Центральная нервная система и диабет

АГ – артериальная гипертония

БА – болезнь Альцгеймера

МРТ – магнитно-резонансная томография

СД – сахарный диабет

СД-1 – СД 1-го типа

СД-2 – СД 2-го типа

ССЗ – сердечно-сосудистые заболевания

УГК – уровень глюкозы в крови

ЦНС – центральная нервная система

HbA1c – гликированный гемоглобин

Когнитивные функции и изменения мозга при сахарном диабете. Сахарный диабет (СД) в современном мире достиг эпидемической распространенности, и она продолжает увеличиваться преимущественно за счет СД 2-го типа (СД-2). В 2015 г. число больных СД на планете составило 415 млн, а к 2040 г. ожидается его увеличение до 642 млн [1]. Опасность заболевания заключается в инвалидизации пациентов и преждевременной смерти, связанных с развитием осложнений СД.

Понимание воздействия СД на различные органы стало появляться в 20-х годах прошлого века с открытием инсулина и приходом его в клиническую практику. Продление жизни пациентов позволило наблюдать развитие поражений таких органов и структур, как сетчатка глаза (ретинопатия), почечный клубочек (нефропатия), периферические нервы (невропатия), крупные артерии (макроангиопатии). Можно утверждать, что перечисленные осложнения СД хорошо изучены и при правильном подходе в большой мере предотвратимы.

Значительно менее четкие представления сформировались и сохраняются в области состояния центральной нервной системы (ЦНС) при С.Д. Первой публикацией, в которой описано влияние СД на ЦНС, а именно связанная с СД когнитивная дисфункция, считают статью W. Miles и H. Root [2]. В 1950 г. для обозначения осложнений СД со стороны ЦНС, приводящих к когнитивным нарушениям, введен термин «диабетическая энцефалопатия» [3]. В настоящее время этот термин имеет скорее историческое значение, так как введен во времена крайне ограниченных терапевтических возможностей, что обусловливало тяжелое течение заболевания с развитием множественных органных поражений, в том числе с выраженными нарушениями нервной системы. Этот термин применялся преимущественно в отношении СД 1-го типа (СД-1) и не учитывал изменений, вносимых другими факторами помимо уровня глюкозы в крови (УГК), например, возрастом, повышением артериального давления, дислипидемией, гиперкоагуляцией и т. д. [4]. Кроме того, термин «диабетическая энцефалопатия» имеет отчетливый негативный оттенок и вряд ли применим к легким и умеренным когнитивным нарушениям, обычно наблюдаемым у пациентов с СД [5]. Но более всего важно, что он не имеет четких дефиниций, в связи с чем очень редко употребляется в современной зарубежной научной литературе [6] и, возможно, несколько чаще в отечественной литературе [7, 8].

Встречаются предложения о его замене, например, на «связанное с СД когнитивное снижение» [5], однако систематической деятельности в этом направлении пока не отмечается.

В последние годы накоплено большое количество данных о состоянии ЦНС при СД – они получены прежде всего с применением современных методов визуализации мозга: магнитно-резонансной томографии (МРТ), функциональной МРТ, позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и др. И все же в этой области остается еще множество неясных вопросов и противоречивых представлений. Особый интерес проблема повреждений мозговых структур и нарушения мозговых функций при СД представляет в связи с высокой актуальностью таких явлений, как деменция, когнитивная дисфункция, все более распространяющихся в современном мире в связи с ростом продолжительности жизни, старением населения, существенно влияющих на качество жизни пациентов [9].

Распространенность когнитивной дисфункции при СД сложно оценить, так как ее показатель зависит от применяемых диагностических инструментов. Представлена когнитивная дисфункция при СД со сниженной эффективностью по нескольким доменам, более всего замедлением мыслительных процессов и пониженной их гибкостью [10].

Исследования, проведенные в последние годы с участием детей и молодых больных СД-1 [11, 12], демонстрируют небольшое снижение общего коэффициента интеллекта (IQ), а также таких функций, как внимание, скорость обработки информации, что особенно очевидно при раннем начале заболевания (до 5 лет). Более низкие учебные достижения у детей с СД по сравнению со здоровыми сверстниками отражают функциональные последствия этого когнитивного дефицита [13, 14]. В целом в настоящее время преобладает мнение, что у молодых пациентов с СД-1, действительно, имеется некоторый когнитивный дефицит, однако причины его неясны.

Следует отметить, что есть данные, которые свидетельствуют о практическом отсутствии различий в интеллектуальном статусе, памяти и эмоциональных характеристиках молодых пациентов с СД-1 с ранним началом заболевания по сравнению со сверстниками без СД [15].

