Антиоксиданты при сахарном диабете 2 типа
Статьи
Опубликовано в журнале, Фарматека, № 11 – 2006 О.В. Занозина, Н.Н. Боровков, М.И. Балаболкин, Г.П. Рунов, К.М. Беляков, Е.О. Обухова, Е.В. Жирнова, Т.Г. Щербатюк, О.Г. Батюкова
Нижегородская государственная медицинская академия, Областная клиническая больница имени Н.А. Семашко, Нижний Новгород Институт диабета ВЭНЦ РАМН, Москва
Окислительный стресс занимает важное место в патогенезе осложнений сахарного диабета (СД) типа 2. В исследовании, включавшем 133 больных СД типа 2, проведено сравнение эффективности антиоксидантного препарата Мексидол (оксиметилэтилпиридина сукцинат) и препаратов ɑ-липоевой кислоты (АПК). Показано, что Мексидол и АЛК благоприятно влияют на течение диабетической нейропатии, способствуя улучшению электромиографических показателей и повышению скорости передачи нервного импульса. При изучении влияния сравниваемых препаратов на активность антиоксидантных ферментативных систем и общую антиоксидантную активность оказалось, что Мексидол в значительно большей степени повышает активность супероксиддисмутазы, а АЛК более эффективно повышает активность каталазы и глутатионпероксидазы. Делают вывод о возможности комбинированного применения Мексидола и АЛК, патогенетические мишени действия которых различны, для лечения диабетической нейропатии.
Введение
В настоящее время ВОЗ определяет ситуацию с сахарным диабетом (СД) как эпидемию неинфекционного заболевания. В Российской Федерации, по данным ряда исследователей, СД страдают около 6-8 млн человек (4-5% населения).
СД входит в число 10 главных причин смертности. Общая смертность среди больных СД в 2,3 раза превышает таковую в общей популяции. При этом в 80% случаев она обусловлена сердечно-сосудистыми заболеваниями (в первую очередь инфарктом миокарда и мозговым инсультом), тогда как от самого СД (диабетическая кома) погибают не более 1% пациентов. В этой связи Американская кардиологическая ассоциация причисляет СД к сердечно-сосудистым заболеваниям (Grady S. и соавт., 1999). Инвалидизация вследствие СД составляет 2,6% в структуре общей инвалидности. В большинстве западных стран СД поглощает до 10 % средств национальных фондов здравоохранения. Так, в Германии ежегодные расходы, связанные с СД, составляют 12,44 млрд евро.
В настоящее время основной причиной инвалидности и смертности больных, страдающих СД, являются т. н. поздние осложнения, к которым относятся микро- и макроангиопатии, нейропатии. Связь гипергликемии и поздних осложнений является аксиомой. Гипергликемия вызывает избыточную продукцию свободных радикалов, которые активируют стрессчувствительные механизмы развития инсулинорезистентности и ослабляют продукцию инсулина (Maechler P. и соавт., 2001; Evans J.L. и соавт., 2003), особенно на первой стадии его глюкозоиндуцированной секреции (Sakai K. и соавт., 2003). Избыток жирных кислот также способствует образованию свободных радикалов, которые усиливают неблагоприятные эффекты гипергликемии (Evans J.L. и соавт., 2003).
Усиление образования активных форм кислорода провоцирует усиление нарушений в структуре митохондриального белка фратаксина в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к прогрессированию СД (Ristow M. и соавт., 2003). Свободные радикалы увеличивают количество мутаций в митохондриальной ДНК, имеющей ограниченные возможности к репарации (Maechler P. и соавт., 2001), что ведет к еще большему усилению их образования.
Свободные радикалы могут способствовать в свою очередь развитию гипергликемии (West I.C., 2000) за счет дисфункции митохондрий (Schrauwen P., Hesselin M., 2004). Развитию окислительного стресса при гипергликемии способствует неферментативное гликозилирование, поскольку гликозилированные белки являются источником свободных радикалов (Pasaoglu H. и соавт., 2004). Окислительный стресс вызывает дисфункцию эндотелия, которая играет ключевую патогенетическую роль в развитии микро- и макроангиопатий (Parving H.H. и соавт., 1997, 2001).
Безусловно, оптимальной профилактикой поздних осложнений СД типа 2 является поддержание нормогликемии (данные исследований DCCT, UKPDS.) Однако в последнее время все чаще высказывается мнение, что этого не всегда достаточно. Так, Cohen RA. (2001) считает, что обычная терапия сахароснижающими препаратами нередко не восстанавливает функциональную активность клеток. При нормализации углеводного обмена полностью восстанавливается только функция тромбоцитов, а активация плазменного звена гемостаза сохраняется (Ileri N. и соавт., 1999). Строгий контроль уровня глюкозы не влияет на концентрацию маркеров дисфункции эндотелия (фактор фон Виллебранда, клеточный фибронектин, тромбомодулин, тканевой активатор плазминогена) в плазме крови пациентов с СД типа 2 (Yudkin J.S., и соавт., 2000). Это дает основание предполагать, что для улучшения функции эндотелия нормализации уровня глюкозы недостаточно.
