Диабет 2 типа как аутоиммунное заболевание

Текст:
Надежда Маркина/Infox.ru

Понравилось?
Поделитесь с друзьями!

Специалисты показали роль иммунных клеток в развитии диабета 2-го типа при наличии ожирения. Открытие, возможно, повлечет за собой новые методы лечения.

Новый взгляд на диабет 2-го типа ученые
представили
в Nature Medicine. Команда исследователей под руководством Эдгара Энглемана
(Edgar G Engleman) из Стэнфордского университета показала, что это не столько
метаболическое, сколько аутоиммунное заболевание. А это значит, что лечение
должно быть направлено не только на контроль уровня сахара в крови, но и на
иммунную систему.

Признак диабета 2-го типа – резистентность (невосприимчивость) клеток к
инсулину, которого в организме вырабатывается достаточно. В этом состоит его
отличие от диабета 1-го типа, который развивается из-за нехватки инсулина.

Ожиревшие и больные мыши

Опыты проводили с ожиревшими мышами с предрасположенностью к развитию
диабета 2-го типа, которых держали на высококалорийной диете. У них происходило
все то, что и в организме пациентов-диабетиков: развивалась резистентность к
инсулину и повышался сахар в крови. Виновника ученые нашли среди защитников –
они показали, что клетки иммунной системы – В-лимфоциты, накапливаются в
жировой ткани. При этом они выделяют такие антитела – иммуноглобулины, которые
являются аутоантителами, так как атакуют клетки своего организма и, как
оказалось, вызывают резистентность тканей к инсулину.

Как остановить аутоагрессию

Этот механизм ученые подтвердили несколькими путями. Оказалось, что белки
анти-CD20, которые уничтожают зрелые В-лимфоциты, останавливают развитие
заболевания у лабораторных мышей с моделью человеческого диабета 2-го типа. И
они же восстанавливают уровень сахара в крови до нормального. Эти белки входят
в состав лекарственных препаратов для лечения аутоиммунных заболеваний, чтобы
снизить агрессию иммунной системы против своих. Теперь же ученые думают, нельзя
ли использовать эти препараты для лечения диабета.

Биологи создали мутантных мышей, у которых отсутствовали В-лимфоциты, и
подсадили их на высококалорийную диету. Выяснилось, что в отсутствие В-клеток
грызуны не заболевают диабетом, у них не развивается резистентность к инсулину.
Но когда мутантам ввели В-лимфоциты или антитела, производимые ими, они
заболели так же, как и контрольные животные.

Чтобы проверить, справедливы ли подобные заключения для людей, ученые
изучили 32 человек с лишним весом, которые отличались по чувствительности к
инсулину. Они нашли, что в крови резистентных к инсулину испытуемых содержатся
аутоантитела, а у тех, у кого их не имелось, с восприимчивостью к инсулину было
все нормально. По мнению Винера и его коллег, это доказывает роль аутоиммунного
механизма в развитии диабета 2-го типа.

Ученые считают, что на основе открытого механизма возможно создать вакцину
против диабета 2-го типа. Для этого нужно изучить спектр белков, защищающих от
резистентности к инсулину.

Диабет 2 типа как аутоиммунное заболевание

Читайте нас в Дзене

Добавьте ленту «INFOX.ru» в свою личную и
получайте актуальные новости ежедневно

Источник

1. Асфандиярова Н.С. Гетерогенность сахарного диабета 2 типа: клиническая характеристика 4 подтипов // Терапевтический архив, 2011. Т. 83, № 10. С. 27-31.

2. Асфандиярова Н.С., Низов А.А., Журавлева Н.С., Колдынская Э.И., Гиривенко А.И. Нестероидные противовоспалительные средства в лечении остеоартроза у больных сахарным диабетом 2 типа // Актуальные проблемы гуманитарных и естественных наук, 2013. № 12. С. 330-335.

3. Асфандиярова Н.С., Шатров В.В., Гарипов Г.К. Сенсибилизация лимфоцитов к антигенам вирусов семейства Paramyxoviridae при сахарном диабете // Проблемы эндокринологии, 2006. Т. 52, № 6. С. 18-21.

4. Дедов И.И., Мельниченко Г.А., Фадеев В.В. Эндокринология: учебник. 2-е изд., перераб. и доп. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2014. 442 с.

