Атеросклероз при сахарном диабете биохимия

Прежде, чем обсуждать биохимические, патогенетические и клинические аспекты взаимосвязи нарушений углеводного и липидного обмена, необходимо напомнить, что сахарный диабет — независимый фактор риска ИБС и такой же важный, как артериальная гипертония и гиперхо- лестеринемия. Нарушение углеводного обмена способствует ускоренному развитию атеросклероза и является единственным заболеванием, при котором стираются половые различия в заболеваемости ИБС. И здесь важно отметить, что гипергликемия не является непосредственным фактором, ускоряющим развитие атеросклероза, так как лечение, приводящее к нормализации уровня глюкозы в крови, не предотвращает атеросклероз [55,81].

По данным Комитета экспертов ВОЗ (1981), ИБС среди больных сахарным диабетом встречается в 2-3 раза чаще, чем в популяции в целом, ишемический инсульт — в 2-5 раз чаще, а перемежающаяся хромота – в 4-7 раз чаще.

Накопленные к настоящему времени эпидемиологические, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что в патогенезе атеросклероза при диабете участвуют гормональные, метаболические, иммунологические, генетические и внешние факторы. Основной причиной большинства, если не всех, обменных и эндокринных расстройств, наблюдающихся при диабете, служит недостаточное поступление инсулина к клеткам-мишеням. Тканевая инсулиновая недостаточность приводит к нарушению обмена веществ, причем не только углеводов, но также жиров и белков. Кроме того, в условиях дефицита инсулина нарушается регуляция секреции контринсулярных гормонов (глюкагона, соматостатина, глюкокортикоидов, катехоламинов) [55,82].

Установлено, что при инсулиновой недостаточности нарушается, в основном, обмен углеводов, а именно – уменьшается проникновение глюкозы внутрь мышечных и жировых клеток. Процесс ее окислительного фосфорилирования, синтез гликогена также снижаются. В результате нарушения утилизации глюкозы в тканях и повышения активности контринсулярных гормонов возрастает содержание глюкозы в крови. Гипергликемия при сахарном диабете отчасти играет компенсаторную роль, так как повышенная концентрация глюкозы в крови облегчает ее проникновение в клетку, где вместо глюкозы в качестве источника энергии начинают использоваться жиры и белки. Об ускоренном

катаболизме жиров и белков в тканях у больных диабетом свидетельствуют повышенный уровень свободных жирных кислот, кетеновых тел, аминокислот, а также увеличенная экскреция азотистых веществ с мочой [82]. Усиленное поступление в печень свободных жирных кислот обусловливает повышенный синтез триглицеридов и в меньшей степени холестерина, которые, соединяясь с апопротеинами, высвобождаются в кровяное русло [81].

Парадоксально, но тканевой дефицит инсулина у больных сахарным диабетом сочетается с гиперинсулинемией [83,84]. Причины гиперин- сулинемии неодинаковы при разных типах диабета. При инсулинзависимом диабете I типа, который характеризуется абсолютной недостаточностью эндогенного инсулина вследствие истощения бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, гиперинсулинемия обусловлена введением экзогенного инсулина, концентрация которого в крови во время инсулинотерапии нередко превышает норму. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа гиперинсулинемия является результатом избыточной секреции инсулина компенсаторного характера в ответ на гипергликемию вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентность) [84]. Более того,

Таблица 1.4

Содержание липидов и липопротеинов в плазме крови мужчин и женщин, больных

сахарным диабетом.

Обозначения:

= уровень липидов не отличается от нормы;

gt; увеличение уровня липидов и липопротеинов;

gt;gt; значительное увеличение;

lt; снижение содержания липидов.

лечение больных диабетом пероральными гипогликемическими препаратами из группы производных сульфанилмочевины усиливает секрецию инсулина. В целом при сахарном диабете II типа гиперинсулине- мия наблюдается чаще и носит более выраженный характер, чем при диабете I типа [56,82]. Возможно, этим и объясняется более высокая частота атеросклеротических изменений в сосудах при сахарном диабете II типа по сравнению с I типом [46].

Причинами тканевой инсулинорезистентности, приводящей к относительной инсулиновой недостаточности и компенсаторной гиперин-
сулинемии, могут быть: 1) измененный продукт секреции бета-клеток островков Лангерганса (изменение молекулы инсулина, нарушение превращения проинсулина в инсулин); 2) циркуляция антагонистов инсулина (повышение концентрации контринсулярных гормонов, антитела к инсулину, антитела к инсулиновым рецепторам); 3) дефект тканей-мишеней (дефект инсулиновых рецепторов, пострецепторный дефект) [55,83].

Повышение уровня жиров сыворотки у больных сахарным диабетом описал еще W.Kussmaul в 1874 году, и сегодня диабетические нарушения липидного обмена ни у кого не вызывают сомнения. При этом частота дислипопротеинемий колеблется от 25 до 68%, и наиболее часто встречаются гиперлипопротеинемии 11б и IV типов (по классификации Фредриксона) [56,82]. Повышенные уровни триглицеридов в составе ЛПОНП и холестерина в составе ЛПНП у больных диабетом обусловлены: 1) усиленным поступлением свободных жирных кислот из жировых депо к печени; 2) активацией под влиянием инсулина триглицеридсинтетазы и

ГМГ-КоА-редуктазы, специфических ферменов, катализирующих в печени и эндотелиальных клетках, соответственно, синтез триглицеридов и холестерина. Параллельно с этим снижается содержание в крови ан- тиатерогенных ЛПВП, что обусловлено, по-видимому, их ускоренным катаболизмом и более выражено у больных сахарным диабетом II типа [81,82].

