Классификация препаратов для сахарного диабета
Лечение диабета заключается в снижении слишком высокого уровня сахара в крови. Для этого используются немедикаментозные методы – соответствующая диета, повышенная физическая активность, травы и различные лекарственные препараты – метформин, производные сульфонилмочевины, фозины, инсулин.
Чем отличаются лекарства от диабета? Какие из них вызывают гипогликемию, способствующую снижению веса, а какие – увеличивают вес?
Лекарства от диабета
При лечении сахарного диабета эндокринологи назначают лекарственные препараты из различных терапевтических групп. Все они предназначены для снижения уровня глюкозы в крови, но работают по-разному. Такие препараты, как метформин, повышают чувствительность тканей к воздействию эндогенного инсулина, сульфонилмочевины увеличивают секрецию инсулина поджелудочной железой, а флозины, например, позволяют безопасно вывести избыток сахара из организма с мочой.
Врач решает, какие препараты на каком этапе лечения вводить на основе анализов. Общая схема лечения СД 2 типа определена в рекомендациях для врачей. В Европе существуют общие европейские рекомендации.
Схема лечения СД 2
Очень часто больному сахарным диабетом приходится принимать препараты 2-3 терапевтических групп, в этом случае отдельные препараты следует вводить в правильном порядке и правильно сочетать друг с другом. Когда пероральные препараты перестают быть эффективными для контроля гликемии у пациентов с диабетом 2 типа, в лечение вводят инсулин.
Противодиабетические препараты, рекомендованные в Европе:
- Метформин. Позволяет лучше использовать инсулин с точки зрения поджелудочной железы, повышая чувствительность тканей к этому гормону. Препараты: Авамина, Этформ, Форметик, Глюкофаж, Метфогамма, Метформакс, Метформин, Метифор, Сиофор, Симформин.
- Производные сульфонилмочевины. Работают стимулируя бета-клетки поджелудочной железы для увеличения секреции инсулина. Сейчас назначаются препараты третьего поколения: Амарил. Аварон, Диарил, Глибетик, Глидиамид, ГлимГексал, Глитопрел, Глимепирид, Глиморион, Пемидал, Симглик.
- Ингибиторы альфа-глюкозидазы. Замедляют всасывание углеводов из тонкого кишечника, подавляя переваривание сложных углеводов. Препараты: Адекса, Глюкобай.
- Агонисты рецептора GLP-1. Повышают чувствительность к инсулину и секрецию собственного инсулина и препятствуют опорожнению желудка, что снижает количество всасываемых углеводов. Лекарства из этой группы: Budureon, Byetta, Luxumia, Ozempic, Saxenda, Trulicity, Victoza.
- Ингибиторы ДПП-4. Увеличивают секрецию инсулина поджелудочной железой, уменьшают количество всасываемых углеводов и уменьшают количество глюкозы, секретируемой печенью. Препараты: Галвус, Янувия, Ристабен, Трахента, Випидия.
- Агонисты PPAR. Повышают чувствительность периферических тканей к инсулину. Препараты: Пиоглитазон.
- Ингибиторы SGLT-2. Не повреждая почки, выводят избыток сахара из крови в мочу. Препараты: Forxiga, Invocana, Jardiance, Steglatro.
- Инсулин. Вводится при лечении диабета 2 типа, когда, несмотря на использование максимальных доз пероральных препаратов, уровень сахара в крови все еще слишком высок.
