Безболевая ишемия при сахарном диабете

Среди осложнений сахарного диабета ДАН принадлежит особое место. Полисиндромность проявлений ДАН приводит к ухудшению качества жизни больных. Нарушения возникают во всех органах и системах, что заставляет больных обращаться к врачам различных специальностей – к терапевтам, кардиологам, гастроэнтерологам, урологам и др. ДАН играет роль в развитии нейропатической формы диабетической стопы и остеоартропатии, являющихся частой причиной инвалидизации. Ставшие доступными в настоящее время различные методы инструментальной диагностики позволяют выявить нарушения функций нервной системы при отсутствии жалоб и клинических проявлений. В связи с этим современная классификация включает подразделение ДАН на субклиническую и клиническую стадии. Она была принята на конференции, посвященной вопросам диагностики диабетической нейропатии, в Сан–Антонио в 1998 г. [16].
Данные о распространенности ДАН варьируют от 7 до 100% в зависимости от способов диагностики, контингента обследованных больных. Однако, безусловно, можно утверждать, что ДАН – это достаточно распространенное осложнение сахарного диабета.
Кардиоваскулярная форма ДАН – особо тревожный знак. Ее проявлениями могут быть тахикардия покоя (фиксированный сердечный ритм, синдром денервации сердца), аритмии, ортостатическая гипотензия, безболевая ишемия и инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, гиперчувствительность сосудов к катехоламинам, снижение толерантности к физической нагрузке, изменения ЭКГ (дисперсия интервала ST, удлинение интервала QT, инверсия положительного зубца Т, псевдокоронарный подъем сегмента ST), кардиореспираторная остановка, дисфункция левого желудочка, внезапная смерть. Даже доклиническая стадия кардиоваскулярной ДАН ухудшает прогноз жизни, увеличивает риск внезапной смерти [15]. Ewing et al. в 1980 году впервые продемонстрировали 56% смертность в течение 5 лет у больных СД с клинической стадией ДАН по сравнению с 15% уровнем смертности среди больных без ДАН. По данным Вейна А.М. (2000) больные с СД, осложненным ДАН, погибают в течение 5–7 лет.
Поражение афферентных висцеральных нервов, идущих от сердечной мышцы, приводит к тому, что ишемия/инфаркт миокарда при СД могут протекать без боли. У больных СД каждый третий инфаркт миокарда является безболевым. В недиабетической популяции частота атипичных инфарктов составляет лишь 6–15%. Причины бессимптомной миокардиальной ишемии у больных СД до конца не определены. Однако бесспорный вклад в ее развитие вносит ДАН [1–14]. По данным Kempler P. (2002), 24–часовой Holter–мониторинг показал, что «молчащая» ишемия имеется у 64,7% больных СД, страдающих ДАН, в то время как у больных СД, не имеющих этого осложнения, она была диагностирована лишь в 4,1% случаев.
Отсутствие характерного болевого синдрома может быть причиной несвоевременного распознавания ишемии и инфаркта миокарда, что отодвигает назначение необходимой терапии. Потеря болевой чувствительности означает отсутствие лимитирующего фактора при нагрузке, что, соответственно, повышает риск развития инфаркта миокарда. Именно безболевой инфаркт миокарда является одной из причин внезапной смерти при СД [16].
В таблице 1 и на рисунке 1 суммированы результаты 12 исследований, включающих 1468 пациентов с СД, посвященных распространенности бессимптомной ишемии в группах пациентов СД, осложненным и неосложненным ДАН (адаптировано из Aaron I. Vinik, Raelene E. Maser, Braxton D. Mitchell, and Roy Freeman, Diabetic Autonomic Neuropathy Diabetes Care 26: 1553–1579, 2003).
Из 12 исследований в 5 показано статистически достоверное повышение частоты ишемии миокарда у пациентов с кардиоваскулярной ДАН. Риск развития безболевой ишемии в этих 12 исследованиях колебался от 0,85 до 15,53. Мета–анализ по Mantel–Haenszel выявил риск наличия ишемии миокарда как 1,96 при 95% вероятности (от 1,53–2,51) (p
Целый ряд исследований также являются подтверждением наличия взаимосвязи между ДАН и безболевой ишемией. Например, Ambepityia G. с соавт. (1999) определяли ангинальный порог чувствительности (время с момента возникновения депресии ST на 0,1 мВ до ощущения «angina pectoris» при физической нагрузке) у пациентов с СД и без СД. Влияние автономной функции оценивалось по вариабельности ЧСС при глубоком дыхании пробой Вальсальва, пробой «30:15» и реакцией САД на ортопробу. Ощущение боли было снижено у пациентов с СД, позволяя им дольше выполнять упражнения, несмотря на ишемию миокарда. Задержка ощущения ассоциировалась с наличием кардиоваскулярной автономной дисфункции. Исследователи предположили, что повреждение чувствительных афферентных миокардиальных волокон автономного нерва снижает чувствительность на региональную ишемию путем прерывания передачи боли.