Логично предположить, что, если ведущим фактором эндотелиальной дисфункции являются процессы перекисного окисления липидов, уменьшить ее возможно с помощью антиоксидантов. Однако единая точка зрения по этому вопросу отсутствует. Хотя теоретическое обоснование необходимости ослабления воздействия окислительного стресса при СД существует (Giugliano D. и соавт., 1996), клинических исследований по оценке влияния антиоксидантов на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность при СД пока явно недостаточно. Тем не менее краткосрочные исследования их воздействия на факторы риска атерогенеза (гликозилирование белков, метаболизм глюкозы и липидов, артериальную гипертензию) принесли многообещающие результаты (Ceriello A. и соавт., 1991; Paolisso G.G., 1993).
У антиоксидантов обнаружено много положительных свойств. Они способны:
- ингибировать гиперфункцию тромбоцитов и пристеночное тромбообразование (Jain S.K, 1998);
- восстанавливать нарушенную функцию эндотелия (Assal J. P. и соавт., 2005);
- снижать уровень сахара в крови (Jacob S., 1999; Skrlia J. и соавт., 1997; Смирнова В.Ю., 1997; Балаболкин М.И., 2004) и т. д.
Это позволяет рассчитывать на эффективное применение антиоксидантов при СД, хотя необходимо определить наиболее предпочтительные для этой цели их подклассы, комбинации с препаратами других групп.
В последнее два десятилетия наблюдается интенсивное развитие химии и биологии производных 3-оксипири-дина, являющихся важнейшим классом шестичленных азотистых гетероциклических соединений. Они относятся к простейшим гетероциклическим аналогам ароматических фенолов и в этой связи проявляют антиоксидантные свойства, наиболее выраженные у оригинального отечественного препарата Мексидол (оксиметилэтилпиридина сукцинат). Целью настоящего исследования была оценка эффективности применения Мексидола в лечении больных СД типа 2.
Материалы и методы
В сравнительном исследовании была изучена эффективность применения Мексидола и препаратов ɑ-липоевой кислоты (АЛК).
В основную группу были включены 50 пациентов (средний возраст – 57 лет, средняя длительность СД – 7,9 года). Больные основной группы получали: 16 человек – Мексидол, 100 мг/сут, внутривенно капельно в 150 мл физиологического раствора натрия хлорида, 34 пациента – Мексидол, 200 мг/сут, внутривенно капельно на 150 мл физиологического раствора натрия хлорида. Курс лечения составлял 10 дней.
В контрольную группу входили 83 пациента, получавшие препараты АЛК (Тиогамма, Берлитион, Тиоктацид) по 600 мг/сут внутривенно капельно в 150 мл физиологического раствора натрия хлорида в течение 10 дней.
Критерии включения в исследование:
- возраст 35-65 лет;
- СД типа 2;
- мультифокальный атеросклероз;
- энцефалопатия смешанного генеза (дисциркуляторная, дисметаболическая);
- диабетическая сенсомоторной полинейропатия II-III степеней тяжести;
- артериальная гипертензия, ретинопатия, нефропатия.
Критерии исключения были:
- наличие онкологических заболеваний;
- острое нарушение мозгового кровообращения или инфаркт миокарда в последние 3 месяца;
- ОРВИ;
- аллергические реакции или индивидуальная непереносимость сукцинатсодержащих препаратов и витамина В6.
Группу практически здоровых добровольцев составили сопоставимые по возрасту 18 человек, не страдающих СД.
Всем больным до и после лечения проводилось общеклиническое обследование, включающее изучение гемодинамики в магистральных артериях головы (экстра- и интракраниальные отделы) методом ультразвуковой допплерографии с помощью аппаратов “Ангиодин” и “Премьер” (БИОСС, Россия), оценку функциональной активности периферических нервных волокон с электромиографическим определением амплитуды М-ответов, скорости проведения импульса по нервным волокам, а также холтеровское мониторирование ЭКГ (система “Астрокард”, Россия) с определением показателей вариабельности ритма сердца во временной (SDNN, SDANN, SDNNi, NN50) и частотной (TotP, ULF, VLF, LF, HL, L/H) областях за небольшой промежуток времени (5 минут).
Биохимические исследования периферической крови проводили на гематологическом анализаторе ADVIA 60, позволяющем определять гликемический профиль с использованием анализатора “Биосен”; уровень гликозилированного гемоглобина оценивали с помощью автоматического анализатора (BIO-RAD, США).