Метформин
Янувия
Инсулинотерапия при диабете 2 типа обычно начинается с добавления базального инсулина (аналога длительного действия или инсулина НПХ с увеличенной продолжительностью действия) к существующим лекарствам. Когда это также не позволяет эффективно снизить уровень глюкозы, инсулин также вводят во время еды.
| Группа препаратов | Способ действия | Побочные эффекты и противопоказания |
| Метформин | Препарат первого выбора при лечении сахарного диабета 2 типа; При использовании отдельно он эффективен у инсулинорезистентных пациентов, поджелудочная железа которых секретирует большое количество инсулина; Повышает чувствительность тканей к собственному инсулину, снижает синтез глюкозы в печени и увеличивает ее использование мышцами; Снижает уровень сахара в крови, а также уровень триглицеридов; Повышает уровень «хорошего» холестерина ЛПВП. Не вызывает гипогликемии; Не вызывает набора веса, может способствовать похуданию. | Часто встречаются желудочно-кишечные жалобы: тошнота, рвота, диарея, боль в животе и потеря аппетита; Реже появляются нарушения вкуса и поражения кожи; Самый редкий, но и самый опасный побочный эффект метформина – это лактоацидоз. Не следует употреблять людям, злоупотребляющим алкоголем, с сердечной и почечной недостаточностью. |
| Производные сульфонилмочевины | Стимулируют клетки поджелудочной железы выделять инсулин; Работают независимо от уровня сахара в крови – могут вызвать низкий уровень сахара в крови; Проявляют антикоагулянтную активность; Среди препаратов старшего поколения сейчас теряют свое значение из-за появления современных лекарств от диабета с меньшим количеством побочных эффектов. | Вызывают гипогликемию; Могут вызвать желудочно-кишечный дискомфорт (рвоту, тошноту) и кожные аллергические реакции. Не применять пациентам с сердечной, печеночной и почечной недостаточностью. |
| Ингибиторы альфа-глюкозидазы | Замедляют процессы переваривания сложных углеводов, что снижает скорость всасывания и количество усваиваемых углеводов; Работают только в кишечнике; Влияют на гликемию после углеводной еды; Не вызывают гипогликемии; Обладают антиатеросклеротическим действием и защитным действием на сердечно-сосудистую систему. | Наиболее частые побочные эффекты: метеоризм, диарея, боль в животе, тошнота, газы. Не следует применять при заболеваниях желудочно-кишечного тракта. |
| Инкретиновые препараты | Имитируют инкретины – гормоны, стимулирующие секрецию инсулина; Лекарства умеренного действия – снижают гликемию на 20-30 мг / дл; Тормозят опорожнение желудка, задерживают появление чувства голода; Не вызывают гипогликемии; Не вызывают набора веса, а наоборот – способствуют похуданию; Некоторые инкретиновые препараты вводятся путем инъекции под кожу (аналогично инсулину). | Тошнота, отсутствие аппетита, рвота. |
| Агонисты PPAR | Улучшают чувствительность к инсулину (более быстрый транспорт глюкозы к клеткам); Могут привести к увеличению веса; Не вызывают гипогликемии. | Могут вызвать отечность. Увеличивают риск переломов костей. Нельзя применять пациентам с сердечной и печеночной недостаточностью. |
| Ингибиторы SGLT-2 | Понижают почечный порог, определяющий перенос глюкозы в мочу, физиологически «установленный» на уровне примерно 180-200 мг/дл. Способствуют снижению веса – пациент ежедневно теряет около 400 ккал вместе со «сладкой мочой»; Не вызывают гипогликемии – не действуют, когда уровень глюкозы в крови ниже 140 мг/дл; Их следует применять людям с декомпенсированным диабетом. Их нельзя использовать очень худым людям. | Инфекции мочевыводящих путей, грибковые и бактериальные инфекции. |
| Инсулин | Инсулин – это гормон, понижающий уровень сахара в крови; Физиологически самая высокая концентрация инсулина возникает после еды, содержащей углеводы; Это единственный препарат, используемый для лечения диабета 1 типа; У пациентов с диабетом 2 типа инсулин иногда сочетают с пероральными препаратами. Препарат с сильным гипогликемическим действием. Инсулинотерапия при диабете 2 типа обычно начинается с введения аналога инсулина длительного действия. Аналоги – инсулины без выраженного пика действия, что снижает риск гипогликемии. | Высокий риск гипогликемии. Способствует увеличению веса. |
Когда принимать лекарства от диабета?
