Антагонист кальция при сахарном диабете
Статьи
Ж.Д.Кобалава, В.С. Моисеев
Российский университет дружбы народов, Москва
Сердечно-сосудистые осложнения являются основной причиной смерти больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) [9]. Существенное значение для снижения риска у этой категории пациентов имеет контроль артериальной гипертонии. Появились данные о том, что выбор антигипертензивного средства может оказать существенное влияние на степень риска. Общепризнан факт повышения риска смертельного и несмертельного инфаркта миокарда у больных ИБС под влиянием короткодействующих актагонистов кальция дигидропиридиновой структуры [1, 22, 29]. Тем не менее пролонгированные антагонисты кальция ввиду их выраженного антигипертензивного и антиангинального действия, а также данных о безопасности длительной терапии занимают одно из ведущих мест среди выписываемых препаратов, по крайней мере в США [12, 18, 20]. Новая вспышка интереса к проблеме безопасности применения на этот раз пролонгированных антагонистов кальция дигидропиридинового ряда у больных артериальной гипертонией и сахарным диабетом связана с окончанием исследований ABCD (the Appropriate Blood pressure Control in Diabetes) [7] и FACET (the Fosinopril versus Amiodipine Cardiovascular Events Trial) [24]. Результаты этих исследований породили гипотезу о том, что длительная терапия антагонистами кальция у этой многочисленной группы пациентов повышает риск развития сердечно-сосудистых осложнений.
В рандомизированном, двойном слепом исследовании ABCD у 470 больных (средний возраст 57 лет, 70% мужчин) артериальной гипертонией (диастолическое АД >90 мм рт. ст.) и ИНСД изучалось влияние жесткого и умеренного контроля АД (целевой уровень диастолического АД 75 и 80-89 мм рт. ст. соответственно) на частоту и прогрессирование сосудистых осложнений. Больные получали терапию нисолдипином в дозе 10-60 мг/сут (n=235) или эналаприлом в дозе 5-40 мг/сут (n=235). Оценивали частоту следующих сердечно-сосудистых осложнений: смерть от сердечно-сосудистых заболеваний, несмертельные инфаркт миокарда и инсульт, инфаркт легкого и сердечная недостаточность требующая госпитализации. Через 65 мес исследование было досрочно прекращено по рекомендации независимого наблюдательного комитета в связи с повышением частоты сердечно-сосудистых осложнений в группе нисолдипина. При лечении нисолдипином число смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых осложнений составило 27, а при лечении эналаприлом – 10 (р=0,0001). Относительный риск развития инфаркта миокарда в группе нисолдипина равнялся 7,0. Связи между достигнутым АД и частотой инфаркта миокарда не отмечено. При оценке результатов исследования следуют учитывать, что пациенты в группе эналаприла дополнительно чаще получали бета-адреноблокаторы и диуретики. Данные исследования BIP (the Bezafibrate Infarction Prevention study) [14] и SHEP (the Systolic Hypertension in the Eldcriy Program) [4] свидетельствуют об особых преимуществах бета-адрсноблокаторов и диуретиков в профилактике сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета.
В открытом проспективном исследования FACET у больных ИНСД и артериальной гипертонией сравнивали влияние амлодипина и фозиноприла на показатели липидного и углеводного обмена [24]. Исследование было относительно небольшим: амлодипин (10 мг/сут) получал 191 пациент, фозиноприл (20 мг/сут) – 189. При неэффективности монотерапии добавляли второй исследуемый препарат. Амлодипин был добавлен к фозиноприлу у 30,7% больных, а фозиноприл к амлодипину – у 26,2%. Длительность наблюдения составила 3,5 года. Существенных различий влияния двух препаратов на уровни холестерина, холестерина липопротеидов высокой плотности, инсулина, глюкозы натощак и гликозилированного гемоглобина не выявили. В группе амлодипина на фоне более выраженного снижения систолического АД отмечено существенное повышение риска смертельного и несмертельного инфаркта миокарда и инсульта, а также частоты госпитализаций в связи со стенокардией (27 против 14 в группе фозиноврила; относительный риск 2,0). У больных, получавших комбинированную терапию фозиноприлом и амлодипином, частота осложнений была такой же, как в группе фозиноприла.