Состояние прооксидантной системы оценивали по уровню хемилюминесцентной активности (Imax), содержанию молекулярных продуктов перекисного окисления липидов – диеновых конъюгатов (ДК), триеновых конъюгатов (ТК) на спектрофотометре СФ-26 фирмы “ЛОМО” (Россия), оснований Шиффа (ОШ) на флуориметре АСО-1. Состояние неферментативного звена системы антиоксидантной защиты оценивали по общей антиоксидантной активности (S), а ее ферментативного звена – по активности супероксиддисмутазы (СОД), каталазы и глутатионпероксидазы. Степень выраженности эндогенной интоксикации определяли по уровню веществ с низкой и средней молекулярной массой (ВНСММ).
Статистическая обработка данных проводилась на персональном компьютере с использованием прикладных программ Microsoft Excel и istica 6.0. Результаты представлены в виде M ± m, где М – среднее арифметическое, m – стандартное отклонение. Достоверность различий средних определялась по t-критерию Стьюдента. Две выборки считались принадлежащим к разным генеральным совокупностям при p<0,05.
Результаты и обсуждение
Развитие диабетической нейропатии может предшествовать клинической манифестации основного заболевания. При длительности заболевания более 5-7 лет различные проявления диабетической нейропатии обнаруживаются практически у каждого пациента (даже при проведении полноценной гипогликемической терапии). Поэтому некоторые авторы рассматривают нейропатию не как осложнение, а как неврологическое проявление СД. В патогенезе диабетической нейропатии важную роль играют микроангиопатия и метаболические нарушения. Нейрофизиологические характеристики периферических нервов у больных СД существенно изменяются: достоверно снижается по сравнению с контролем амплитуда М-ответа, свидетельствующая об аксональных нарушениях. Скорость проведения импульса по нервному волокну при компенсации СД значимо не отличается от нормы, однако при декомпенсации этот показатель достоверно ниже.
В нашем исследовании 10-дневная терапия Мексидолом и препаратами АЛК сопровождалась тенденцией к нормализации амплитуды М-ответа: с 5,36 ± 0,61 до 6,42 ± 0,7 мВ на фоне применения Мексидола и с 4,50 ± 0,57 до 6,61 ± 0,8 мВ при применении АЛК. Кроме того, при применении Мексидола и АЛК наблюдалась тенденция к возрастанию скорости проведения импульса: с 44,25 ± 3,91 до 45,82 ± 2,24 м/сек и с 43,02 ± 2,91 до 45,91 ± 2,24 м/сек соответственно. При этом в обеих группах отмечалось достоверное повышение тонуса парасимпатической нервной системы (по данным оценки вариабельности сердечного ритма).
Таким образом, при применении препаратов АЛК (по результатам нашей работы и ранее проведенных исследований – ALADIN, DEKAN) отмечается более выраженное улучшение нейрональной проводимости по данным электромиографии. В то же время при использовании Мексидола достигаются более выраженные изменения клинических характеристик диабетической нейропатии. При изучении влияния сравниваемых препаратов на активность антиоксидантных ферментативных систем и общую антиоксидантную актив ность оказалось, что Мексидол в значительно большей степени повышает активность СОД, а АЛК более эффективно повышает активность каталазы и глутатионпероксидазы (табл. 1).
Таблица 1. Динамика состояния системы антиоксидантной защиты, сладжирования эритроцитов, выраженности эндогенной интоксикации и содержания продуктов перекисного окисления липидов в контрольной и основной группах
Показатель Контрольная группа Основная группа до лечения после лечения Δ, % до лечения после лечения Δ, % СОД, усл. ед. 123 ± 25 183 ± 6 * 32,8 100 ± 18 158±22 * 58 Каталаза, усл. ед. 68 ± 12 100±17 * 47 65 ± 9 73 ± 6 12,3 Глутатионпероксидаза, усл. ед. 25 ± 2 29 ± 2 16 24 ± 2 25 ± 1 4,0 Диеновые конъюгаты 0,47 ± 0,13 0,30 ± 0,08 -36 0,48 ± 0,05 0,45 ± 0,03 -6,25 Триеновые конъюгаты 0,12 ± 0,02 0,08 ± 0,02 -33,3 0,12 ± 0,01 0,11 ± 0,01 -8,3 Основания Шиффа 82 ± 1 86 ± 1 * -4,9 86 ± 9 83 ± 9 -3,5 S 0,31 ± 0,01 0,49 ± 0,02 * 58 0,36 ± 0,02 0,40 ± 0,02 * 44,4 Imax 1,69 ± 0,17 1,45 ± 0,09 -8,3 1,88 ± 0,32 1,82 ± 0,33 -3,3 ВНСММ, ед. опт. плотности 9,2 ± 1,3 10,5 ± 1,5 14 10,5 ± 2,1 9,9 ± 0,9 -5,7 Сладжи, количество в час 24,2 ± 2,7 16,5 ± 4,3 * -33,3 27,9 ± 2,2 11,9 ± 1,2 * -59 Примечание. Содержание диеновых и триеновых конъюгатов и основания Шиффа приведено в ед. опт. плотности/общие липиды. * Достоверность различия с исходным уровнем.