В обзоре G. Biessels, Y. Reijmer [16], посвященном выявляемым на МРТ изменениям мозга при СД, авторы сообщают, что при СД-1 обнаруживаются аномалии мозга, которые можно связать с когнитивными нарушениями. Изменения при СД-1 носят скорее диффузный характер и отражают небольшие сокращения объемов и изменения коннективности. Фокальные сосудистые повреждения не являются ключевой МРТ-характеристикой молодых взрослых с СД-1. Частично изменения у пациентов этой категории могут быть следствием влияния СД на развитие мозга в детстве.

Известно, что детский мозг наиболее чувствителен к метаболическим и иным воздействиям. На примере исследования большой когорты детей от 4 до 10 лет с СД и без него показано, что рано развившийся СД влияет на формирование общих и регионарных объемов белого и серого вещества. У детей с СД замедленный рост объемов тесно ассоциирован с гипергликемией и вариабельностью УГК, оцененных разными методами, включая определение гликированного гемоглобина (HbA1c) и непрерывное мониторирование УГК [17].

УГК: ассоциации с когнитивными функциями и изменениями мозга. Среди факторов, индуцирующих изменения мозга при СД (СД-1), как приоритетный рассматривается гипергликемия [17-20].

Большой интерес представляют результаты крупного исследования DCCT (DiabetesControlandComplicationsTrial), включавшего 1441 пациента с СД-1, и его продолжения EDIC (EpidemiologyofDiabetesInterventionsandComplications study) с 1141 участником (суммарный срок наблюдения в этих исследованиях составил 18 лет). Одной из задач исследования являлась оценка у данной обширной когорты длительно наблюдавшихся пациентов когнитивных функций с помощью батареи широко используемых валидированных тестов [21]. Показано, что состояние углеводного обмена (хроническая гипергликемия), представленное как уровень HbA1c, и наличие таких хронических осложнений, как диабетическая ретинопатия и диабетическая нефропатия (развитие которых также является отражением длительно поддерживаемого неудовлетворительного контроля УГК), ассоциированы со снижением психомоторных функций. Напротив, не обнаружено ассоциаций когнитивных функций с повторными эпизодами тяжелой​1​᠎ гипогликемии, а также артериальной гипертонией (АГ) и гиперхолестеринемией [21].

В исследовании J. Antenor-Dorsey и соавт. [22] с применением чувствительных МРТ-техник у молодых пациентов с СД-1 (контроль составляли сиблинги) обнаружены изменения белого вещества в верхней теменной дольке и таламусе. Исследуемые с 3 и эпизодами более выраженной гипергликемии в анамнезе обнаруживали изменения в верхней теменной дольке и гиппокампе. Течение же заболевания с эпизодами тяжелой гипогликемии и хронически неудовлетворительным контролем УГК в этом исследовании не ассоциировано с изменениями мозга. Относительно взаимосвязи повреждений мозга с эпизодами гипогликемии при СД-1 имеются разнообразные данные [23], которые будут рассмотрены далее. Ассоциация изменений белого вещества в верхней теменной дольке с гипергликемией обнаружена и в других исследованиях [24].

Изменения мозга, ассоциирующиеся с СД-2, как сообщают авторы цитировавшегося обзора [16], включают общую кортикальную и субкортикальную атрофию с некоторыми вариациями по отделам мозга и проявлениями поражения малых сосудов, в основном лакунарных инфарктов. Данная патология малых сосудов, как представляется, вносит вклад в формирование аномалий функциональных и структурных связей, что является еще одной МРТ-характеристикой СД-2, имеющей явную связь с когнитивной дисфункцией. Проблемой является отделение влияния СД и ассоциированного с СД риска развития сосудистых осложнений от обычного возрастного процесса. В качестве модифицируемых факторов риска, очевидно, можно рассматривать хроническую гипергликемию, инсулинорезистентность, АГ; кроме того, могут играть роль воспаление, окислительный стресс, гипоперфузия, дегенеративные процессы альцгеймеровского типа.

Соответственно относительно больных СД-2 говорить об изолированном влиянии гликемического фактора на ЦНС очень сложно; необходимо принимать во внимание позднее начало заболевания (в большинстве случаев после 40 лет), сопряженность с избыточной массой тела и множественными рисками развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), частично перечисленными ранее.

Следует отметить, что исследования, посвященные состоянию ЦНС при СД-2, часто сосредоточены на проблемах расстройств мозгового кровообращения [25-27] и мало затрагивают собственно фактор УГК ввиду трудностей выделения его из совокупности других факторов влияния. В то же время оценка воздействия УГК на ЦНС при СД-2 представляет значительный интерес.