Представляют интерес результаты иеследования MIDAS (the Multicenter Isradipine Diuretic Arteriosclerosis Study) [2], в котором у пациентов с нарушением углеводного обмена (НbА1c>6,6%) при лечении иcрадипином – антагонистом кальция средней продолжительности действия – было отмечено трехкратное повышение риска сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с таковым у больных, получавших гидрохлортиазид.
Результаты указанных исследований еще раз подтверждают ограниченную информативность оценки эффективности антигипертензивных препаратов только на основании суррогатного показателя, каковым является уровень АД. Интригующие сведения о повышении риска сердечно-сосудистых осложнений необходимо подтвердить в крупных проспективных исследованиях, так как проведенные исследования не были запланированы для оценки сердечно-сосудистых осложнений и поэтому не имели достаточной статистической мощности для решения этой задачи. С другой стороны благоприятное влияние антигипертензивной терапии на риск сердечно-сосудистых осложнений, включая инфаркт миокарда и инсульт, независимо от наличия сахарного диабета, отчетливо продемонстрировано в хорошо известных исследованиях SHEP (the Systolic Hypertension in the Elderly Program) [4] и HDFP (the Hypertension Detection and Follow-up Program) [13]. В исследовании SHEP при лечении хлорталидоном, к которому при необходимости добавляли атенолол, снижение абсолютного риска сердечно-сосудистых осложнений в группе больных сахарным диабетом вдвое превышало таковое в группе больных без сахарного диабета. В исследования SystEur (сравнивали влияние антигипертензивной терапии и плацебо на частоту сердечно-сосудистых осложнений у больных изолированной систолической гипертонией; в качестве базового антигипертензивного средства использовали антагонист кальция нитрендипин) [23], НОТ (определяли оптимальное АД, необходимое для максимального снижения сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности; в качестве базового препарата применяли антагонист кальция фелодипин) [12], САРР (сравнивали влияние на конечные точки диуретика/бета-адреноблокатора и каптоприла) [11] было включено 35000 больных артериальной гипертонией. Общий итог этих исследований однозначно свидельствует о благоприятном влиянии антигипертензивной терапии различными препаратами, включая дигидропиридиновые антагонисты кальция, на частоту сердечно-сосудистых осложнений, в том числе при наличии сахарного диабета. Исследование SystEur (25) продемонстрировало преимущества базовой терапии нитрендипином у пожилых больных ИНСД и изолированной систолической гипертонией по сравнению с группой больных без сахарного диабета. Активное лечение больных ИНСД привело к достоверному снижению частоты всех конечных точек, кроме общей смертности, в то время как у больных без ИНСД отмечено лишь снижение частоты инсульта и суммарной частоты всех сердечно-сосудистых осложнений.
В исследовании НОТ (the Hypertension Optimal Treatment) [12] именно в подгруппе больных ИНСД (n=1501) уменьшение риска осложнений при максимальном снижении диастолического АД достигло статистической значимости. При целевом диастолическом АД <90 мм рт. ст. частота осложнений составила 24/1000 человеко-лет, а при целевом диастолическом АД <80 мм рт. ст. -12/1000 человеко-лет (р<0,005). Польза интенсивной антигипертензивной терапии у больных ИНСД подтверждена а исследовании UKPDS [26], длительность наблюдения в котором составила 8,4 года. В этом исследовании сравнивали риск сердечно-сосудистых осложнений при полной нормализации АД (n=758) и умеренном его снижении (n=390) в результате терапии каптоприлом или атенололом. На основании результатов исследований НОТ и UKPDS современные рекомендации по антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом, помимо положения о целесообразности применения ингибиторов АПФ у больных сахарным диабетом I типа и микроальбуминурией [6], дополнились положением о необходимости “агрессивного” контроля АД (т.е. полной его нормализации) с целью предупреждения сосудистых осложнений [22, 29].
Наконец, амлодипин в плацебо-контролируемом исследовании [20] у больных тяжелой сердечной недостаточностью не оказывал влияния на смертность от нарушения кровообращения и частоту госпитализаций.