Полученные результаты вполне согласуются с основными патогенетическими мишенями действия указанных препаратов. АЛК классифицируется как витаминоид и представляет собой природную простетическую группу в ɑ-кетокислотном дегидрогеназном комплексе митохондрий и системе расщепления глицина, играет важную роль в утилизации углеводов и осуществлении нормального энергетического обмена в клетках. Кроме того, АЛК влияет на различные биохимические процессы, инактивирует реактивные свободные радикалы, способствует регенерации окисленных антиоксидантных систем организма, в частности витамина Е. При этом АЛК функционирует в качестве резервной системы активации ряда антиоксидантов, являясь эффективной “ловушкой” для свободных радикалов. Мексидол, подобно всем производным 3-оксипиридина, обладает способностью стабилизировать клеточные мембраны, причем из всех препаратов экзогенной янтарной кислоты только его молекула может проникать внутрь клетки, где остатки пиридина и сукцината используются в качестве энергетических субстратов. В присутствии Мексидола происходит активация сукцинатоксидазного пути окисления, которая в условиях ограничения НАД-зависимого окисления на ранних стадиях гипоксии позволяет сохранять в митохондриях определенный уровень окислительного фосфорилирования. Активация сукцинатоксигеназного пути окисления при гипоксии способствует повышению резистентности клеток мозга, миокарда, печени к дефициту кислорода.
Отмеченные у всех больных основной группы выраженная положительная динамика церебрального кровотока и улучшение микроциркуляции объясняются нормализующим действием Мексидола на показатели эластичности и сладжирования эритроцитов, причем этот его эффект значительно превосходит действие АЛК (табл. 1).
Терапевтический эффект Мексидола на динамику изменений свойств эритроцитов и гематокрита оказался дозозависимым (табл. 2).
Таблица 2. Динамика эритроцитарных показателей при лечении больных различными дозами Мексидола
Показатель Здоровые добровольцы Мексидол, доза 100 мг, n = 16 200 мг, n = 34 Динамика MCV, % +1,9 ± 0,4 +2,5 ± 0,4 +5,4 ± 0,6* Динамика гематокрита, % +10,3 ± 2,6 + 12,3 ± 0,6 +35,4 ± 0,4* Наибольшую эффективность Мексидол проявлял в дозе 200 мг/сут.
Таким образом, в рамках современных подходов к патогенетическому лечению диабетической полинейропатии в качестве эффективных антиоксидантов могут рассматриваться АЛК и Мексидол, патогенетические мишени действия которых различны. Это делает возможным комбинированную терапию этими препаратами для достижения максимальной эффективности лечения осложнений СД типа 2. Отсутствие значимых изменений потребности в инсулине и колебаний гликемии на фоне приема Мексидола и АЛК свидетельствует о безопасности данного способа лечения при интенсифицированной инсулинотерапии.
Литература
1. Антонова К.В., Недосугова Л.В., Балаболкин М.И. и др. Влияние компенсации углеводного обмена на свободнорадикальное окисление липопротеидов низкой плотности и активность ферментативной антиоксидантной системы при сахарном диабете типа 2 //Пробл. эндокрокринологии. 2003. Т. 49. № 2. С. 51-54.
2. Стентон Г. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. 560 с.
3. Жирнова Е.В. Транскраниальная допплерографическая оценка адекватности мозгового кровообращения при немедикаментозных методах лечения. Дисс. канд. мед. наук. Н. Новгород, 2000. 202 с.
4. Кузьмина Е.И., Нелюбин А.С., Щенникова М.К. Применение индуцированной хемилюминесценции для оценки свободнорадикальных реакций в биологических субстратах / Межвузовский сборник биохимии и биофизики микроорганизмов. Горький, 1983. С. 179-183.
5. Плавинский С.Л., Плавинская С.И. Роль антиоксидантов в лечении и профилактике заболеваний человека / /Российский семейный врач. 2004. Т. 8. С. 65-75.
6. Северина А.С., Шестакова М.В. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом // Сахарный диабет. 2004. № 1. С. 62-67.
7. Смирнова О.М., Никонова Т.В. Свободнорадикальное окисление и антиоксидантная защита при сахарном диабете. Пособие для врачей / под редакцией И.И. Дедова. Москва, 2003. 40 с.