5. Драенкова Ф.Р., Пустынкина Л.С., Лесовой А.Е. Динамика и тенденции первичной инвалидности взрослого раселения Рязанской области // Наука молодых, 2013. № 4. С. 117-121.

6. Дубинина И.И., Урясьев О.М., Карапыш Т.В. Оценка качества жизни и корреляции углеводного обмена, гормонального спектра у больных сахарным диабетом 2 типа с первичным гипотиреозом, осложненным дистальной нейропатией // Российский медико-биологический вестник им. И.П. Павлова, 2011. № 4, С. 99-102.

7. Самойлова Ю.Г., Новоселова М.В., Жукова Н.Г., Тонких О.С. Анализ роли нейроспецифических белков в диагностике когнитивной дисфункции у пациентов с сахарным диабетом 1 типа // Сахарный диабет, 2014. № 2. С. 83-90.

8. Шварц В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 1). Морфологические и функциональные проявления // Проблемы эндокринологии, 2009. Т. 5, № 4. С. 44-49.

9. Шварц В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 2). Патогенетическая роль при сахарном диабете 2 типа // Проблемы эндокринологии, 2009. Т. 55, № 5. С. 43-48.

10. Шварц В.Я. Воспаление жировой ткани (часть 4). Ожирение – новое инфекционное заболевание? (обзор литературы) // Проблемы эндокринологии, 2011. Т. 57, № 5. С. 63-71.

11. Asfandiyarova N.S. Cell-mediated immunity to insulin: A new criterion for differentiation of type 2 diabetes mellitus? Med. Hypoth., 2012, Vol. 78, pp. 402-406.

12. Brooks-Worrell B., Narla R., Palmer J.P. Islet autoimmunity in phenotypic type 2 diabetes patients. Diabetes Obes. Metab., 2013, Vol. 15, no. 3, pp. 37-40.

13. Brooks-Worrell B.M., Reichow J.L., Goel A., Ismail H., Palmer J.P. Identification of autoantibody-negative autoimmune type 2 diabetic patients. Diabetes Care., 2011, Vol. 34, no. 1, pp. 168-173.

14. Buzzetti R., Spoletini M., Zampetti S., Campagna G., Marandola L., Panimolle F., Dotta F., Tiberti C., NIRAD Study Group (NIRAD 8). Tyrosine phosphatase-related islet antigen 2 (256-760) autoantibodies, the only marker of islet autoimmunity that increases by increasing the degree of BMI in obese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2015, Vol. 38, no. 3, pp. 513-520.

15. Cai D., Yuan M., Frantz D.F., Melendez P.A., Hansen L., Lee J., Shoelson S.E. Local and systemic insulin resistance resulting from hepatic activation of IKK-beta and NF-kappaB. Nat. Med., 2005, Vol. 11, pp. 183-190.

16. Chang X., Xiaoquan R., Jixin Z. Role of T lymphocytes in type 2 diabetes and diabetes-associated inflammation (Review article). J. Diab. Res., 2017, Vol. 2017, 6494795. doi: 10.1155/2017/6494795.

17. Cho K.W., Morris D.L., DelProposto J.L., Geletka L., Zamarron B., Martinez-Santibanez G., Meyer K.A., Singer K., O’Rourke R.W., Lumeng C.N. An MHC II-dependent activation loop between adipose tissue macrophages and CD4+ T cells controls obesity-induced inflammation. Cell Rep., 2014, Vol. 9, no. 2, pp. 605–617.

18. Dedov I., Shestakova M., Benedetti M.M., Simon D., Pakhomov I., Galstyan G. Prevalence of type 2 diabetes mellitus (T2DM) in the adult Russian population (NATION study). Diabetes Res. Clin. Pract., 2016, Vol. 115, pp. 90-95.

19. Ehses J.A., Perren A., Eppler E., Ribaux P., Pospisilik J.A., Maor-Cahn R., Gueripel X., Ellingsgaard H., Schneider M.K., Biollaz G., Fontana A., Reinecke M., Homo-Delarche F., Donath M.Y. Increased number of isletassociated macrophages in type 2 diabetes. Diabetes, 2007, Vol. 56, no. 9, pp. 2356-2370.