Возникает вопрос: можно ли все-таки применять пролонгированные антагонисты кальция дигидропиридинового ряда для лечения артериальной гипертонии у больных сахарным диабетом?
Как расценивать результаты ABCD и FACET, при грубом мета-анализе [17] которых относительный риск развития смертельных и несмертельных инфаркта миокарда и инсульта при лечении антагонистами кальция составил 2,3? Их следует считать предварительными, так как результаты части исследования, в которой нисолдипин и эналаприл получали больные сахарным диабетом без артериальной гипертонии еще не опубликованы. В связи с этим публикация и широкое тиражирование полученных данных являются преждевременными. Хорошо известен многократно подтвержденный клинической практикой “эффект тоннеля”, предполагающий возможность коренного изменения результатов небольших исследований при увеличении продолжительности или объема наблюдения. В исследованиях ABCD и FACET антагонисты кальция получали всего 426 пациентов, т.е. объем их был недостаточным для получения достоверных данных о влиянии препаратов этой группы на ceрдечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Это предположение подтверждается выраженными различиями в степени риска и его характере: в исследовании ABCD преобладали кардиальные осложнения, а в FACET – церебральные. Наиболее вероятной причиной выявленных различий является малое число наблюдений и колебания рандомизационного порядка исследований, в запланированные задачи которых не входил анализ влияния режимов лечения на риск сердечно-сосудистых осложнений. Проблема выбора оптимальных средств для лечения артериальной гипертонии при сахарном диабете прояснится после завершения продолжительных исследований ALLHAT (the Antihypenensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) [6], ASCOT, VALUE (the Valsartan Antihypenensive Long-term Use Evaluation trial of cardiovascular events in hypertension) [16], в которые будет включено около 60000 пациентов с артериальной гипертонией, в том числе сочетающейся с сахарным диабетом. Наряду с другими современными антигипергензивными препаратами в этих исследованиях изучается амлодипин. В исследовании ALLHAT наблюдается 14000 больных сахарным диабетом, 25% из них получают амлодипин. Обнадеживает тот факт, что после промежуточного анализа результатов исследования [3] у 7000 пациентов в 1997 году независимый наблюдательный комитет рекомендовал продолжение исследования по первоначальному протоколу и не изменил дату следующего промежуточного анализа. В исслбдоваиии VAUJE,e которое планируется включить более 14000 больных с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, половина пациентов также будут получать амлодипин в качестве базового препарата. Эти исследования отличает не только большой объем. Они спланированы таким образом, чтобы четко разделить благоприятные и неблагоприятные эффекты изучаемых антигипертензивных средств.
Организаторы исследований ABCD и FACET в первичных публикациях [7, 24] подчеркивают, что даже если расценивать повышение риска у части больных как установленный факт, то полученные данные все же не позволяют определенно говорить ни об отчетливой пользе ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), ни о вреде антагонистов кальция. В свете имеющихся данных можно лишь обсуждать как минимум четыре гипотезы: влияние на прогноз собственно сахарного диабета; повышение риска под влиянием антагонистов кальция; отсутствие влияния антагонистов кальция на прогрессирование осложнений; дополнительное благоприятное влияние на конечные точки ингибиторов АПФ.
Наличие ИНСД ассоциируется с 2-4-кратным увеличением риска коронарной болезни сердца [15]. Причинами повышенного риска являются неблагоприятные изменения липидного спектра и повышение тромбогенного потенциала. Недавно завершилось 7-летнее финское иссдедование, в котором была сопоставлена частота инфаркта миокарда у 1059 больных сахарным диабетом и 1373 пациентов без диабета [10, 21]. Частота первичного и повторного инфаркта миокарда в первой группе составила 20,2 и 45,0% соответственно, а во второй – 3,5 и 18,8%. Полученные данные свидетельствуют о том, что у больных ИНСД, у которых отсутствуют проявления ИБС в анамнезе, риск развития инфаркта миокарда такой же, как у больных с явными признаками ИБС, не страдающих сахарным диабетом. В исследовании отмечена также более высокая смертность от коронарных осложнений в группе больных ИНСД. Таким образом, больным ИНСД без проявлений коронарной болезни необходима столь же агрессивная профилактика осложнений, как и больным, перенесшим инфаркт миокарда, но не страдающим ИНСД.