8. Щербатюк Т.Г. Свободнорадикальные процессы и их коррекция у животных с экспериментальными опухолями. Автореф. дис. докт. мед. наук. Н. Новгород, 2003. 40 с.
9. Юшков П.В., Опаленов К.В. Морфогенез микроангиопатий при сахарном диабете // Сахарный диабет. 2001. № 1. С. 53-56.
10. Akkus I, et al. Leukocyte lipid peroxidation, superoxide dismutase, glutathione peroxidase and serum and leukocyte vitamin C levels of patients with type II diabetes mellitus. Clinica Chimica Acta 1996;244:22-227.
11. Assal JP, et al. Окислительный стресс и дисфункция эндотелия: показатели риска сердечно-сосудистых осложнений в будущем? // Международный журнал “Метаболизм”. 2005. Т. 5. № 3. С. 35.
12. Baynes JW, Thorpe SR. The role of oxidative stress in diabetic complications. Curr Opin Endocrinol 1996;30:277-84.
13. Cohen RA. Дисфункция эндотелия при сахарном диабете 2 типа – показатель метаболического контроля и терапевтическая цель? // Диабет: литературный мониторинг. 2001. В. 3. С. 5-8.
14. Cohen RA. Endothelial dys in diabetic vascular disease. Medicographia1997;19:157-61.
15. Culotta VC. Superoxide dismutase, oxidative stress, and cell bolism. Curr Top Cell Regul 2000;36:117-32.
16. Memisogullari R, Taysi S, Bakan E, Capoglu I. Antioxidant us and lipid peroxidation in type II diabetes mellitus. Cell Biochem Funct 2003;21:291-96.
17. Nataly A. Haematocrit is a major determinant of endothelial in Type 2 diabetes. Diabetologia 2002;45(Suppl. 1):A396.
18. Schrauwen P, Hesselin M. Oxidative Capacity, Lipotoxicity and Mitochondrial Damage in Type 2 Diabetes. Diabetes 2004;53:1412-17.
19. Vericel E, Januel C, et al. Diabetic Patients Without Vascular Complications Display Enhanced Basal Platelet Activation and Decreased Antioxidant us. Diabetes 2004;53:1046-51.
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
Источник
Сахарный диабет (СД) является медико-социальной проблемой, так как приводит к ранней инвалидизации и высокой летальности, которая обусловлена сосудистыми осложнениями СД: микро- и макроангиопатиями. Микроангиопатия – это диффузный процесс поражения мелких сосудов (капилляров, артериол и венул), развивающийся при СД во всех тканях и органах организма с преимущественным поражением сосудов сетчатки и почечной ткани, приводящий к ретинопатии и нефропатии. Макроангиопатия – это поражение сосудов среднего и крупного калибра, приводящее к инфаркту миокарда (ИМ), инсульту и гангрене нижних конечностей. К поздним осложнениям СД относят нейропатии, возникающие вследствие первичного поражения сосудов, участвующих в кровоснабжении периферических отделов нервной системы.
Основным фактором, инициирующим развитие сосудистых осложнений СД, является гипергликемия и нарушение углеводного обмена, сопряженное с нарушением липидного обмена и окислительным стрессом.
Повышение риска развития и прогрессирования микроангиопатии и атеросклероза (АТ) при СД сочетается с такими патологиями, как гиперинсулинемия, гипергликемия, артериальная гипертензия, нарушение свертывающей системы крови, а также нарушение липидного обмена и окислительного стресса. Гиперлипидемия сопровождается повышением содержания в сыворотке крови общего холестерина, липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицеридов (ТГ) и снижением липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Одновременно происходят значительные изменения активности ферментов антиоксидантной защиты и увеличение показателей перекисного окисления липидов.
Патогенез ангиопатий многофакторный. В патогенезе ангиопатий участвуют два основных фактора: внутренний и внешний. К внутреннему относят генетическую предрасположенность. Для реализации внешних факторов необходимы гипергликемия и связанный с ней каскад метаболических, гормональных, реологических и других нарушений, включая конечные продукты гликозилирования. Последние являются следствием увеличения метаболизма глюкозы и повышения аутоокисления глюкозы, приводя к повышению окислительного стресса, увеличению уровня свободных радикалов и снижению активности ферментов антиоксидантной защиты (АОЗ). В нормальных условиях уровень перекисного окисления липидов (ПОЛ) и активность ферментов АОЗ находятся в равновесии.
Свободные радикалы кислорода участвуют в патогенезе почти ста заболеваний, включая СД и его сосудистые осложнения.