20. Guzmán-Flores J.M., López-Briones S. Células de la inmunidad innata y adaptativa en la diabetes mellitus tipo 2 y obesidad. [Cells of the innate and adaptive immunity in type 2 diabetes mellitus and obesity (Review)]. Gac. Med. Mex., 2012, Vol. 148, no. 4, pp. 381-389.

21. Hotamisligil G.S., Arner P., Caro J.F., Atkinson R.L., Spiegelman B.M. Increased adipose tissue expression of tumor necrosis factor-alpha in human obesity and insulin resistance. J. Clin. Invest., 1995, Vol. 95, pp. 2409-2415.

22. Hotamisligil G.S., Shargill N.S., Spiegelman B.M. Adipose expression of tumor necrosis factor-alpha: direct role in obesity-linked insulin resistance. Science, 1993, Vol. 259, pp. 87-91.

23. International Diabetes Federation. IDF Diabetes Atlas. Brussels: IDF, 2017, 8th ed.

24. Itani S.I., Ruderman N.B., Schmieder F., Boden G. Lipid-induced insulin resistance in human muscle is associated with changes in diacylglycerol, protein kinase C, and IkappaB-alpha. Diabetes, 2002, Vol. 51, pp. 2005–2011.

25. Itariu B.K., Stulnig T.M. Autoimmune aspects of type 2 Diabetes Mellitus – a mini-review. Gerontology, 2014, Vol. 60, pp. 189-196.

26. Jagannathan-Bogdan M., McDonnell M.E., Shin H., Rehman Q., Hasturk H., Apovian C.M., Nikolajczyk B.S. Elevated proinflammatory cytokine production by a skewed T cell compartment requires monocytes and promotes inflammation in type 2 diabetes. J. Immunol., 2011, Vol. 186, no. 2, pp. 1162-1172.

27. Kahn S.E., Hull R.L., Utzschneider K.M. Mechanisms linking obesity to insulin resistance and type 2 diabetes (Review). Nature, 2006, Vol. 444, no. 7121, pp. 840-846.

28. Kintscher U., Hartge M., Hess K., Foryst-Ludwig A., Clemenz M., Wabitsch M., Fischer-Posovszky P., Barth T.F., Dragun D., Skurk T., Hauner H., Blüher M., Unger T., Wolf A.M., Knippschild U., Hombach V., Marx N. T-lymphocyte infiltration in visceral adipose tissue a primary event in adipose tissue inflammation and the development of obesity-mediated insulin resistance. Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol., 2008, Vol. 28, pp. 1304-1310.

29. Kohlgruber A., Lynch L. Adipose tissue inflammation in the pathogenesis of type 2 diabetes. Curr. Diab. Rep., 2015, Vol. 15, no. 11, 92. doi: 10.1007/s11892-015-0670-x.

30. MacCuish A.C., Jordan J., Campbell C.J., Duncan L.J.P., Irvine W.J. Cell-mediated immunity in diabetes mellitus; lymphocyte transformation by insulin and insulin fragments in insulin-treated and newly-diagnosed diabetes. Diabetes, 1975, Vol. 24, no. 1, pp. 36-43.

31. Mathis D. Immunological goings-on in visceral adipose tissue. Cell Metabolism, 2013, Vol. 17, no. 6, pp. 851-859.

32. Morris D.L., Cho K.W., Delproposto J.L, Oatmen K.E., Geletka L.M., Martinez-Santibanez G., Singer K., Lumeng C.N. Adipose tissue macrophages function as antigen-presenting cells and regulate adipose tissue CD4+ T cells in mice. Diabetes, 2013, Vol. 62, no. 8, pp. 2762-2772.

33. Nishimura S., Manabe I., Nagasaki M. CD8+ effector T cells contribute to macrophage recruitment and adipose tissue inflammation in obesity. Nat. Med., 2009, Vol. 15, pp. 914-920.

34. Ouchi N., Parker J.L., Lugus J.J., Walsh K. Adipokines in inflammation and metabolic disease. Nat. Rev. Immunol., 2011, Vol. 11, no. 2, pp. 85-97.

35. Piatkiewicz P., Hajduk J.L., Chow K.L., Kowrach M., Kuszyk J.C. Autoimmunity markers in patients with type 2 diabetes. J. Clin. Diabetes Pract., 2016, Vol. 1, 107. doi:10.4172/jcdp.1000107.