Среди причин возможного неблагоприятного эффекта антагонистов кальция обсуждаются активация симпатической нервной системы и повышение аритмо-генного потенциала на фоне автономной нейропатии миокарда при сахарном диабете [8]. Автономная нейропатия миокарда сопровождается снижением тонуса парасимпатической системы и пропорциональным повышением активности симпатической системы и последующим увеличением частоты сердечных сокращений и снижением ее вариабельности. Таким образом, существует, по меньшей мере, теоретическая возможность неблагоприятного влияния антагонистов кальция на исходно “скомпрометированный” автономный тонус миокарда у больных сахарным Диабетом. Коктраргументом для этой гипотезы являются данные об уменьшении последствий активации симпатической нервной системы из-за нейропатии и регионарной автономной денервации [8]. Другой возможный механизм – непредсказуемое резкое снижение диастолического АД, которое на фоне полисосудистого поражения, особенно при наличии гипертрофии левого желудочка или коронарной болезни, способствует повышению риска из-за гипоперфузии [9]. Однако результаты исследований НОТ и UKPDS, в которых риск сердечно-сосудистых осложнений у больных ИНСД оказался минимальным при самом низком целевом АД, позволяют отвергнуть эту гипотезу. В исследовании НОТ больные, у которых целью терапии было снижение диастолического АД менее 80 мм рт. ст., получали фелодипин в более высокой дозе, чем больные, у которых целевое диастолическое АД составляло менее 90 мм рт. ст. Нельзя исключить и то, что различные дигидропиридиновые антагонисты кальция по-разному влияют на прогноз. Наконец, в исследованиях ABCD, FACET и НОТ не анализировалась сахароснижающая терапия, хотя противодиабетические средства по-разному взаимодействуют с антигипергензивными препаратами. Так, метаболизм производных сульфонилмочевины происходит с участием кальций зависимых механизмов [19]. Следовательно, результаты терапии антагонистами кальция могут зависеть от применяемых сахароснижающих средств.
Альтернативная концепция предполагает дополнительное благоприятное влияние на механизмы развития сердечно-сосудистых осложнений не только диуретиков и бета-адреноблокаторов, но и ингибиторов АПФ. Это предположение нашло серьезную поддержку в исследовании САРР [11]. Каковы возможные механизмы благоприятного действия ингибиторов АПФ? Результаты исследований свидетельствуют о том, что таковыми нельзя считать степень снижения АД, качество контроля диабета и липидного спектра, функциональное состояние почек, так как в этих аспектах препараты различных классов существенно не отличались. Имеются данные о том, что ингибиторы АПФ играют ключевую роль в активации ингибитора-1 активатора плазминогена (РАМ) и подавлении его экспрессии с последующей стимуляцией фибринолиза [27]. С повышением уровня РАI-1 связывают повышенную склонность к тромботическим осложнениям при ИНСД [27, 28]. Фаетором риска тромботических осложнений является также повышенная агрегация тромбоцитов [5]. Ответ на вопрос о последствиях угнетения ренин-ангиотензивной системы мы получим после завершения исследования VALUE, специально спланированного для решения этой задачи.
Итак, с одной стороны мы имеем данные о возможном повышении риска сердечно-сосудистых осложнений при применении различных антагонистов кальция дигодропиридинового ряда (нисолдилина, амлодипина, исрадипина), с другой стороны им противостоят результаты исследований НОТ (фелодипин) и SystEur (нитрендипин), что не позволяет говорить о класс-специфическом неблагоприятном эффекте препаратов этой группы. Для предупреждения сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета первостепенное значение имеет нормализация АД. Руководствуясь универсальным врачебным принципом “не навреди”, до получения результатов продолжающихся исследований, следует ограничить применение пролонгированных антагонистов кальция дигидропиридиного ряда в качестве средств первого ряда (особенно в виде монотерапии) у больных ИНСД с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений. Для снижения АД при ИНСД обосновано применение диуретиков в адекватных дозах, бета-адреноблокаторов и ингибиторов АПФ. Антагонисты кальция, в первую очередь фелодипин [12], можно использовать в комбинации с другими средствами, особенно в тех случаях, когда последние не обеспечивают нормализацию АД.