Применение антиоксидантной терапии при СД относится к патогенетической, так как значимость свободных радикалов в его патогенезе высока. Современная антиоксидантная терапия представлена различными препаратами (препараты α-липоевой кислоты, α-токоферола, витамина С, селена и др.).
Механизм и степень выраженности антиоксидантного действия различных соединений зависят от того, в какой среде или структуре они реализуют свой антиоксидантный эффект. Так, витамин С обладает наибольшей растворимостью в полярных растворителях и реализует свой антиоксидантный эффект в плазме, межклеточной жидкости и на внеклеточном уровне. Некоторые исследователи причисляют его к представителям первой линии обороны от «агрессивных» реактивных соединений, обладающих высокой окислительной активностью. Плазматический слой клеточной мембраны, состоящий из фосфолипидов, может быть «защищен» от реактивных форм кислорода соединениями второй линии обороны, к которым относятся жирорастворимые антиоксиданты – витамины Е и А. Что касается защиты внутриклеточных структур, то она должна осуществляться соединениями, которые могут растворяться как в воде, так и в жирах, поскольку сначала они должны проникнуть через клеточную мембрану и лишь затем растворяться в цитозоле. К таким веществам относят α-липоевую кислоту, считая, что она представляет собой третью линию антиоксидантной защиты. Как отмечалось выше, тиоктовая кислота представлена во всех трех средах: внеклеточной жидкости, мембране и цитозоле клетки. Более того, синтез соединений, обладающих антиоксидантными свойствами, может осуществляться не только внутри клеток, но и в митохондриях, а система антиоксидантной защиты представлена несколькими десятками соединений, которые в зависимости от их количества могут обладать не только антиоксидантными, но и прооксидантными свойствами.
Витамин С, или аскорбиновая кислота, включает две фракции: собственно аскорбиновая кислота (С1) и петаоксифлавин (С2), а для ликвидации недостаточности витамина С необходимо наличие двух данных фракций. При поступлении витамина С в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) – в организме человека витамин С не синтезируется – до 90% его абсорбируется в дистальном отделе тонкого кишечника. У больных СД выявляется повышение потребности в витамине С в связи с его использованием в реакциях, направленных на ликвидацию избытка свободных радикалов, что сопровождается снижением его уровня в плазме крови. Установлено, что витамин С играет активную роль в нескольких процессах, включая защиту от инфекции, повышение иммунитета и заживление ран. Кроме того, он необходим для тканевого роста, восстановления и новообразования сосудов.
Витамин С снижает скорость образования катаракты и окислительные процессы в хрусталике у больных СД. Окислительный стресс коррелирует с ухудшением секреции инсулина, а терапия витамином С прерывает повреждающее действие свободных радикалов. Витамин С в виде ионов аскорбата является одним из активных элементов системы антиоксидантной защиты, предохраняя липиды от их перекисного окисления. Антиоксидантный эффект аскорбата проявляется при достаточном количестве других антиоксидантов, таких как α-токоферол и глутатион. Недостаточность глутатиона снижает содержание аскорбиновой кислоты в тканях и одновременно повышает концентрацию дегидроаскорбиновой кислоты.
Однако при избыточном содержании аскорбиновой кислоты (и особенно ее окисляющихся метаболитов, таких как дегидроаскорбат и монодегидроаскорбат) могут превалировать прооксидантные эффекты. Следует отметить, что недостаток α-токоферола и глутатиона может усиливать прооксидантный эффект аскорбата и его метаболитов. Поэтому прооксидантный эффект витамина С может наблюдаться не только при недостатке α-токоферола и глутатиона, но и при применении высоких доз аскорбиновой кислоты. С учетом этого высокие дозы витамина С для парентерального введения могут быть рекомендованы только при выраженном стрессе (стресс в период операции или непосредственно после ее окончания). Избежать прооксидантного эффекта витамина С можно назначением перорального приема витамина С, содержащегося в продуктах питания, или его приема в качестве пищевой добавки. Витамин С улучшает абсорбцию железа из кишечника при полноценном питании, а не при однократном приеме пищи, в которой могут содержаться ингибиторы абсорбции железа. Транспорт витамина С в клетки осуществляется с помощью двух специфических натрийзависимых аскорбат транспортеров SVCT1 и SVCT2, в клетки дегидроаскорбиновой кислоты – с помощью глюкозных транспортеров ГЛЮТ-1, ГЛЮТ-3 и ГЛЮТ-4. Ген транспортера SVCT1 экспрессируется в эпителии тонкого кишечника, почках и печени, тогда как ген транспортера SVCT2 – в большинстве других тканей, включая кости, нейроны и эндокринные железы.