36. Pietropaolo M., Barinas-Mitchell E., Pietropaolo S.L., Kuller L.H., Trucco M. Evidence of islet cell autoimmunity in elderly patients with type 2 diabetes. Diabetes, 2000, Vol. 49, no. 1, pp. 32-38.

37. Raphael I., Nalawade S., Eagar T.N., Forsthuber T.G. T cell subsets and their signature cytokines in autoimmune and inflammatory diseases. Review Article. Cytokine, 2015, Vol. 74, no. 1, pp. 5-17.

38. Richardson S.J., Willcox A., Bone A.J., Foulis A.K., Morgan N.G. Islet-associated macrophages in type 2 diabetes. Diabetologia, 2009, Vol. 52, no. 8, pp. 1686-1688.

39. Sabio G., Das M., Mora A., Zhang Z., Jun J.Y., Ko H.J., Barrett T., Kim J.K., Davis R.J. A stress signaling pathway in adipose tissue regulates hepatic insulin resistance. Science, 2008, Vol. 322, pp. 1539-1543.

40. Shirakawa K., Yan X., Shinmura K., Endo J., Kataoka M., Katsumata Y., Yamamoto T., Anzai A., Isobe S., Yoshida N., Itoh H., Manabe I., Sekai M., Hamazaki Y., Fukuda K., Minato N., Sano M. Obesity accelerates T cell senescence in murine visceral adipose tissue. J. Clin. Invest. 2016, Vol. 126, no. 12, pp. 4626-4639.

41. Shu C.J., Benoist C., Mathis D. The immune system’s involvement in obesity-driven type 2 diabetes. Semin. Immunol., 2012, Vol. 24, no. 6, pp. 436-442.

42. Solinas G., Vilcu C., Neels J.G., Bandyopadhyay G.K., Luo J.L., Naugler W., Grivennikov S., WynshawBoris A., Scadeng M., Olefsky J.M., Karin M. JNK1 in hematopoietically derived cells contributes to diet-induced inflammation and insulin resistance without affecting obesity. Cell Metab., 2007, Vol. 6, pp. 386-397.

43. Strissel K.J., DeFuria J., Shaul M.E., Bennett G., Greenberg A.S., Obin M.S. T-cell recruitment and Th1 polarization in adipose tissue during diet-induced obesity in C57BL/6 mice. Obesity (Silver Spring), 2010, Vol. 18, no. 10, pp. 1918-1925.

44. Tittanen M. Immune response to insulin and changes in the gut immune system in children with or at risk for type 1 diabetes [dissertation]. Helsinki: University of Helsinki, 2006.

45. Tsai S., Clemente-Casares X., Revelo X.S., Winer Sh., Winer D.A. Are obesity-related insulin resistance and type 2 diabetes autoimmune diseases? Diabetes, 2015, Vol. 64, no. 6, pp. 1886-1897.

46. Tuncman G., Hirosumi J., Solinas G., Chang L., Karin M., Hotamisligil G.S. Functional in vivo interactions between JNK1 and JNK2 isoforms in obesity and insulin resistance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2006, Vol. 103, pp. 10741-10746.

47. Velloso L.A., Eizirik D.L., Cnop M. Type 2 diabetes mellitus – an autoimmune disease? Nat. Rev. Endocrinol. 2013, Vol. 9, pp. 750-755.

48. Visser M., Bouter L.M., McQuillan G.M., Wener M.H., Harris T.B. Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults. JAMA, 1999, Vol. 282, pp. 2131-2135.

49. Winer D.A., Winer S., Shen L., Wadia P.P., Yantha J., Paltser G., Tsui H., Wu P., Davidson M.G., Alonso M.N., Leong H.X., Glassford A., Caimol M., Kenkel J.A., Tedder T.F., McLaughlin T., Miklos D.B., Dosch H.M., Engleman E.G. B cells promote insulin resistance through modulation of T cells and production of pathogenic IgG antibodies. Nat. Med., 2011, Vol. 17, no. 5, pp. 610-617.

50. Witebsky E., Rose N.R., Terplan K., Paine J.R. Egan R.W. Chronic thyroiditis and autoimmunization. JAMA, 1957, Vol. 164, pp. 1439-1447.