Литература
1. Alderman M.H., Cohen Н., Roque R., Madhavan S. Lancet 1997, 349, 594-598.
2. Byington R.P., Craven Т., Furberg C.D., Pahor M. Lancet 1997, 350, 1075-1076.
3. Culter J.A. N. Engl. J. Med 1998, 338, 679-681.
4. Curb J.D., Pressel S.L. Culter J.A. et al JAMA, 1996, 276, 1886-1892
5. David G., Catalan I., Avema M. et al N. Engl. J. Med., 1990, 322, 1769-1774.
6. Davis B.R., Culter J.A., Cordon D.J. et al Amer. J. Нуреrtens. 1996, 9. 342-360.
7. Estacio R.O., Jeffers B.W., Hiatt W.R. et al. N. End. J. Med., 1998, 338, 645-652.
8. Ewing O. Diabetes and Heart Disease. Amsterdam: Elsevier Publ., 1984, 99-132.
9. Granger С., Califf R., Young S. et al. J. Am. Coll. Cardiol, 1993, 21, 920-928.
10. Haffner M., Lehto S., Ronnemaa T. et al. N. Engl. J. Med., 1999, 339, 229-234.
11. Hansson L, Hedner T., Lindholm L.H. et al. J. Hypertens., 1998, 16 (Suppl. 2), S22 (abstr.)
12. Hansson L., Zanchetti A., Caruthers S.G. et al. Lancet, 1998, 351, 1755-1762.
13. JAMA, 1979, 242, 2562-2571.
14. Jonas M., Reicher-Reiss H., Bokyo V. et al. Am. J. Cardiol., 1996, 77, 1273-1277.
15. Laasko M., Lehto S. Diabetes Rev., 1997, 5, 294-316.
16. Mann J., Julius S. Blood Pressure, 1998, 7, 176-193.
17. Malmberg К., Ryden L., Wedel H. Europ. Heart. J. 1991, 19, 1269-1271
18. Manolio T.A., Culter J.A., Furberg C.D. et al. Arch. Intern. Med., 1995, 155, 829-837.
19. Nochols C.G., Lederer E.J. Am. Physiol. Soc., 1991, 11, 1673.
20. Packer M., O’Connor C.M., Ghail K. et al. N. Engl. J. Med., 1996, 335, 1107-1114.
21. Pyorala К. Europ. Heart J., 1999, 20, 473-476.
22. Arch. Intern. Med., 1997, 157, 2413-2446.
23. Staessen J.A., Fagard R., Thijs L et al. Lancet, 1998, 351, 1755-1762.
24. Tatti P., Pahor M., Byington R.P. et al. Diabetes Care, 1998, 21, 597-603.
25. Tuomilehto J., Rastenyte D., Birkcenhager W.H. et al. N. Engl J. Med., 1999, 340, 677-684.
26. UKPDS 39. BMJ, 1998, 317, 713-720.
27. Vague J., Alessi M.C., Vague P. Ann. Med., 1996, 28, 371-380.
28. Vaughan O., Lazos S.A., Tong К. J. Clin. Invest, 1995, 95, 995-1001.
29. J. Hypenension, 1999, 17, 151-183.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Источник
У больных с артериальной гипертонией и сахарным диабетом в случае развития сердечно-сосудистых осложнений довольно трудно добиться эффективного снижения уровня артериального давления. Для достижения этой цели в клинической практике, помимо монотерапии, уже давно используются как свободные, так и фиксированные комбинации ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента и антагонистов кальция. Какие комбинации обеспечивают эффективное снижение уровня артериального давления? Что предпочтительней в тех или иных случаях? Ниже рассматриваются результаты ряда клинических исследований применения различных фиксированных комбинаций этих двух классов антигипертензивных препаратов.
