Чем в европе лечат диабет

Многие пациенты, обращаясь к эндокринологу, задают вопросы, связанные с лекарственной терапией. В России есть четкие рекомендации по лечению диабета, но людям интересно мнение зарубежных светил медицины. Эндокринологи, работающие в Университетской клинике, учитывают и рекомендации Минздрава, и европейскую практику, так как во многих вопросах европейская медицина уже ушла вперед. 

Вопрос 1. Следует ли прекратить прием метформина пациенту с диабетом до плановой коронарографии или других вариантов обследования, требующих введения контрастной жидкости? Не опасны ли такие обследования?

Метформин следует прекратить принимать за 48 часов до планируемого обследования. 

Что касается опасности таких исследований, все специалисты сходятся в одном – контрастирование при диабете должно проводиться в крайнем случае, так как у пациентов часто уже имеется почечная недостаточность (сниженная СКФ). Стоит помнить, что исследования с использованием контраста не безопасны, и проведенные одно за другим могут вызвать быстрое ухудшение функционирования почек.

Также не рекомендуют проходить ангио-КТ пациентам с синдромом диабетической стопы ангиологи. В их арсенале есть более эффективные и менее опасные методы диагностики.

Вопрос 2. Следует ли усилить фармакологическое лечение диабета, если процент гликированного гемоглобина (HbA1c) превышает терапевтическую цель на 1 процентный пункт?

Терапевтические цели индивидуальны:

• Пациенты с недавно диагностированным диабетом типа 2 должны стремиться к норме HbA1c ≤6,5%;
• Стандартная цель для большинства пациентов – уровень HbA1c ≤7%;
• Для пожилых людей с тяжелыми макроангиопатическими осложнениями желаемый уровень — ≤8%.

Здесь эндокринолог должен опираться на здравый смысл. Например, может ли пожилой человек после сердечно-сосудистого заболевания, но хорошо функционирующий в социальном плане и без когнитивных нарушений немного усилить лечение, если результат HbA1c составляет 7,8-7,9% ? Почему бы и нет! Но в этом вопросе важны тщательный контроль и осторожность.

Перенесенное сердечно-сосудистое заболевание

Вопрос 3. Нужно ли больным диабетом принимать ацетилсалициловую кислоту?

Прием аспирина обязателен для вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В первичной профилактике постоянное использование ацетилсалициловой кислоты больше не актуально, поскольку явные преимущества применения этого препарата не были подтверждены.

Вопрос 4. Какое лечение в настоящее время рекомендуется пациентам с преддиабетом и можно ли начать фармакотерапию?

Пациентам с преддиабетом, рекомендуется использовать проверенные эффективные методы:

• Прежде всего поведенческие, включающие изменения в образе жизни – правильное питание и повышенную физическую активность с учетом возможностей;
• В некоторых ситуациях полезен метформин.

Физическая активность

Следует подчеркнуть, что люди с диагностированным преддиабетом не болеют, а относятся к группе риска развития диабета. Метформин является рекомендуемым и зарегистрированным лекарственным средством для использования в этой ситуации, и его эффективность наиболее высока у людей с ожирением, до 60 лет, и женщин, у которых был гестационный диабет. 

Также в этот список можно отнести людей, чьи показатели глюкозы в крови близки к критерию для диагностики диабета. Это подтверждается как здравым смыслом, так и результатами открытой фазы исследования DPP (Программа профилактики диабета), которые показывают, что высокие показатели в анализах, но все еще находящиеся в преддиабетических пределах, являются фактором риска прогрессирования до диабета типа 2. Задержать этот процесс может интенсивное нефармакологическое лечение, а также использование метформина.

Вопрос 5. Какое лечение может быть предложено пациенту с диабетом 2 типа без сердечно-сосудистых заболеваний, чтобы избежать гипогликемии и увеличения веса?

Помимо метформина есть ещё препараты, которые при применении у пациентов с сахарным диабетом 2 типа не повышают риск развития гипогликемии и не связаны с увеличением веса.

В настоящий момент одобрены:

• флозин;
• агонисты рецептора GLP-1;
• глиптин. 