Marchant B. с соавт. (1993) обследовали 22 пациента с ИБС и СД и 30 пациентов с ИБС, но без СД со сходным поражением коронарных артерий по результатам коронарографии. Для выявления автономной дисфункции выполнялись следующие тесты: ЧСС при глубоком дыхании, проба «30:15», проба Вальсальва, изменение САД при ортопробе и ДАД при рукопожатии. У всех 52 испытуемых выявлена ишемия при физической нагрузке. 16 пациентов не чувствовали боли, из них у 10 пациентов был СД. Анализируя подгруппы, обнаружили, что нарушенная автономная функция присутствовала лишь у пациентов с СД и отсутствовала у других пациентов с бессимптомной ишемией миокарда. Авторы предположили, что ДАН связана с бессимптомной ишемией именно у пациентов с СД.
Hikita Н. с соавт. (1993), используя 24–часовой мониторинг ЭКГ, показали, что вариабельность ЧСС больше снижена у пациентов с СД и бессимптомной ишемией, чем у пациентов с бессимптомной ишемией, но без СД. Другие исследователи предположили, однако, что связь кардиоваскулярной ДАН и бессимптомной ишемии миокарда является не причиной, а следствием первичного заболевания коронарных артерий, реализующегося в виде автономной дисфункции и бессимптомной ишемии миокарда.
Наличие ДАН не исключает возможность болевого инфаркта миокарда. Боли в грудной клетке любой локализации у пациентов с СД должны рассматриваться, как имеющие миокардиальное происхождение, до тех пор пока не доказано обратное. При этом равное значение имеют необъяснимая слабость, спутанность сознания, усталость, отечный синдром, тошнота, рвота, аритмия, кашель, одышка – как сигналы для клинициста о возможном безболевом ИМ.
Базисом лечения у пациентов с сахарным диабетом и установленным диагнозом ИБС являются изменение факторов риска, компенсация углеводного обмена и липидного обмена, гипотензивная терапия при наличии АГ, использование антиагрегантов. Методы лечения, непосредственно направленные на уменьшение ишемии миокарда, включают фармакологические (терапия b–адреноблокаторами, антагонистами кальция и нитратами) и инвазивные методы (ангиопластика коронарных артерий и аорто–коронарное шунтирование). 
b–блокаторы оказывают негативное влияние на гликемический контроль, увеличивают риск гипогликемии, маскируют ее проявления, замедляют восстановление уровня глюкозы после гипогликемии, оказывают негативный эффект на липидный спектр крови. Однако вышеперечисленные нежелательные явления развиваются при назначении неселективных b–блокаторов (пропранолол). Селективные b–блокаторы лишены этих побочных эффектов. К селективным b–блокаторам относится, в частности, метопролол.
В целом ряде исследований доказана необходимость использования b–блокаторов при СД в сочетании с АГ, ИБС. Исследование UKPDS, включившее 3867 больных СД 2 типа, показало, что использование b–блокаторов или ингибиторов АПФ у пациентов с АГ и СД снижало риск любых клинических осложнений, связанных с диабетом на 24% (р
Назначение b–блокаторов больным ИБС и СД, осложненным ДАН, имеет серьезное патогенетическое обоснование, так как имеющаяся при этом высокая симпатическая активность ускоряет развитие кардиоваскулярных нарушений и существенно ухудшает прогноз. Кроме того, в ряде исследований (ASIST, CASIS, TIBBS, TIBET) продемонстрирована способность b–адреноблокаторов уменьшать частоту возникновения эпизодов бессимптомной ишемии миокарда и улучшать прогноз у пациентов с бессимптомной ИБС.
Vinik A.I., Erbas T. (2001) показали, что использование кардиоселективных b–блокаторов также может нивелировать эффекты автономной дисфункции. Противодействуя симпатическим стимулам, они могут восстанавливать парасимпатически–симпатический баланс.