Весьма любопытно то, что сахарный диабет оказывает разное влияние на липидный состав крови у мужчин и женщин (табл. 1.4). Видно, что атерогенные сдвиги этих показателей в виде повышения уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП и снижения содержания холестерина ЛПВП наблюдается преимущественно у женщин. Очевидно, этим можно объяснить тот факт, что сахарный диабет у женщин имеет большее значение как фактор риска атеросклероза и ИБС, чем у мужчин [46,51,85].

При сахарном диабете изменяется не только содержание в крови отдельных фракций липопротеинов, но и их состав, в частности, в условиях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование ЛПНП и ЛПВП. В результате такого рода превращений существенно изменяются свойства этих липопротеинов [4,81,86].

Нативные ЛПНП, как известно, не захватываются клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Их катаболизм происходит преимущественно в печени, а также в фибробластах и гладкомышечных клетках, где рецептор-опосредованный метаболизм ЛПНП регулируется механизмом обратной связи (при усиленном рецепторном захвате холестерина ЛПНП его синтез внутри клетки уменьшается). В отличие от нативных ЛПНП, модифицированые ЛПНП захватываются макрофага-

Рис. 1.3. Схема взаимосвязи гиперинсулинемии с атеросклерозом и сопутствующими ему нарушениями метаболизма липидов и углеводов ([90] с модификацией).

ми, что замедляет их катаболизм, но, главное, в макрофагах метаболизм ЛПНП не регулируется механизмом обратной связи, и поэтому в них, а в итоге и в сосудистой стенке, накапливается избыточное количество холестерина. Кроме того, гликозилирование ускоряет катаболизм ЛПВП, что приводит к снижению их содержания в крови. Но изменяется ли транспортная функция ЛПВП в результате их гликозилированной модификации – неизвестно.

Таким образом, у больных сахарным диабетом выявлены выраженные как качественные, так и количественные изменения в липидном составе крови, способствующие развитию атеросклеротических пора-

жений сосудистой стенки [55,56].

Наряду с липидными нарушениями у больных диабетом выявлено: 1) пониженное содержание простациклина на фоне увеличения уровня тромбоксана А2, что повышает наклонность к тромбообразованию и ва- зоконстрикции; 2) повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, отложение которых в сосудистой стенке может быть одной из причин повреждения эндотелия сосудов и в итоге приводить к развитию диабетической ангиопатии; 3) увеличение концентрации в крови циркулирующего инсулина вызывает повреждение эндотелия сосудов и пролиферацию гладкомышечных клеток [82,87].

Теперь нам остается только подчеркнуть, что, по существующим ныне данным, основная патогенетическая роль в механизмах описанных выше нарушений у больных сахарным диабетом принадлежит гиперинсули- немии, сочетающейся с тканевым дефицитом инсулина (рис. 1.3). В связи с этим возникла гипотеза о самостоятельном значении гиперинсули- немии и тканевой резистентности к инсулину в патогенезе атеросклероза. Полагают [88], что повышение в крови уровня ЛПОНП, ЛПНП и снижение содержания ЛПВП могут привести к инсулинорезистентнос- ти и способствовать развитию гиперинсулинемии. Однако немного ранее было показано, что гиперинсулинемия имеется практически у всех больных ИБС, независимо от наличия или отсутствия гиперлипопроте- инемии [89]. И на сегодняшний день существуют убедительные эпидемиологические и клинические доказательства того, что гиперинсули- немия тесно связана с атеро-склерозом, не вызвана ишемией поджелудочной железы и других тканей и предшествует клиническому проявлению заболевания. Заслуживает интереса исследование, проведенное в Хельсинки среди полицейских, которое показало, что повышение уровня инсулина натощак и после нагрузки глюкозой со значительной долей вероятности указывает на возможное развитие ИБС в ближайшие 3-5 лет. На этом основании делается предположение о прогностическом значении реакции содержания инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, которая не зависит от других факторов риска, таких, как уровень холестерина, сахара крови и артериального давления [90].

Основными факторами, приводящими к инсулинорезистености периферических тканей при атеросклерозе, могут быть гормональные антагонисты инсулина и дефект тканей-мишеней. Физиологическими антагонистами инсулина в регуляции углеводного обмена и обеспечении оптимального уровня глюкозы в крови являются гормоны надпочечников, щитовидной железы, соматотропный гормон и глюкагон.

У больных ИБС с повышенной экскрецией глюкокортикоидов наблюдается увеличение содержания 11-оксикортикостероидов в ответ на введение глюкозы, что может свидетельствовать о резистентности ги- поталамо-гипофизарной системы к гомеостатическому торможению и
может указывать на повышение ее активности. При этом влияние кортикостероидов на развитие атеросклероза опосредовано через изменение секреции инсулина и метаболизм глюкозы [90]. Однако в экспериментальных работах показано, что глюкокортикоиды являются хотя и важным, но не единственным фактором, приводящим к инсулинорези- стентности при атеро-склерозе [83].

Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют о тесной прямой и обратной связи нарушений углеводного и липидного обмена, о несомненной роли дефицита тканевого инсулина в атерогенезе и о чрезвычайно сложно переплетенной взаимозависимости сахарного диабета и атеросклеротического поражения сосудов. Однако интимные механизмы этих связей пока, к сожалению, неизвестны.