51. Yang H., Youm Y.H., Vandanmagsar B., Ravussin A., Gimble J.M., Greenway F., Stephens J.M., Mynatt R.L., Dixit V.D. Obesity increases the production of proinflammatory mediators from adipose tissue T cells and compromises TCR repertoire diversity: implications for systemic inflammation and insulin resistance. J. Immunol., 2010, Vol. 185, no. 3, pp. 1836-1845.

52. Zhang C., Xiao C., Wang P., Xu W., Zhang A., Li Q., Xu X. The alteration of Th1/Th2/Th17/Treg paradigm in patients with type 2 diabetes mellitus: relationship with diabetic nephropathy. Hum. Immunol., 2014, Vol. 75, no. 4, pp. 289-296.

53. Zúñiga L.A., Shen W.J., Joyce-Shaikh B., Pyatnova E.A., Richards A.G., Thom C., Andrade S.M., Cua D.J., Kraemer F.B., Butcher E.C. IL-17 regulates adipogenesis, glucose homeostasis, and obesity. J. Immunol., 2010, Vol. 185, no. 11, pp. 6947-6959.

Источник

Диабет ЛАДА – это аутоиммунное заболевание, диагностирующееся после 35 лет. Диабет этого типа долго протекает бессимптомно, его развитие происходит коварно и медленно, что приводит к ранним осложнениям. Обнаружение заболевания возможно на основании результатов анализа глюкозы в крови и специфических антител.

Что такое скрытый аутоиммунный диабет?

Скрытый аутоиммунный диабет у взрослых, или LADA (латентный аутоиммунный диабет) – это тип диабета, при котором островковые клетки разрушаются клетками иммунной системы, как при диабете типа 1. Разница между диабетом типа 1 и диабетом ЛАДА – это возраст и сроки, когда проявляется болезнь.

При диабете 1 типа первые симптомы проявляются быстро, с самого начала заболевания в молодом возрасте, по определению до 35 лет. Скрытый диабет LADA проявляется после 35 лет и может быть ошибочно принят за диабет 2 типа из-за изначально медленной скорости нарастания симптомов и возраста пациента.

По данным специалистов, около 5-10% молодых пациентов с диагнозом диабет 2 типа могут на самом деле иметь сахарный диабет 1 типа LADA.

Типы диабета

Причины развития диабета LADA

ЛАДА диабет является аутоиммунным заболеванием. Фактически это просто скрытый диабет 1 типа с более медленным течением.

Механизм развития патологии общий с диабетом 1 типа. В результате действия фактора окружающей среды, например, вирусной инфекции (прежде всего энтеровирусов, например, вирусов Коксаки) и определенной генетической предрасположенности пациента (специфичность систем HLA и других систем иммунного ответа организма), иммунные клетки атакуют свои собственные клетки, продуцирующие инсулин.

Ответственны за заболевание непосредственно антисептические антитела (ICA), декарбоксилаза анти-глутаминовой кислоты (анти-GAD65), анти-тирозинфосфатазы (IA-2, IA2β), антиэндогенный инсулин (IAA) и анти-цинк (Zn8).

В отличие от диабета 1 типа, разрушение островков поджелудочной железы происходит медленно, поэтому уровень выработки гормонов в течение длительного времени достаточен для защиты пациента от серьезных симптомов. Однако эта задержка появления симптомов несет в себе неблагоприятный исход коварного развития осложнений необнаруженного диабета. Это связано с тем, что состояние гипергликемии наносит вред организму, но симптомы недостаточно яркие, чтобы пациент обратил внимание на проблему.

Наличие симптомов, как и при любом диабете, обусловлено неспособностью организма использовать циркулирующий в крови сахар. В этой ситуации нарушаются механизмы, отвечающие за борьбу с голодом, в том числе производство кетонов и мобилизация жирных кислот в организме.

Симптомы диабета ЛАДА

Симптомы диабета типа LADA идентичны диабету типа 2 и похожи на диабет типа 1:

полиурия – выделяется много мочи;
усиление жажды;
признаки обезвоживания: снижение эластичности кожи, сухость слизистых оболочек, конъюнктивы, кожи;
слабость и сонливость;
потеря веса, непреднамеренная и тяжелая (редкий симптом);
ацидоз (довольно часто) и кетоновая кома (исключительные ситуации) – запах ацетона изо рта (похож на тот, что возникает на следующий день после употребления большого количества алкоголя);
частые гнойные кожные инфекции;
частые, трудно поддающиеся лечению инфекции мочеполовой системы, особенно грибковые, склонность к микозу.