Больные с артериальной гипертонией (АГ) и сахарным диабетом (СД) заслуживают особого внимания, поскольку оба заболевания существенно увеличивают риск развития микро- и макрососудистых поражений, включая диабетическую нефропатию, мозговой инсульт, ишемическую болезнь сердца, инфаркт миокарда, хроническую сердечную недостаточность, периферические сосудистые заболевания, и способствуют увеличению сердечно-сосудистой смертности. Особое внимание пациет должен уделять немедикаментозным мероприятиям, связанным с изменением образа жизни, таким как соблюдение низкокалорийной диеты, увеличение физической активности и ограничение потребления поваренной соли, поскольку важную роль в прогрессировании СД типа 2 играет ожирение. Уменьшение веса у пациентов с АГ и СД помогает дополнительно снизить артериальное давление (АД) и увеличить чувствительность тканей к инсулину. Препаратами первого выбора являются ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов АТ1, поскольку для них доказан наилучший ренопротективный эффект. Для проведения комбинированной терапии целесообразно присоединять к этим препаратам антагонисты кальция (АК), тиазидные диуретики в низких дозах, высокоселективные β-адреноблокаторы (β-АБ) (бисопролол и метопролола сукцинат замедленного высвобождения) или β-АБ с дополнительными свойствами (небиволол и карведилол). При лечении больных АГ и СД необходимо контролировать все имеющиеся у пациента факторы риска, включая дислипидемию.
Наличие диабетической нефропатии у больных АГ связано с очень высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО), поэтому при ее развитии необходим строгий контроль АД на уровне менее 130/80 мм рт. ст. и уменьшение протеинурии до минимально возможных значений. У пациентов с АГ и СД, не имеющих диабетической нефропатии, целевой уровень АД равняется 130-139 / 80-89 мм рт. ст. [1].
Достижение целевого уровня АД зачастую является сложновыполнимой задачей. Монотерапия позволяет достичь целевого уровня АД не более чем у 5-10% больных, у 15-20% пациентов требуется трех- и более компонентная терапия. При правильном выборе антигипертензивных препаратов комбинированная терапия имеет ряд неоспоримых преимуществ. В первую очередь, это возможность влияния сразу на несколько патогенетических механизмов формирования и прогрессирования артериальной гипертонии, что способствует достижению целевого уровня АД, обеспечивает наиболее эффективную органопротекцию и позволяет снизить риск ССО. В последнее время возрос интерес к использованию в клинической практике комбинации ингибиторов АПФ с дигидропиридиновыми антагонистами кальция (АК).
Для антагонистов кальция и ингибиторов АПФ доказана хорошая антигипертензивная эффективность, сочетающаяся с высокой безопасностью и метаболической нейтральностью [2-5]. Каждый из классов препаратов, входящих в комбинацию, обладает своим уникальным спектром действия. Являясь классическими вазодилататорами и обладая натрийуретическим действием, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента и антагонисты кальция кардинально различаются механизмами реализации гипотензивного действия, благодаря чему их совместное использование оказывает потенцированное действие и обеспечивает эффективное снижение уровня АД у самого широкого круга пациентов с АГ. К преимуществам данной комбинации относится и возможность блокады контррегуляторных механизмов, снижающих эффективность этих препаратов. Например, ингибиторы АПФ подавляют активность ренин-ангиотензиновой и симпато-адреналовой систем, которая снижает действенность кальциевых антагонистов. В свою очередь, отрицательный баланс натрия, вызываемый последними, усиливает гипотензивный эффект ингибиторов АПФ. Данная комбинация обладает выраженными нефропротекторными свойствами за счет воздействия на эфферентные (ингибиторы АПФ) и афферентные артериолы клубочков почек (антагонисты кальция).
Кроме того, совместное применение этих препаратов позволяет значительно уменьшить частоту появления побочных эффектов терапии. Такой неприятный побочный эффект дигидропиридиновых АК, как активация симпатической нервной системы и периферические отеки, при присоединении к лечению ингибитора АПФ не возникает, или выраженность его значительно уменьшается.