Витамин Е относится к жирорастворимым витаминам. Содержится в сое, кукурузе, семенах подсолнечника, различных злаках, орехах. Семейство витамина Е представлено 8 токоферолами. Биологически наиболее активным является a-токоферол; высокое его содержание выявляется в печени, жировой ткани и почках. Суточная потребность в витамине Е составляет 4-5 мг. Витамин Е относится к наиболее сильнодействующим природным антиоксидантам и является «первой линией обороны» клеточных мембранных фосфолипидов.
При этом в ингибировании ПОЛ участвуют только восстановленные формы витамина Е, а восстановителем антиоксидантных свойств токоферола является аскорбиновая кислота. Витамин Е предупреждает образование конечных продуктов ЛПНП и стабилизирует плазматические мембраны клеток.
Витамин Е и другие его формы поступают вместе с жирами в ЖКТ, где происходит их включение в хиломикроны, которые поступают в лимфатические сосуды, а затем в печень. Содержание витамина Е в кровообращении регулируется печеночным цитозольным a-токоферолпереносящим белком (α-ТТР), который селективно комплексируется с указанным витамином, тогда как другие токоферолы и токотриенолы имеют значительно меньшую аффинность к α-ТТР.
Тиоктовая (или a-липоевая кислота) представлена в качестве кофактора в многоферментных комплексах, катализирующих окислительное декарбоксилирование пирувата, α-кетоглютарата и других разветвленных α-кетокислот. Имеются достаточные доказательства возможности синтеза α-липоевой кислоты в митохондриях из октаноевой кислоты и соединений, содержащих серу. Молекула тиоктовой кислоты содержит дитиолановое кольцо в окисленной форме, которое обеспечивает образование дигидролипоевой кислоты, способствующей трансформации витамина Е в восстановленную форму. Этим объясняется свойство липоевой кислоты предупреждать развитие симптомов недостаточности витаминов С и Е. Липоевая кислота и ее лекарственная форма тиоктацид (Тиоктацид быстрого высвобождения (БВ)) – являются мощными антиоксидантами, причем восстановленная форма липоата обладает более выраженным антиоксидантным действием по сравнению с ее окисленной формой.
Основной формой липоевой кислоты, которая взаимодействует со свободными радикалами, является дигидролипоевая кислота. Тиоктовая кислота абсолютно необходима для нормального функционирования цикла аскорбата и витамина Е в организме.
Как уже отмечалось, дефицит витаминов и минеральных веществ у больных СД является обычным явлением. Необходимость соблюдения соответствующей диеты приводит к снижению поступления витаминов и минеральных веществ с пищей, нарушению их усвоения и обмена. При этом потребность в них при СД не только не снижается, а, напротив, возрастает. Это, в первую очередь, относится к витамину В1, который играет важнейшую роль в обмене углеводов в нервной ткани, микроэлементам цинку и хрому, необходимым для образования активной формы инсулина, а также к антиоксидантам, которые предотвращают окислительное повреждение клеточных мембран, усиливающееся при диабете.
В сравнительном исследовании при введении 50 мг 5% раствора тиамина у больных с диабетической стопой доказано клиническое улучшение. Эффект таблетированной формы тиамина был сопоставим с парентеральным введением препарата, а продолжительность клинического результата была больше. Фармакологически активной считается доза витамина В1 от 10 мг. Показано, что нейропротекторное действие тиамина отмечается с дозы 2,5-5 мг/сут. В ряде исследований у пациентов, страдающих СД, показано снижение риска развития трофических язв стоп и повышение качества жизни при приеме витамина В1 как в виде монопрепарата, так и в составе поливитаминных комплексов. При этом минимальная доза тиамина в исследованиях составляла 4 мг. В комплексную терапию больных, страдающих СД, традиционно включались препараты витаминной группы В. До последнего времени с этой целью использовались водорастворимые формы витаминов группы В: В1 (тиамин хлорид), В6 (пиридоксин гидрохлорид), В12 (цианокобаламин). Недостатком указанных препаратов является их низкая способность к пассажу через гематоэнцефалический барьер и, как следствие, низкая биодоступность при пероральном применении (1,5%).
Это обусловлено несколькими факторами. Во-первых, после приема тиамин разрушается под воздействием фермента тиаминазы. Во-вторых, его абсорбция в кишечнике осуществляется с помощью натрийзависимого механизма, а дальнейшая абсорбция осуществляется пассивной диффузией, эффективность которой на порядок ниже по сравнению с энергозависимым (натрийзависимым) механизмом. В последние годы разработаны препараты жирорастворимой формы тиамина (Бенфогамма 150 и Мильгамма композитум). Биодоступность бенфотиамина отличается от тиамина тем, что весь поступивший в ЖКТ бенфотиамин быстро проникает в эпителиальные клетки кишечника, где он частично фосфорилируется, поступает в центральное кровообращение, а затем проникает внутрь клетки, где конвертируется в тиамин пирофосфат, являющийся активным метаболитом различных производных тиамина. Показано, что биологическая активность 40 мг бенфотиамина выше, чем 100 мг тиамина мононитрита. Биодоступность бенфотиамина в 4-10 раз превышает биодоступность тиамина. Показано, что при назначении бенфотиамина максимальная его концентрация в крови в 6-7 раз выше, чем при приеме эквивалентной дозы водорастворимого тиамина, причем высокая его концентрация в крови поддерживается гораздо дольше. Таким образом, прием бенфотиамина обеспечивает лучшее накопление тиамина в клетках, что сопровождается более высокой его эффективностью. Жирорастворимый бенфотиамин обладает значительно лучшими фармакокинетическими свойствами по сравнению с водорастворенными препаратами тиамина, что сопровождается лучшей терапевтической эффективностью.