Метопролол является одним из наиболее популярных b–адреноблокаторов, который широко изучался в многочисленных клинических исследованиях. Эффективность его при различных сердечно–сосудистых заболеваниях была продемонстрирована в многочисленных контролируемых исследованиях (South African multicentre study, Goteborg Metoprolol Trial, Stockholm Metoprolol Tria, MEHP, HINT, MAPHY, MIAMI, SAFE, FISH, APSIS, IMAGE, MDC). В этих исследованиях было показано, что метопролол является эффективным гипотензивным препаратом, обладающим антиангинальной активностью и кардиопротективными свойствами, улучшает прогноз у больных ишемической болезнью сердца, а также обладает хорошей переносимостью при длительном применении. Ebbehoj E. и соавторы (2002) показали, что назначение метопролола в сочетании с рамиприлом при СД 1 типа у пациентов с альбуминурией улучшает автономную функцию.

Литература
1. Vinik AI: Diabetic neuropathy: pathogenesis and therapy. Am J Med 107:17S–26S, 1999[Medline]
2. Niakan E, Harati Y, Rolak LA, Comstock JP, Rokey R: Silent myocardial infarction and diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Arch Intern Med 146:2229–2230, 1986[Abstract]
3. Hume L, Oakley GD, Boulton AJ, Hardisty C, Ward JD: Asymptomatic myocardial ischemia in diabetes and its relationship to diabetic neuropathy: an exercise electrocardiography study in middle–aged diabetic men. Diabetes Care 9:384–388, 1986[Abstract]
4. Murray DP, O’Brien T, Mulrooney R, O’Sullivan DJ: Autonomic dysfunction and silent myocardial ischaemia on exercise testing in diabetes mellitus. Diabet Med 7:580–584, 1990[Medline]
5. Langer A, Freeman MR, Josse RG, Steiner G, Armstrong PW: Detection of silent myocardial ischemia in diabetes mellitus. Am J Cardiol 67:1073–1078, 1991[Medline]
6. O’Sullivan JJ, Conroy RM, MacDonald K, McKenna TJ, Mauerer BJ: Silent ischemia in diabetic men with autonomic neuropathy. Br Heart J 66:313–315, 1991[Abstract]
7. Koistinen MJ, Airaksinen KE, Huikuri HV, Pirttiaho H, Linnaluoto MK, Ikaheimo MJ, Takkunen JT: Asymptomatic coronary artery disease in diabetes: associated with autonomic neuropathy? Acta Diabetol 28:199–202, 1992[Medline]
8. Hartmann A, Schlottog B, Jungmann E, Bohm BO, Usadel KH, Kaltenbach M: Somatic pain threshold and reactive hyperemia in autonomic diabetic neuropathy and silent myocardial ischemia. Int J Cardiol 42:121–127, 1993[Medline]
9. Jermendy G, Davidovits Z, Khoor S: Silent coronary artery disease in diabetic patients with cardiac autonomic neuropathy. Diabetes Care 17:1231–1232, 1994[Medline]
10. Zarich S, Waxman S, Freeman RT, Mittleman M, Hegarty P, Nesto RW: Effect of autonomic nervous system dysfunction on the circadian pattern of myocardial ischemia in diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 24:956–962, 1994[Medline]
11. Milan Study on Atherosclerosis and Diabetes (MiSAD) Group: Prevalence of unrecognized silent myocardial ischemia and its association with atherosclerotic risk factors in noninsulin–dependent diabetes mellitus. Am J Cardiol 79:134–139, 1997[Medline]
12. Jalal S, Alai MS, Khan KA, Jan VM, Rather HA, Iqbal K, Tramboo NA, Lone NA, Dar MA, Hayat A, Abbas SM: Silent myocardial ischemia and cardiac autonomic neuropathy in diabetics. J Assoc Physicians India 47:767–769, 1999[Medline]
13. Valensi P, Sachs RN, Harfouche B, Lormeau B, Paries J, Cosson E, Paycha F, Leutenegger M, Attali JR: Predictive value of cardiac autonomic neuropathy in diabetic patients with or without silent myocardial ischemia. Diabetes Care 24:339–343, 2001[Abstract/Free Full Text]
14. Haiat R, Leroy G. Cardiovascular therapeutics: cross–sectional analysis of major clinical trials. Paris, Editions Frison–Roche, 1999. p. 346.
15. Aaron I. Vinik, Raelene E. Maser, Braxton D. Mitchell, and Roy Freeman, Diabetic Autonomic Neuropathy Diabetes Care 26:1553–1579,2003
16. Kempler P. Neuropathies /Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy/Ed. by P. Kemple – Springer, 2002.–208 p.