Люди с диабетом 2 типа часто задаются вопросом, действительно ли им нужно принимать лекарства для снижения уровня сахара. Нежелание принимать таблетки может быть следствием того, что умеренно повышенный уровень глюкозы в крови не вызывает каких-либо неприятных симптомов, поэтому пациент не чувствует себя плохо.
Более того, некоторые диабетики после того, как им поставили диагноз диабет, фактически не принимают никаких лекарств, а только меняют диету. Это заставляет многих задуматься, действительно ли нужно принимать лекарства от диабета.
Здесь следует помнить, что диабет 2 типа – прогрессирующее заболевание. Если на начальном этапе лечения для контроля гликемии может быть достаточно диеты, то через некоторое время необходимо ввести, например, метформин. Этот препарат тоже перестает быть эффективным, тогда врач вводит в терапию препараты с разными механизмами действия. Таким образом, влияя на гликемию с разных сторон, можно более эффективно поддерживать ее в пределах нормы, тем самым откладывая необходимость приема инсулина.
Инсулин – это лекарство, используемое не только при диабете 1 типа, но и при диабете 2 типа, хотя чаще всего только после многих лет лечения пероральными препаратами.
Инсулин
Очень важно принимать лекарства в соответствии с указаниями врача, который адаптирует их тип и дозу в зависимости от стадии развития диабета. Как узнать, эффективно ли лечение? Показателем здесь должен быть гликированный гемоглобин. Если он находится в пределах нормы (обычно ниже 8%), значит, лечение проводится правильно. При превышении нормы гемоглобина (несмотря на соблюдение диеты и прием назначенных лекарств) следует рассмотреть возможность интенсификации терапии.
Выводы
- СД 2 типа прогрессирует – врач подбирает соответствующие препараты в зависимости от стадии его развития.
- Часто при лечении диабета 2 типа необходимо одновременно принимать несколько препаратов с разными механизмами снижения уровня сахара.
- Эффективность лечения демонстрирует, среди прочего, гликированный гемоглобин. Если его процент слишком высок, значит, лечение следует изменить (усилить).
- На последнем этапе лечения сахарного диабета 2 типа применяется инсулинотерапия.
Источник
В настоящее время имеется широкий арсенал стационарных и амбулаторных средств, способных воздействовать практически на все известные звенья патогенеза сахарного диабета (СД) 2-го типа. Существует множество их классификаций, среди которых разделение по основному эффекту, по точкам приложения, по механизму действия, по длительности и т. д.
Выделяют гипогликемические средства и антигипергликемические средства. Целью гипогликемических препаратов (производные сульфонилмочевины и меглитиниды) является стимуляция синтеза эндогенного инсулина, в результате чего среди положительных сторон лечения происходят и отрицательные события: прибавка в весе и увеличение риска развития гипогликемических состояний.
Антигипергликемические препараты (ингибиторы α-глюкозидаз, бигуаниды, тиазолидиндионы, инкретиномиметики) улучшают периферическую утилизацию глюкозы, но не оказывают стимулирующего действия на β-клетки поджелудочной железы. Благодаря этому уровень инсулина в крови не повышается и снижения глюкозы в крови ниже нормы не происходит [1].
Сахароснижающие средства, влияющие на тонкую кишку, препятствуют полному всасыванию углеводов в кишечнике за счет ингибирования ферментов α-глюкозидаз, влияющих на поджелудочную железу (секретогены), – заставляют ее β-клетки выделять эндогенный инсулин, а влияющие на гепатоциты, жировую и другие периферические ткани (сенситайзеры) – увеличивают чувствительность органов-мишеней к инсулину.
Примерами секретогенных сахароснижающих лекарственных средств являются препараты сульфонилмочевины (глибенкламид, гликлазид, глимепирид) и прандиальные регуляторы глюкозы – меглитиниды (натеглинид, репаглинид). Сенситайзеры представлены бигуанидами (метформин) и тиазолидиндионами (пиоглитазон, росиглитазон).