Последнему препарату уделяется меньше внимания, поскольку пока неизвестно насколько он снижает риск сердечно-сосудистых событий, включая смерть. Ингибиторы SGLT-2 (флозин) и аналоги GLP-1 наиболее изучены, поэтому эндокринологи их рекомендуют пациентам с повышенным сердечно-сосудистым риском в первую очередь. Тем не менее следует отметить, что риск возникновения гипогликемии у глиптинов низок, и противопоказаний для их применения не так много.

Вопрос 6. Следует ли принимать ингибитор SGLT-2 пациентам с хорошо контролируемым сахарным диабетом, но с сердечной недостаточностью?

Давайте рассмотрим некоторые потенциальные клинические ситуации:

• Если вы принимаете метформин и глиптин, и результаты анализов показывают, что диабет хорошо сбалансирован, можно заменить глиптин ингибитором SGLT-2 (флозин).
• Если пациент принимает метформин и сульфонилмочевину, и диабет хорошо сбалансирован, также можно заменить сульфонилмочевину флозином.
• Если пациент принимает метформин и диабет хорошо сбалансирован, возникает вопрос, можно ли добавить к лечению флозин? Здесь трудно дать четкий ответ. Есть ли вообще смысл в добавлении другого препарата, если гликемия хорошо сбалансирована? Но зная кардиологические преимущества использования флозинов, можно подумать о снижении дозы метформина и добавления флозина. 

В Европе есть сторонники введения пациентам с диабетом 2 типа даже не 2-, но и 3-х лекарственной терапии с самого начала лечения. По мере прогрессирования заболевания дозировка лекарств может постепенно увеличиваться, и пациент может извлечь выгоду из различных механизмов действия лекарств.

Вопрос 7. Какие инсулины следует применять у пациентов с диабетической гастропатией?

Вероятно, человек, который задал этот вопрос, хотел убедиться, что лучше использовать в этой ситуации человеческие инсулины. Но данных клинических испытаний, которые подтвердили бы преимущества именно человеческого инсулина нет. 

На практике необходимо прежде всего выбрать решения, наиболее выгодные для конкретного пациента. Как с точки зрения эффективности лечения диабета, так и с точки зрения влияния препарата на качество жизни. Иногда у пациентов с диабетической гастропатией, находящихся на жидком питании, для гипогликемической терапии следует использовать аналоги инсулина быстрого действия.

Инсулин быстрого действия

Вопрос 8. Можно ли использовать комбинированную терапию с метформином и инсулином у пациента с диабетом ЛАДА?

Этот подход можно рассмотреть у пациентов с избыточным весом и особенно с ожирением. Это единственное убедительное указание на использование метформина в комбинированной терапии при диабете LADA, подтвержденное результатами рандомизированного клинического исследования.

Стоит также отметить, что флозин (дапаглифлозин в Европе) может включаться в комбинированную терапию при диабете 1 типа. Несмотря на то, что комбинированное лечение этими препаратами имеет большой перечень оговорок, на самом деле их можно рассматривать для пациента с постпрандиальной гипергликемией.

Вопрос 9. Сколько белковой пищи может потреблять диабетик в течение дня, чтобы ему не приходилось принимать дополнительные дозы инсулина?

Вообще, людям с интенсивной инсулиновой терапией не следует употреблять белковую еду без применения инсулина. Хотя медицинский опыт показывает, что потребление, например, 150-200 г творога, не вызывает значительного увеличения гликемии.

Употребление творога

Вопрос 10. Нужно ли увеличить максимальную суточную дозу метформина до >3 г. людям с ожирением?

Убедительных данных, свидетельствующих о том, что увеличение суточной дозы метформина свыше 2 г связано с улучшением метаболического контроля диабета нет. Но раньше употребление метформина в дозе до 3 г в сутки было практически нормой. В настоящее время рекомендуемая норма препарата 2 г в день, и часто используется метформин в форме препарата с замедленным высвобождением. 

Поделиться ссылкой:

Каждые три года Американская ассоциация диабета (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) публикуют совместно разработанные рекомендации по гликемическому контролю у пациентов с диабетом типа 2. В издании 2018 года произошли серьезные изменения, включая правило выбора второго перорального средства в зависимости от наличия или отсутствия макро- или микрососудистых осложнений. 

У пациентов с этими состояниями помимо основного орального препарата следует предпочитать ингибиторы SGLT-2, тогда как у пациентов без сосудистых осложнений могут быть использованы другие оральные препараты. Также была признана важной детерминантой выбора лечения стоимость терапии.