Помимо хорошей эффективности и неплохой переносимости совместное применение ингибиторов АПФ и АК обладает еще одним важным преимуществом – выраженным органопротективным действием, в частности ренопротективным. Это особенно важно, так как ухудшение функции почек – одно из серьезных осложнений СД и артериальной гипертонии. При артериальной гипертонии основное повреждающее действие на почку оказывает повышенное внутриклубочковое давление. И ингибиторы АПФ, и АК способны уменьшать внутриклубочковое давление. При этом первые действуют преимущественно на эфферентные артериолы клубочков почек, в то время как последние – на афферентные сосуды, поэтому их комбинация оказывает аддитивный эффект. Совместное применение препаратов этих двух классов приводит к выраженному уменьшению внутриклубочкового давления и экскреции альбумина, поэтому данная комбинация может быть рекомендована в первую очередь пациентам с гипертонической и диабетической нефропатией. Кроме того, было обнаружено благотворное влияние этой комбинации препаратов на синтез оксида азота, нормализацию функции эндотелиновой системы и эндотелиальных клеток. Следует отметить, что ингибиторы АПФ и АК относятся к метаболически нейтральным антигипертензивным препаратам, что делает эту комбинацию предпочтительной для пациентов с нарушенным липидным, углеводным и пуриновым обменом.
Свободные комбинации антагонистов кальция и ингибиторов АПФ уже давно назначаются пациентам, но наличие фиксированной комбинации этих классов антигипертензивных препаратов тоже необходимо. Не вызывает сомнений, что из дигидропиридиновых АК лучше всего выбрать амлодипин. В многочисленных открытых и двойных слепых рандомизированных исследованиях у больных с АГ амлодипин в дозе 5-10 мг 1 раз в сутки вызывал плавное снижение АД и не оказывал значимого влияния на частоту сердечных сокращений. Минимальная эффективная доза амлодипина составляет 2,5 мг/сут, однако бóльший клинический эффект наблюдается при применении дозы в 5-10 мг/сут. Помимо высокой антигипертензивной эффективности для АК доказан органопротективный эффект и положительное влияние на риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смерти. В большом исследовании SHEP (Systolic Hypertension in the Elderly Program, 1991) длительно действующие дигидропиридиновые антагонисты кальция снижали уровень сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности в той же мере, что и диуретики и β-блокаторы [7]. В ряде зарубежных исследований показана способность АК (особенно третьего поколения) вызывать регресс гипертрофии левого желудочка. Так, в проспективном двойном слепом рандомизированном, с параллельными группами сравнения исследовании F.W. Beltman, W.F. Heesen, A.J. Smit и соавт. показали: за 1 год лечения антагонист кальция амлодипин и ингибитор АПФ в равной степени уменьшали гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) и улучшали диастолическую функцию [8]. B. Dahlof, K. Pennert, L. Hansson в метаанализе по результатам 109 опубликованных исследований влияния антигипертензивных препаратов на ГЛЖ по данным ЭХО-КГ продемонстрировали, что ингибиторы АПФ, антагонисты кальция и β-адреноблокаторы уменьшали ГЛЖ преимущественно за счет уменьшения толщины стенок сердца, тогда как диуретики – в основном за счет уменьшения объема левого желудочка [9]. Таким образом, для антагонистов кальция дигидропиридинового ряда доказана антигипертензивная эффективность, органопротективный эффект и уменьшение риска сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности.
Изучение различных ингибиторов АПФ не выявило принципиальных преимуществ какого-либо из них в отношении антигипертензивной эффективности и переносимости лечения. Однако имеются данные о предпочтительном применении некоторых из препаратов. Например, лизиноприл рекомендуется использовать при заболеваниях печени, которые часто выявляют у пациентов пожилого возраста, так как лизиноприл не подвержен эффекту первого прохождения через печень и элиминируется только через почки. Положительные свойства лизиноприла подтверждены результатами многочисленных исследований. Он эффективен и безопасен даже в высоких дозах у больных с сердечной недостаточностью (исследование ATLAS (The Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival), 1999) и при метаболическом синдроме. Прием лизиноприла приводит к снижению риска развития новых случаев сахарного диабета (исследование ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), 2002). Лизиноприл обладает органопротекторными свойствами – уменьшает толщину стенки левого желудочка, толщину комплекса интима-медии сонных артерии, а также замедляет прогрессирование нарушения функции почек у больных с сахарным диабетом 1 типа (исследования ELVERA (Effects of amlodipine and lisinopril on Left Ventricular mass), 2001 и EUCLID (Eurodiab Controlled trial of Lisinopril in Insulin-dependent Diabetes), 1997).