Относительно новым классом сахароснижающих препаратов являются инкретиномиметики (вилдаглиптин, саксаглиптин, эксенатид, лираглутид), инсулинотропное действие которых является глюкозозависимым и реализуется только при повышенном уровне гликемии. При достижении нормогликемии концентрация инсулина возвращается к базальному уровню, что способствует снижению риска развития гипогликемии на фоне приема данных лекарственных средств. Механизм действия этих препаратов является глюкозозависимым и не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию [2]. Основные классы пероральных сахароснижающих препаратов и механизмы их действия представлены в табл. 1 и на рис. 1.
Перед читателем десятки наименований лекарственных средств, принадлежащих к разным фармакологическим группам, обладающим своим механизмом действия, доказательной базой и стоимостью. При таком обилии лекарств, в рамках короткого режима общения с пациентом, а также в условиях коморбидности и вынужденной полипрагмазии, выбор нужного медикамента в адекватном режиме дозирования сделать очень нелегко – практически невозможно, что диктует необходимость в обозначении клинико-фармакологических ниш данных препаратов, а также их преимуществ и недостатков (рис. 2-8).
Ингибиторы a-глюкозидазы должны применяться в основном с целью профилактики сахарного диабета 2-го типа у пациентов с начальными проявлениями инсулинорезистентности. Кроме того, они являются препаратами выбора для лиц с предиабетом, сопровождающимся именно постпрандиальной гипергликемией при нормальных тощаковых уровнях (снижение уровня HbA1c на 0,5-0,8%).
Показаниями для назначения глинидов являются сахарный диабет 2-го типа при неэффективности диеты и физических нагрузок. Также они предназначены для преимущественного снижения постпрандиальной гипергликемии (снижение уровня HbA1c на 0,5-1,5%).
Клиническая ниша для назначения глитазонов (тиазолидиндионов) сводится к сахарному диабету 2-го типа, в качестве монотерапии или в комбинации с препаратом сульфонилмочевины, бигуанидами или инсулином при отсутствии эффекта от диетотерапии, физических упражнений и монотерапии одним из вышеперечисленных средств (снижение уровня HbA1c на 0,5-1,4%).
Бигуаниды являются препаратами выбора как для лиц с предиабетом, сопровождающимся тощаковой гипергликемией и с нормальным уровнем сахара после еды, что косвенно свидетельствует об инсулинорезистентности, так и для пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Их назначение возможно в виде монотерапии и в комбинациях прежде всего с секретогенами (когда последние не дают полной коррекции гипергликемии) и с инсулином (при наличии инсулинорезистентности) (снижение уровня HbA1c на 1-2%).
Назначение производных сульфанилмочевины, как правило, ассоциировано с наличием СД 2-го типа в тех случаях, когда диета и физические нагрузки, назначение ингибиторов α-глюкозидаз и бигуанидов оказались неэффективными (снижение уровня HbA1c на 1-2%).
Препараты с инкретиновой активностью (рис. 7), влияющие преимущественно на ГПП1, назначаются при СД 2-го типа в качестве дополнения к терапии бигуанидами, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами в случае неадекватного гликемического контроля (снижение уровня HbA1c на 0,8-1,8%).
Другая разновидность инкретиномиметиков – препараты, влияющие на ДПП4 (рис. 8), которые целесообразно назначать при сахарном диабете 2-го типа в качестве монотерапии в сочетании с диетотерапией и физическими упражнениями; в комбинации с бигуанидами в качестве начальной медикаментозной терапии при недостаточной эффективности диетотерапии и физических упражнений; а также в составе двухкомпонентной комбинированной терапии с бигуанидами, производными сульфонилмочевины, тиазолидиндионами или инсулином в случае неэффективности диетотерапии, физических упражнений и монотерапии этими препаратами (снижение уровня HbA1c на 0,5-1,0%).