Что изменилось в направлении лечения диабета 2 типа

В 2018 году была опубликована новая совместная позиция авторитетных обществ. В области фармакотерапии диабета 2 типа можно отметить четыре основных изменения:

• Выбор второго противодиабетического препарата, добавляемого к метформину, должен основываться на наличии сердечно-сосудистых заболеваний или хронических заболеваний почек, а также на том, следует ли в первую очередь избегать гипогликемии или увеличения массы тела у конкретного пациента.
• Ингибиторы SGLT-2 становятся наиболее предпочтительными пероральными препаратами, главным образом из-за их кардиозащитного действия.
• Перед началом терапии инсулином у большинства пациентов следует рассмотреть возможность применения агонистов рецептора GLP-1.
• Стоимость терапии становится одним из основных факторов, определяющих выбор фармакотерапии.

Противодиабетический препарат

Новое положение ADA и EASD не изменило отношение к метформину в качестве лекарственного средства первого выбора при лечении диабета типа 2. Введение выбора последующих — после метформина — противодиабетических препаратов должно производиться в зависимости от наличия и рисков развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний и заболеваний периферических артерий. Эти новшества были вызваны динамичным развитием диабетической фармакотерапии в последние 10 лет, и прежде всего новыми данными о влиянии современных антидиабетических препаратов на риск развития сердечно-сосудистых патологий. 

Что показали исследования

В 2005–2007 гг. для лечения диабета были введены первые препараты инкретина, то есть аналоги GLP-1 и ингибиторы DPP-4, а в 2012 г. в Европе появился первый ингибитор SGLT-2 — дапаглифлозин. С 2013 года,  в соответствии с рекомендацией Американского агентства по лекарствам и продуктам питания (FDA), проводились исследования сердечно-сосудистых исходов (CVOT).

Первые публикации в этой серии исследований были посвящены ингибиторам DPP-4 (глиптин) и показали нейтральное влияние этой группы препаратов на сердечно-сосудистый риск. Только саксаглиптин дал небольшое увеличение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности. 

Ученые не обнаружили никаких тревожных эффектов в следствии приема ситаглиптина и линаглиптина, поэтому эти лекарства в настоящее время считаются полностью безопасными с точки зрения кардиологии.

Их преимуществом также является низкий риск гипогликемии и увеличения веса, что означает, что в последнее десятилетие в большинстве европейских стран они все чаще значатся вторым препаратом, добавляемым к метформину, заменяя в этой роли сульфонилмочевины.

Эмпаглифлозин — ингибитор SGLT-2

Ключевое влияние при составлении новых рекомендаций оказали результаты исследования EMPA-REG OUTCOME, начатого в конце 2015 года, которое показало, что применение эмпаглифлозина, ингибитора SGLT-2, у пациентов после сердечно-сосудистого приступа приводит к статистически значимому (на 14%) снижению комбинированного риска смертей, связанных с сердечно-сосудистой патологией, нефатальных инфарктов и инсультов. 

Наиболее впечатляющим результатом было снижение относительного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, так как он составлял 38% в течение 3,5 лет наблюдения в среднем и наблюдался уже в первые недели употребления лекарств. В настоящее время считается, что эти препараты являются наиболее ответственными за улучшение работы сердечно-сосудистой системы и снижение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Сердечно-сосудистый приступ

С тех пор интерес к этой группе препаратов, которые снижают гликемию за счет ингибирования реабсорбции глюкозы в почках, а также оказывает ряд других метаболических, гемодинамических и гормональных активностей в организме, неизмеримо возрос. 

Канаглифлозин

Другим препаратом из этой группы, также снижающим риск смерти, сердечных приступов и нефатальных инсультов (все исследования, проводимые в соответствии с рекомендацией FDA, имеют такую ​​общую конечную точку), был канаглифлозин. 

Прием этого препарата пациентами с умеренной почечной недостаточностью, которые участвовали в исследовании CREDENCE (результаты опубликованы в апреле 2019 года), был связан не только с ингибированием хронического заболевания почек, но также с уменьшением смертей по причине сердечно-сосудистого приступа. 