Высокая эффективность комбинированной терапии лизиноприлом с амлодипином была подтверждена результатами проспективного исследования, проведенного A. Arslanagic, I. Zulic, A. Bajraktarevic [10]. Совместное назначение этих препаратов приводило к выраженному снижению систолического и диастолического АД и не сопровождалось большим количеством нежелательных явлений. Однако применение нескольких препаратов, как правило, неудобно и часто приводит к нерегулярному приему антигипертензивных препаратов или отказу пациентов от лечения. Минимизировать вероятность отказа от лечения помогает использование фиксированных комбинаций антигипертензивных препаратов по принципу «один день – одна таблетка». Простота применения фиксированных комбинаций в значительной мере повышает приверженность лечению, следовательно, больше больных будут продолжать назначенную терапию. При этом стоимость таких препаратов зачастую ниже стоимости отдельных компонентов, входящих в их состав.
Высокая эффективность лечения комбинацией ингибиторов АПФ и антагониста кальция была доказана в исследовании ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events through Combination Therapy in Patients Living with Systolic Hypertension, 2008) [11]. В это исследование включили 11 506 пациентов с АГ (из них 60,4% больных страдали сахарным диабетом), которых рандомизировали на две группы. Первая группа принимала ингибиторы АПФ + АК (5744 больных), а вторая – ингибиторы АПФ + тиазидные диуретики (ТД) (5762 больных). Средний срок наблюдения составил 36 месяцев. За этот период пациенты обеих групп достигли примерно одинакового уровня АД: 131,6/73,3 мм рт. ст. в группе «ингибиторы АПФ + АК» и 132,5/74,4 мм рт. ст. в группе «ингибиторы АПФ + ТД». Целевого уровня АД (
Первой доступной в России фиксированной комбинацией ингибитора АПФ с дигидропиридиновым антагонистом кальция стала комбинация лизиноприла (10 мг) с амлодипином (5 мг) – препарат Экватор. Эффективность применения фиксированной комбинации амлодипина с лизиноприлом в дозах 5 и 10 мг в снижении систолического АД по сравнению с монотерапией амлодипином (5 мг) и лизиноприлом (10 мг) доказана в многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании НАМLET (2005) [12]. В это исследование включили 229 пациентов с нелеченной АГ или получающих неэффективную антигипертензивную терапию с величиной АД 140-179 / 90-99 мм рт. ст. Через 2 недели после вводного плацебо-периода пациентов рандомизировали на три группы: 1 группа лечилась лизиноприлом в дозе 10 мг/сут, 2 группа – амлодипином 5 мг/сут и 3 группа – комбинацией лизиноприла с амлодипином в тех же дозах в течение 8 недель. Закончили исследование 175 пациентов (61 в группе лизиноприла, 55 в группе амлодипина и 59 больных в группе комбинированной терапии). За время наблюдения в группе амлодипина произошло снижение АД с 155,4 ± 10,2 / 97,7 ± 4,9 до 140,8 ± 13,7 / 86,3 ± 7,1 мм рт. ст.; в группе лизиноприла с 156,4 ± 10,4 / 97,3 ± 5,7 до 139,8 ± 12,9 / 87,2 ± 7,7 мм рт. ст. и в группе комбинированной терапии с 156,4 ± 9,6 / 97,5 ± 5,0 до 136,3 ± 11,9 / 86,0 ± 6,6 мм рт. ст. Комбинированная терапия лизиноприлом с амлодипином позволила достичь достоверно бóльшего снижения систолического АД, чем монотерапия амлодипином или лизиноприлом. Однако достоверной разницы в снижении диастлического АД зарегистрировано не было. Частота сердечных сокращений во всех трех группах не изменилась. Переносимость лечения как в виде моно-, так и комбинированной терапии также была одинаковой.
Таким образом, комбинация ингибитора ангиотензин-превращающего фермента с антагонистом кальция может быть рекомендована больным артериальной гипертонией с сахарным диабетом, ишемической болезнью сердца, метаболическим синдромом, в то время как для всех остальных пациентов преимущество имеет комбинация ингибиторов АПФ с тиазидными диуретиками.
Источник