В качестве успешного примера можно привести раздел крупного исследования ACCORD (ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes), включавшего пациентов с СД-2, в том числе с сопутствующими ССЗ. Оценка результатов МРТ 488 участников исследования ACCORD-MIND (ActiontoControlCardiovascularRiskinDiabetes-MemoryinDiabetes) исходно и через 40 мес показала, что у пациентов с большей длительностью СД имеется меньший объем серого вещества, особенно в отдельных участках лобных и затылочных долей мозга. Динамическая оценка позволила продемонстрировать, что интенсивная сахароснижающая терапия (приводящая к лучшим показателям углеводного обмена) замедляет уменьшение объемов серого вещества, особенно в участках, смежных с теми, которые, как представляется, ассоциированы с влиянием СД [28].

Эффекты инсулина в ЦНС. Долгое время мозг рассматривался как не чувствительный к инсулину орган, в отличие от основных органов-мишеней инсулина: скелетных мышц, жировой ткани и печени [41]. Данные о влиянии инсулина на мозг появились приблизительно 35 лет назад благодаря исследованиям, показавшим, что гипоталамические эффекты инсулина регулируют периферический энергетический гомеостаз [42]. Инсулиновые рецепторы также обнаружены в других отделах мозга, в частности в гиппокампе, ключевом центре памяти и обучения. К настоящему времени стало ясно, что патология действия инсулина на ЦНС может быть ассоциирована с некоторыми заболеваниями, не только с ожирением и СД-2, которые обусловлены периферической инсулинорезистентностью, но также с болезнью Альцгеймера (БА) [43-45].

Как продемонстрировано в работах S. Hoyer [46-48], уже на ранних стадиях БА утилизация глюкозы в мозге снижается на 45%, и в целом нарушение метаболизма в мозге сходно с таковым при СД-2.

На аутопсии мозга умерших пациентов с БА обнаружено существенное снижение экспрессии трофических факторов инсулина и инсулиноподобных факторов роста, их рецепторов, а также белков субстрата инсулинового рецептора, причем эти аномалии нарастали с прогрессированием деменции и нейродегенерации [49, 50].

Понимание того, что БА ассоциирована как с дефицитом инсулина и инсулиноподобных факторов роста, так и с резистентностью к данным субстанциям, большей частью ограниченными рамками ЦНС, привело исследователей к выводу, что БА представляет собой специфичную, реализующуюся в мозге форму СД, в связи с чем возник широко применяющийся в отношении БА в последние годы термин «диабет 3-го типа» [49].

Клинические исследования демонстрируют, что острое и хроническое интраназальное введение инсулина может улучшать когнитивные функции и память у здоровых испытуемых разного возраста, а также у пациентов со снижением когнитивных функций без С.Д. Такой путь введения инсулина минует гематоэнцефалический барьер и позволяет избежать системного эффекта [51-54]. Интраназальный инсулин быстро проникает в цереброспинальную жидкость и связывается с рецепторами в лобных долях, лимбической системе, гипоталамусе и других отделах мозга [55, 56].

В исследовании V. Novak и соавт. [57] интраназальный инсулин назначался пациентам с СД-2 (средний возраст 62 года). Авторы сообщают о безопасном эффекте, не влияющем на системный обмен глюкозы, заключающемся в улучшении когнитивных функций (визуально-пространственной памяти), предположительно опосредованном вазореактивными механизмами преимущественно в передних отделах мозга.

Еще одна недавняя публикация также с участием V. Novak [58] рассматривает положительные результаты применения интраназального инсулина у пациентов с СД-2. Отмечено возрастание функциональной коннективности мозговых отделов, регулирующих память и сложное когнитивное поведение.

Таким образом, интраназальное введение инсулина может оказаться перспективным методом лечения и профилактики снижения когнитивных функций как у больных СД, так и у лиц без С.Д. Однако потребуется еще немало проспективных исследований с включением большего количества пациентов для выявления всех аспектов эффективности и безопасности такого вмешательства. Исследования должны охватывать многие возможные факторы влияния, в том числе генетические, такие, например, как фенотип ApoEe4, так как имеются сообщения, что применение интраназального инсулина при нарушениях памяти эффективно лишь в отсутствие аллеля ApoEe4, известного как фактор риска развития БА [59].

Изучение особенностей состояния ЦНС при СД – быстро развивающаяся область медицины на стыке эндокринологии, неврологии, медицинских технологий визуализации, генетики и других специальностей. Результаты последних исследований обещают продвижение не только в направлении профилактики и лечения осложнений СД, но более широкого спектра заболеваний и состояний, таких, как БА, когнитивная дисфункция, деменция, составляющих одну из наиболее острых медицинских и социальных проблем современности.