Механизм действия ингибиторов ДПП4 максимально приближен к естественным процессам, происходящим в здоровом человеческом организме. Под их действием происходит уменьшение частоты защитных перекусов, которые пациенты употребляют во избежание гипогликемий, уменьшение всасывания жира из кишечника, повышение расхода энергии, а также повышение окисления липидов во время приема пищи [3]. Кроме того, при СД в результате повышенного апоптоза β-клетки теряют свою массу, что выражается в значительных нарушениях их функций, основной из которых является синтез инсулина. Физиологичное действие данной группы препаратов поддерживает жизнеспособность β-клеток поджелудочной железы, увеличивает их массу на 75% и на 65% уменьшает апоптоз [4]. Сравнение основных представителей ингибиторов ДПП4 представлено в табл. 2.
Сердечно-сосудистые эффекты ингибиторов ДПП4 сводятся к уменьшению ремоделирования миокарда, улучшению функции эндотелия, снижению атерогенных фракций липопротеидов, снижению артериального давления (АД), уменьшению симптомов недостаточности кровообращения, защите миокарда от ишемии, а также к функциональному восстановлению миокарда после ишемии и увеличению числа рецепторов к инсулину в кардиомиоцитах [5]. Кардиометаболизм ингибиторов ДПП4 представлен в табл. 3.
Сводные данные, отражающие преимущества и недостатки основных классов сахароснижающих препаратов, представлены в табл. 4.
Как видно из представленной таблицы:
- при сердечно-сосудистых заболеваниях пациентам следует избегать препаратов с высокой вероятностью развития гипогликемии, которая может оказаться весьма опасной для них;
- больным с избыточной массой тела необходимо назначать сахароснижающие препараты, не способствующие дальнейшей прибавке веса;
- при лечении женщин детородного возраста следует принимать во внимание возможность беременности, при которой таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны;
- все таблетированные сахароснижающие препараты противопоказаны лицам с диабетическим кетоацидозом;
- у больных алкогольной висцеропатией и циррозом печени выбор сахароснижающей терапии должен основываться на особенностях метаболизма препарата, а также длительности его действия;
- у пациентов с ХБП (в т. ч. в результате диабетической нефропатии) коррекцию гликемии следует осуществлять под контролем скорости клубочковой фильтрации (СКФ).
Невозможность поддержания компенсации углеводного обмена у пациентов на монотерапии, а также высокий риск развития острых и хронических осложнений сахарного диабета у коморбидных больных являются достаточными основаниями для проведения комбинированного лечения. В случае комбинированной сахароснижающей терапии улучшение эффективности лечения является следствием сложения механизмов действия препаратов (например, секретогенов и сенситайзеров) [6]. Комбинированная терапия сопровождается улучшением качества жизни больных и хорошо переносится ими, что связано с параллельным воздействием на разные звенья патогенеза СД и с уменьшением количества одномоментного приема таблетированных препаратов при одновременном улучшении компенсации углеводного обмена (рис. 9).
Однако эволюция пероральных сахароснижающих средств продолжается – еще в ноябре 2012 г. в Европе был одобрен первый представитель новейшего класса пероральных ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа (SGLT2) – дапаглифлозин, а в марте 2013 г. Управление по контролю за продуктами питания и лекарственными средствами (Food and Drug Administration, FDA) одобрило канаглифлозин для лечения взрослых пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. В американские, европейские и азиатские регуляторные органы также поданы заявки на регистрацию эмпаглифлозина, ипраглифлозина и лузеоглифлозина, масштабные исследования которых продолжаются в настоящее время.
Механизм их действия заключается в следующем. Из-за активной системы реабсорбции эта глюкоза практически полностью реабсорбируется в проксимальном канальце нефрона. Моча, поступающая в петлю Генле, свободна от глюкозы. Повышение концентрации глюкозы в плазме крови приводит к увеличению ее фильтрации в клубочках. При увеличении скорости поступления глюкозы в проксимальный каналец выше 260-350 мг/мин/1,73 м2, например у пациентов с СД, избыток глюкозы превышает реабсорбтивный потенциал, и она начинает выделяться с мочой. У здорового взрослого человека это соответствует концентрации глюкозы в крови около 10-11 ммоль/л (180-200 мг/дл). Поскольку глюкоза не способна свободно проникать через клеточную мембрану, то во всасывании ее в кишечнике и реабсорбции в почках участвуют натрийзависимые переносчики глюкозы (SGLT1 и 2) [7]. Соответственно, ингибиторы SGLT снижают концентрацию глюкозы в крови за счет стимуляции ее выведения с мочой.