Лираглутид — агонист рецептора GLP-1

В середине 2016 года было обнаружено, что лираглутид, агонист рецептора GLP-1, вводимый один раз в день подкожной инъекцией, также оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистый риск. Относительное снижение риска смерти от кардиологических причин было ниже, чем в случае эмпаглифлозина, и было зарегистрировано по крайней мере после одного года лечения, но было статистически значимым. 

Последующие исследования подтвердили общее благоприятное влияние на сердечно-сосудистый риск других препаратов в этой группе – семаглутида, экзенатида LAR и альбиглютида (применяемых один раз в неделю, хотя в настоящее время альбиглутид недоступен), хотя между этими препаратами были некоторые различия.

Можно ли доверять результатам международных исследований?

Для понимания текущей формы рекомендаций ADA и EASD важно состояние здоровья пациентов, участвующих в исследованиях, оценивающих сердечно-сосудистый риск. Согласно рекомендациям FDA, для испытаний препаратов отбирались диабетики с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Например, в исследовании EMPAREG-OUTCOME, половина пациентов на момент начала исследования была в состоянии после сердечного приступа и четверть после инсульта. 

По этой причине в настоящее время считается, что результаты исследований CVOT применимы во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (то есть они относятся к людям с развитыми сердечно-сосудистыми заболеваниями), и еще предстоит определить, имеют ли они сходное значение для первичной профилактики, то есть для пациентов без сердечно-сосудистых приступов, например, с недавно диагностированным диабетом.

Ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1 эффективно подавляют прогрессирование хронического заболевания почек

Стоит также подчеркнуть, что ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1 вошли в группу лекарственных средств, которые эффективно ингибируют прогрессирование хронического заболевания почек. Этот эффект был продемонстрирован как для эмпаглифлозина, канаглифлозина и дапаглифлозина, так и для лираглутида и семаглутида.

Правила выбора второго препарата при диабете 2 типа

Более конкретно, после запуска метформина решение о выборе следующего препарата, связанного с метформином, должно основываться на следующих соображениях (рис. 1).

Рисунок 1. Схема выбора второго препарата, добавляемого к метформину, если одним метформином не достигнуто значение HbA1c

Схема выбора второго препарата

• Если больной диабетом имеет сердечно-сосудистое заболевание (понимаемое как клиническое проявление коронарного, церебрального или периферического атеросклероза или сердечной недостаточности) или хроническое заболевание почек, то следует использовать ингибитор SGLT-2 или агонист рецептора GLP-1.
• Если, в свою очередь, доминирующей кардиологической проблемой у пациента является сердечная недостаточность или хроническое заболевание почек – тогда предпочтительнее после метформина ингибиторы SGLT-2.
• У тех пациентов, у которых уровень клубочковой фильтрации не позволяет проводить антигипергликемическое лечение ингибиторами SGLT-2 (то есть <45 мл / мин / 1,73 м 2 ), показано применение агонистов рецептора GLP-1.

Для диабетиков без сердечно-сосудистых заболеваний или хронических заболеваний почек доступен более широкий ассортимент лекарств. В этом случае следует учитывать следующие элементы клинических характеристик пациента:

• Если наиболее важно минимизировать риск гипогликемии, то предпочтительно добавление к метформину ингибитора DPP-4 или агониста GLP-1, или ингибитора SGLT-2, или тиазолидиндиона.
• Если наиболее важным, по мнению эндокринолога и пациента, является стремление свести к минимуму риск увеличения веса или есть необходимость снизить вес, то предпочтительно добавлять агонист метформина GLP-1 с хорошей эффективностью снижения веса или ингибитор SGLT-2 – поскольку только препараты из этих групп позволяют уменьшить вес тела. 
• Если препарат не может быть использован ни в одной из этих двух групп, тогда следующим терапевтическим вариантом будет ингибитор DPP-4.
• Если основным критерием выбора лекарства является его доступность для пациента, то есть цена, то можно использовать либо производное сульфонилмочевины, либо тиазолидиндион.

В таблице 1 представлены пероральные противодиабетические препараты, доступные в настоящее время в Европе и США. Схема выбора второго препарата, который будет добавлен к метформину в соответствии с текущими рекомендациями ADA и EASD, показана на рисунке 1. 

Другие препараты также добавляются согласно этой схеме, в соответствии с приоритетами лечения в клинической ситуации пациента.