Усиление жажды

Потеря веса

ЛАДА диабет – диагностика

Диабет типа 1 у взрослых, то есть диабет LADA, диагностируется на основе тех же критериев, что и диабет типа 2. Следует измерять уровень глюкозы в крови и, в зависимости от результата, определять, присутствует ли диабет и следует ли повторять тест.

Измерение уровня глюкозы в крови

Для дальнейшей диагностики используют следующие анализы:

Глюкоза в крови. Ясно указывают на диабет результаты: ≥ 200 мг / дл (11,1 ммоль / л) у пациента, не подготовленного к исследованию, глюкоза ≥ 126 мг / дл (7,0 ммоль / л) в двух независимых исследованиях натощак (8–14 часов) с момента последнего приема пищи, без тяжелой физической активности накануне теста или ≥ 200 мг / дл (11,1 ммоль / л) на 120-й минуте теста на пероральную нагрузку глюкозой (OGTT).
Анализ на антитела. Предыдущий тест не указывает на причину диабета. По этой причине проводятся дополнительные тесты на антитела. Прежде всего проверяется наличие анти-GAD65 и / или других антител, характерных для диабета типа 1. Кроме того, полезно определить в крови С-пептид, который образуется в поджелудочной железе вместе с инсулином. Если он низкий, это означает, что инсулина слишком мало, и поэтому производящие его клетки, разрушаются.
Анализ мочи на кетоны. Как и при диабете 1 типа, также может помочь поставить диагноз при диабете LADA анализ мочи на кетоны. Если тест показывает их наличие, следует поставить диагноз диабета 1 типа или LADA – в зависимости от возраста пациента.
Тест на глюкагон. Полезен для дифференциации диабета LADA и диабета типа 2. После введения гормона проверяется выход С-пептида.

Лечение скрытого аутоиммунного диабета

Терапия при диагностированном латентном аутоиммунном диабете у взрослых, то есть диабете LADA, подразумевает введение инсулина. Лучшая форма этой терапии – полностью автоматический мониторинг уровня глюкозы и автоматический расчет доз инсулина с автовведением гормона. К сожалению, такие системы довольно дороги и недоступны большинству пациентов.

Большинство диабетиков успешно используют недорогое оборудование – инсулиновую помпу и ручное введение инсулина с помощью ручек или предварительно заполненных шприцев, современные глюкометры, снабженные тест-полосками и различные мобильные приложения. Как и когда вводить гормон пациента научит эндокринолог.

Помпа для инсулина

В дополнение к использованию инсулина при диабете LADA важно соблюдать диету. Речь идет о выборе правильных продуктов, поддержании нормальных гликемических показателей и избегании определенной пищи. Это особенно важно, когда пациент сам рассчитывает и вводит дозу инсулина. Соблюдение диеты помогает избежать резких колебаний уровня сахара – как гипергликемии (слишком высокий уровень сахара), так и гипогликемии (слишком низкий).

При использовании автоматических систем введения инсулина с непрерывным измерением сахара, диета не играет большого значения.

Также важно обратить внимание на уровень физических нагрузок. Пациенты с латентным диабетом могут и должны вести активный образ жизни. Однако нужно научиться правильно регулировать потребление пищи и дозу инсулина перед запланированными физическими упражнениями, чтобы предотвратить гипогликемию, то есть снижение уровня сахара ниже 70 мг / дл (3,9 ммоль / л). Гипогликемия более опасна для здоровья, чем гипергликемия.

Прогноз при диабете LADA

Прогноз для диабета 1 типа и диабета LADA хороший. Пациенты, получающие инсулиновую терапию, живут практически столько же, сколько и здоровые люди. Но большое значение для состояния здоровья пациентов имеет раннее выявление патологии.

При диабете LADA осложнения развиваются быстро, в запущенных случаях возможны повреждение сосудов, нервов, зрения, почек, стоп и проявление других состояний, связанных с диабетом.

Поделиться ссылкой:

Источник