Мнение экспертов по поводу зарегистрированных ингибиторов SGLT2, ставших альтернативой метформину, в том числе в случае его непереносимости, неоднозначно. С одной стороны, препараты этого класса предлагают новые возможности в лечении СД: прежде всего новый, не зависимый от инсулина механизм действия, отсутствие негативного влияния на массу тела и даже небольшое ее снижение, благоприятные фармакокинетические свойства и в целом хорошую переносимость [8]. С другой стороны, механизм действия ингибиторов SGLT2 направлен на клинические проявления СД, а не на его причину [9]. Вследствие угнетения SGLT2 степень глюкозурии зависит от функции почек, а поскольку у больных СД она снижается по мере прогрессирования заболевания, эффективность этих препаратов в отдаленном периоде остается неизвестной. Кроме того, присутствие глюкозы в моче всегда рассматривалось как нежелательное явление, и многие врачи не готовы назначать лекарственные средства, вызывающие глюкозурию. Последняя является и причиной наиболее распространенных побочных эффектов – инфекций мочевыводящих путей и грибковых поражений гениталий [10].
Клинико-фармакологические ниши данного класса препаратов расставит время, а ответы на многие вопросы должны развеять результаты клинических исследований этих лекарств, однако уже сегодня не вызывает сомнений постулат, гласящий о том, что, выбирая сахароснижающий препарат, врачу необходимо помнить, что в каждом конкретном случае адекватная терапия СД возможна только при учете возраста, пола, гендерных особенностей, массы тела пациента, а также этиологических и патогенетических механизмов развития заболевания.
Литература
- De Fronzo R. Pharmacologic therapy for type 2 diabetes mellitus // Ann Inter Med. 1999; 131: 281-303.
- Дедов И. И., Шестакова М. В. Инкретины: новая веха в лечении сахарного диабета 2-го типа. М., 2010. С. 55-62.
- Rosenstock J. Comparison of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes: double-blind, randomized trial // Diabetes Care. 2007, 30 (2): 217-223.
- Matikainen N. Vildagliptin therapy reduces postprandial intestinal triglyceride-rich lipoprotein particles in patients with type 2 diabetes // Diabetologia. 2006, 49: 2049-2057.
- Duttaroy A. The DPP-4 inhibitor vildagliptin increases pancreatic beta-cell neogenesis and decreases apoptosis / Poster № 572 presented at ADA, 2005.
- Балаболкин М. И., Клебанова Е. М., Креминская В. М. Комбинированная сахароснижающая терапия и возможность достижения длительной компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа // Русский медицинский журнал. 2007, № 17, с. 492-496.
- Hardman T. C., Dubrey S. W. Development and Potential Role of Type-2 Sodium-Glucose Transporter Inhibitors for Management of Type 2 Diabetes // Diabetes Ther. 2011; 2 (3): 133-145.
- Experts Express Mixed Thoughts on Canagliflozin Approval. Medscape Medical News. Apr 18, 2013. https://www.medscape.com/viewarticle/782712.
- Kim Y., Babu A. R. Clinical potential of sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors in the management of type 2 diabetes // Diabetes b Syndr Obes. 2012; 5: 313-327.
- Ушкалова Е. А. Новый класс антидиабетических препаратов – ингибиторы натрий-глюкозных котранспортеров // Фарматека. 2013, № 16, с. 33-36.
А. С. Скотников*, 1, кандидат медицинских наук
М. Г. Селезнёва**
* ГБОУ ВПО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, Москва
** ГБУЗ ГКБ № 5 ДЗМ, Москва
1 Контактная информация: skotnikov.as@mail.ru
Источник