Таблица 1. Пероральные противодиабетические препараты

Лечение диабета 2 типа на поздних этапах

На более позднем этапе, если применение двух или трех пероральных препаратов перестает быть эффективным, авторы последней позиции ADA и EASD рекомендуют начать применение инъекционной терапии. Сначала назначается агонист рецептора GLP-1, а затем базальный инсулин. 

Следующим шагом должно быть добавление инсулина короткого действия, вводимого перед самым большим приемом пищи, а затем перед другими приемами пищи. Также можно сочетать пероральные препараты с инсулином.

Выводы

Многие страны взяли за основу в лечении диабета позицию ADA и EASD, которые по прежнему рекомендует использовать метформин как препарат первого выбора при начале фармакологического лечения диабета типа 2, если он не противопоказан и хорошо переносится. 

Когда монотерапия в максимальной рекомендуемой или переносимой дозе становится недостаточной для достижения или поддержания целевого уровня HbA 1c , следует добавить второй пероральный препарат, агонист рецептора GLP-1 или базальный инсулин, при этом PTD подчеркивает, что это решение не следует откладывать более чем на 3-6 месяцев.

Выбор последующих препаратов должен быть индивидуальным и учитывать их эффективность, побочные эффекты, влияние на массу тела, риск развития гипогликемии, цену и предпочтения пациента. Однако наиболее важным фактором, влияющим на выбор препарата, должен быть факт наличия осложнений макро- и / или микроангиопатической природы. 

Таким образом, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно после сердечного приступа, в первую очередь следует рассмотреть применение препаратов, которые доказали положительное влияние на сердечно-сосудистый риск, т.е. ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1. 

Аналогичным образом, у пациентов с хроническим заболеванием почек вследствие продемонстрированного нефропротективного эффекта предпочтение следует отдавать выбору препаратов обеих групп, прежде всего флозинов, если нет противопоказаний к их применению.

Источники

• Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. i wsp.: Управление гипергликемией при диабете 2 типа, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018, 61(12): 2461–2498.
• Czupryniak L., Strojek K.: Принципы современной фармакотерапии диабета 2 типа в соответствии с позицией ADA и EASD 2018. Med Prakt 2019, 1: 13–26.
• Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. i wsp.: Сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med 2013, 369: 1317–1326.
• White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. i wsp.: Алоглиптин после острого коронарного синдрома у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med 2013, 369: 1327–1335.
• Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. i wsp.: Влияние ситаглиптина на сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2015, 373: 232–242.
• Zinman B.,Wanner C., Lachin J.M. i wsp.: Эмпаглифлозин, сердечно-сосудистые исходы и смертность при диабете 2 типа. N Engl J Med 2015, 373: 2117–2128.
• Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. i wsp.: Ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и острым коронарным синдромом. N Engl J Med 2015, 373: 2247–2257.
• Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. i wsp.: Лираглутид и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2016, 375: 311–322.
• Wanner C., Inzucchi S.E., Lachin J.M. i wsp.: Эмпаглифлозин и прогрессирование заболевания почек при диабете 2 типа. N Engl J Med 2016, 375: 323–334.
• Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. i wsp.: Эффективность и безопасность деглудека по сравнению с гларгином при диабете 2 типа. N Engl J Med 2016, 375: 1834–1844.
• Neal B., Perkovic V., Mahaffey K. W. i wsp. Семаглутид и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа. N. Engl. J. Med., 2017; 377: 644–657.
• Mann J.F.E., Ørsted D.D., Brown-Frandsen K. i wsp.: Лираглутид и почечные исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2017, 377: 839–848.
• Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. i wsp.: Воздействие экзенатида один раз в неделю на сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2017, 377: 1228–1239.
• 15.  Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S. i wsp.: Альбиглютид и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями (Harmony Outcomes): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2018, 392: 1519–1529.
• Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. i wsp.: Дапаглифлозин и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. Diabetes. N Engl J Med 2019, 380: 347–357.
• Fitchett D., Zinman B., Wanner C. i wsp.: Результаты сердечной недостаточности с эмпаглифлозином у пациентов с диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском: результаты исследования EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J 2016, 37: 1526–1534.
• Perkovic V., Jardine M.J., Neal B. i wsp.: Канаглифлозин и почечные исходы при диабете 2 типа и нефропатии. N Engl J Med 2019 14 апреля. Doi: 10.1056 / NEJMoa1811744.

Поделиться ссылкой: