Глютен и диабет 1 типа

Актуальность

Впервые предположение о наличии взаимосвязи между сахарным диабетом 1 типа (СД 1) и целиакией возникло в 1960-х, а в настоящее время её существование уже не вызывает сомнений.

• Оба этих хронических заболевания имеют аутоиммунную природу и единые генетические детерминанты.
• У пациентов с СД 1 целиакия встречается в 6-10 раз чаще, при этом целиакия, развивающаяся обычно на фоне уже имеющегося СД 1, а также её лечение могут оказывать влияние на контроль гликемии и развитие поздних осложнений диабета.
• Всё вышесказанное обуславливает актуальность изучения взаимосвязи этих заболеваний, как для эндокринологов, так и для гастроэнтерологов.

Целиакия

• Это энтеропатия, аутоиммунного генеза, развивающаяся у лиц с генетической предрасположенностью при употреблении в пищу глютен-содержащих продуктов
• Распространенность целиакии за последние десятилетия значимо увеличилась, что объясняется последствиями неолитической аграрной революции:
• увеличением количества зерновых в рационе;
• —увеличением количества и доступности иммуногенных белков в зерновых

Патогенез

• —Контакт с глиадином (наиболее иммуногенный нерастворимый проламиновый гликопротеин, входящий в состав глютена) при наличии генетической предрасположенности
• —Интраэпителиальная Т-клеточная инфильтрация lamina propria слизистой тонкой кишки
• —Гиперпродукция провоспалительных цитокинов IFN-γ и IL-15, обладающих цитотоксическим эффектом

• Изменения слизистой тонкой кишки, с последующей утратой способности к пристеночному перевариванию и абсорбции:
  • уменьшение количества ворсинок вплоть до полной атрофии,
  • —гиперплазия крипт,
  • кубовидная трансформация кишечного эпителия,
  • нарушение ориентации эпителиальных клеток.

• • • Вторичные изменения:
      • нарушение энтерогепатической циркуляции желчных кислот,
      • вторичная лактазная недостаточность.

Клиническая картина целиакии

• укладывается в синдром мальабсорбции

• Гастроэнтерологические проявления: диарея, стеаторея, метеоризм. Реже диспепсия, констипация, болевой синдром.
• Дегидратация: нарушение тургора кожи.
• Дефицит макронутриентов: снижения массы тела, белковая недостаточность (саркопения, отёчный синдром).
• Дефицит микронутриентов:
• железа: анемия;
• кальция: снижение минеральной плотности костной ткани (МПК), судорожный синдром.
• Гиповитаминозы:
• витамин В2: глоссит, афтозный стоматит
• витамин К: геморрагический синдром (экхимозы, кровоточивость дёсен),
• витамин РР: дерматит, диарея, нарушение когнитивных функций,
• витамин А: куриная слепота, дерматит,
• витамин В12: периферическая полинейропатия, анемия,
• фолаты: анемия,
• витамин D: нарушения фосфорно-кальциевого обмена, снижение МПК
• и другие

NB! Встречаются малосимптомные формы, при которых гастроэнтерологических проявлений может не быть вовсе.

По некоторым данным диагноз выставлен лишь у 10-15% больных.

• Отдалённые осложнения целиакии: повышение риска опухолей как ЖКТ (лимфом) по неясным причинам, изъязвление тонкого кишечника (коллагенозная спру)

Диагностика

проводится на фоне диеты, содержащей глютен.

• Серодиагностика
• IgG к глиадину
• IgA к тканевой трансглутаминазе
• АТ к эндомизию
• Гистологическая верификация (эндоскопия с биопсией слизистой двенадцатиперстной кишки (ДПК))
• Дополнительно (при неоднозначных результатах биопсии и для диагностики у кровных родственников больных целиакией): генотипироване по HLA-DQ2/DQ8, капсульная эндоскопия

Лечение

• —  Пожизненная безглютеновая диета (БГД), т.е. исключение из рациона:
  • Пшеницы
  • Ржи
  • Ячменя
  • Их производных (в т.ч. «скрытый глютен» — в продуктах, готовых к употреблению)

БГД показана всем пациентам, в т.ч. при бессимптомных формах: даже те пациенты, которые не предъявляли жалоб до постановки диагноза отмечают улучшение самочувствия после внедрения БГД.

В 15-30% БГД неэффективна, необходимо исключать непереносимость лактозы, фруктозы, СИРБ, СРК.

• Восполнение недостатка микронутриентов и витаминов
• Все прочие методы лечения (иммуномодуляторы и корректоры) в настоящее время на этапе преклинических исследований или во 2-3 фазе

Теоретические аспекты коморбидности СД 1 и целиаки

• Общность генетической базы:
  • Аллельные варианты локусов DQ2 и DQ8 HLA, а также гены-кандидаты CTLA4, PTPN22.

Распространенность как СД 1, так и целиакии в общей популяции не превышает 1%, однако у пациентов с СД 1 целиакия встречается в 6-10 раз чаще, чем в общей популяции.

• Изучается роль глютена в развитии СД 1:
  • исследования in vitro: глютен способствует поддержанию аутоиммунной агрессии,
  • исследования in vivo на NOD мышах:
    • у потомства мышей, которые во время беременности были на БГД дебют СД 1 позже, титр АТ ниже

—  При кормлении NOD мышей соответственно БГД реже случаются гипогликемические состояния

Клинические аспекты коморбидности СД 1 и целиаки

• Обычно первым дебютирует СД 1 типа.
• При нарушении всасывания углеводов в рамках синдрома мальабсорбции чаще случаются гипогликемии, выше вариабельность гликемии и HbA1c.
• При необъяснимой декомпенсации углеводного обмена необходимо помнить о возможности развития малосимптомной формы целиакии: неспецифическое воспаление влияет на потребность в инсулине.
• Для СД 1 возникшего на фоне предшествующей целиакии характерно лабильное течение.
• При наличии коморбидности:

• выше риск микроангиопатий, чем при наличии только СД 1 (если целиакия не диагностирована или при несоблюдении БГД),
• ретинопатии в 2 раза,
• нефропатии в 10 раз,
• высокий риск периферической полинейропатии смешанного генеза (диабетическая, дефицит витаминов группы В (особенно В12), самостоятельный аутоиммунный процесс).

• Часто развиваются другие аутоиммунные заболевания, в т.ч. щитовидной железы (ДТЗ, ХАИТ), болезни Аддисона, витилиго.
• Дефицит витамина D встречается в 2 раза чаще по сравнению с пациентами  только с СД 1, в 3 раза по сравнению со здоровой популяцией, что служит риском развития вторичного гиперпаратиреоза.
• Характерны более низкие показатели МПК по сравнению со здоровой популяцией: недостижение пика костной массы повышает риск остеопороза в старшем возрасте.
• У детей чаще встречается задержка роста

Трудности диагностики целиакии при СД 1

• — У 40% пациентов от дебюта до постановки диагноза проходит >10 лет

Причины поздней диагностики

• Распространённость малосимптомных форм, при которых отсутствует гастроэнтерологическая симптоматика.
• Даже при наличии проявлений целиакии со стороны ЖКТ, они могут быть расценены как симптомы гастроинтестинальной формы автономной диабетической полинейропатии.
• При СД 1 чаще, чем в популяции встречаются серонегативные варианты целиакии.
• Глюкоцентричность: декомпенсацию углеводного обмена проще списать на некомплаентность пациента, чем искать тому альтернативную причину

Принципы диагностики целиакии при СД 1

• —По заключению серологический скрининг целиакии у всех пациентов с СД 1 экономически НЕ обоснован (в т.ч. и из-за распространённости серонегативных форм).
• Рассматривается рациональность скрининга у детей: определение IgA к тканевой трансглутаминазе 1 раз в 1-2года.
• У всех пациентов с СД 1 при появлении гастроэнтреологической симптоматики необходимо исключать целиакию.
• Для окончательного исключения диагноза всем пациентам с СД 1 необходимо проведение биопсии ДПК.
• Всем пациентам с СД 1, которым проводится ЭГДС по любому поводу, рекомендовано проведение биописии слизистой ДПК.

Трудности ведения пациентов с коморбидностью

• БГД обладает положительным эффектом на углеводный обмен и позволяет нейтрализовать более высокий риск поздних осложнений диабета у пациентов с целиакией.
• Однако при внедрении ограничения на наиболее распространённые источники углеводов у пациентов с СД 1 могут возникнуть следующие временные трудности:
  • ликвидация воспаления может приводить к снижению потребности в базальном инсулине,
  • повышение всасывания углеводов может сопровождаться более высокими постпрандиальными пиками гликемии и потребовать коррекции углеводных коэффициентов,
  • многие БГ продукты, готовые к употреблению, содержат больше углеводов, чаще с более высоким гликемическим индексом (рисовая мука, крахмал), чем их пшеничные аналоги, или не содержат их вовсе (мука из цветной капусты, овощной хлеб), что может способствовать постпрандиальной гипергликемии или гипогликемическим состояниям.
• Пациенты с СД 1 дольше достигают клинической и биохимической ремиссии  целиакии.

Итак:

• Целиакия — достаточно распространённая коморбидность СД 1.
• Перед тем как списать декомпенсацию углеводного обмена на некомплаентность пациента, необходимо исключить все возможные тому причины, в том числе, целиакию.
  • Особенно важно исключать глютеновую болезнь у всех пациентов с СД 1 с вновь возникшей гастроэнтерологической симптоматикой.
• Ввиду распространенности серонегативных вариантов целиакии у пациентов с СД 1 для окончательного исключения диагноза необходимо проведение биопсии ДПК
• Всем пациентам, даже с бессимптомными формами целиакии, показана БГД.
  • На этапе инициации диеты необходим более тщательный контроль гликемии, кроме того может потребоваться коррекция инсулинотерапии.
• Для успешного ведения пациентов с СД1 и целиакией необходим командный подход и адекватная тактика как со стороны эндокринолога, так и гастроэнтеролога.

Источники

1. The Role of Gluten in Celiac Disease and Type 1 Diabetes, Gloria Serena, Nutrients. 2015 Sep; 7(9): 7143–7162.
2. The present and the future in the diagnosis and management of celiac disease. Castillo NE1, Gastroenterol Rep (Oxf). 2015
3. Harrison Principles of Internal Medicine 19th Edition – (Vol.1 & Vol.2) – 2015
4. Diagnosis and Management of Celiac Disease Alberto Rubio-Tapia Am J Gastroenterol 2013;
5. https://celiac.org/celiac-disease/understanding-celiac-disease-2/what-is-celiac-disease/