В настоящее время производятся для приема внутрь препараты Бенфогамма 150 (150 мг бенфотиамина) и Мильгамма композитум (100 мг бенфотиамина и 100 мг витамина В6). Для в/м введения выпускается препарат Мильгамма N (ампула 2 мл: 100 мг тиамина, 100 мг витамина В6 и 1000 мг витамина В12). В отличие от бенфотиамина водорастворимые формы витамина В1 в 8-10 раз хуже абсорбируются и медленнее, чем в 100 раз, конвертируются внутриклеточно в активную форму тиамина. Препараты Мильгамма композитум и Мильгамма содержат пиридоксин (витамин В6), который играет важную роль в метаболизме белков, жиров и углеводов. Механизмы абсорбции пиридоксина в ЖКТ не имеют эффекта насыщения, и поэтому его концентрация в крови зависит от количества препарата, поступившего в кишечник.
В качестве кофермента пиридоксин участвует в декарбоксилировании и переаминировании аминокислот, обмене фолиевой кислоты и фосфорилировании гликогена, участвует в синтезе γ-аминомасляной кислоты, катехоламинов, гистамина, увеличивает внутриклеточные запасы магния и модифицирует действие стероидных гормонов.
Витамин А и каротиноиды (α- и β-каротин, β-криптоксантин, ликопен, лютеин, зеаксантин, астаксантин, кантаксантин); был выделен из рыбьего жира в 1916 г. и назван сначала А-фактором, а затем витамином А. К настоящему времени известны три витамина из группы А: А1 (ретинол), А2, неовитамин А (цис-форма витамина А1). Предшественниками витамина А являются α- и β-каротин. Наиболее биологически активным соединением является β-каротин, при распаде которого образуются две молекулы витамина А: их антиоксидантная активность проявляется в регулировании процессов ПОЛ в мембранах клеток. Показано, что β-каротин, астаксантин, ликопен и кантаксантин in vitro и in vivo (добровольцы) превращают наиболее агрессивный оксидант – синглетный кислород – в менее агрессивную и более стабильную его форму. Исследования также показали, что употребление томатного сока, который содержит ликопен, по 250 мл дважды в день в течение 4 нед, способствовало повышению содержания ликопена в плазме крови в 3 раза и снижению окисления ЛПНП у больных СД 2 типа на 42%. Среди витаминных комплексов, рекомендованных для больных СД, следует отметить препарат Оксилик, содержащий 2 мг ликопена.
Каротеноиды и витамин А1 подвергаются аутоокислению с образованием перекисных соединений, поэтому их прием необходимо сочетать с другими антиоксидантными соединениями (витамин С, селен, витамин Е и др.), что способствует более эффективному синтезу витамина А в кишечнике.
Представленные данные свидетельствуют о необходимости применения антиоксидантов и микроэлементов в комплексной терапии СД и его осложнений. Исходя из этого был разработан витаминно-минеральный препарат «Алфавит-диабет» для больных СД, состоящий из трех таблеток, каждая из которых включает несколько витаминов и микроэлементов, необходимых для нормального функционирования организма вообще и особенно больных СД, у которых в связи с наличием заболевания и нарушенным обменом веществ имеется их дефицит.
В состав таблетки № 1 входят (в мг): витамин А – 0,5; витамин В1 – 4; витамин С – 50; витамин В9 – 0,25; железа сульфат – 15; меди сульфат – 1; янтарная кислота – 50; липоевая кислота – 15; черника (побеги) – 30.
Таблетка № 2 представлена следующими соединениями (в мг): витамин А – 0,5; витамин В2 – 3; витамин В3 – 30; витамин В6 – 3; витамин С – 50; витамин Е – 30; марганца сульфат – 3; селен – 18; магния оксид – 40; йод – 0,15; лопух (репей) – 30; одуванчик – 30.
Компонентами таблетки № 3 являются (в мг): витамин D3 – 0,005; витамин К – 0,12; витамин ?