Механизмы нарушений обмена веществ при сахарном диабете

Абсолютная или относительная
недостаточность инсулина (первичный
метаболический дефект при СД) ведет к
нарушению всех видов обмена, и, прежде
всего – углеводного:

• усиление глюконеогенеза в связи с
  выпадением супрессивного влияния
  инсулина на ключевые ферменты
  глюконеогенеза;

• усиление гликогенолиза под влиянием
  глюкагона; усиление глюконеогенеза и
  гликогенолиза создает избыток глюкозы
  в крови, а

• перенос ее через мембраны в инсулинзависимых
  тканях нарушен из-за недостатка инсулина.

Таким образом, создается своеобразный
феномен, когда организм испытывает
энергетический голод при избыточном
содержании источника энергии в крови.

Гипергликемия – основной симптом СД –
повышает осмолярность плазмыи
ведет кклеточной дегидратации. Как
только превышается почечный порог для
глюкозы (8-10 ммоль/л), она появляется в
моче, обусловливаяглюкозуриюиполиурию(симптомы декомпенсации
СД). Полиурия связана с нарушением
реабсорбции воды и электролитов из-за
высокой осмолярности первичной мочи.
Полиурия и гиперосмия обусловливаютжаждуиполидипсию, а такжениктурию(симптомы декомпенсации
СД).

Осмотический диурез ведет к тяжелой
общей дегидратацииидисэлектролитемии.
Следствием дегидратации являетсягиповолемия, снижение АД, ухудшение
перфузии мозга, почек, снижение
фильтрационного давления,олигурия(вплоть до развития ОПН). Кроме того,
из-за обезвоживания происходит сгущение
крови, развивается сладж, ДВС, а нарушения
микроциркуляции ведут кгипоксиитканей.

Гипергликемия ведет также к активации
полиолового цикла(через активацию
альдоредуктазы). Это независимый от
инсулина метаболизм глюкозы с образованием
сорбита и фруктозы. Эти продукты
накапливаются в инсулиннезависимых
тканях (хрусталик, нервная ткань, клетки
печени, эритроциты, стенки сосудов,
базофильные инсулоциты) и, будучи
осмоактивными, притягивают воду, что
ведет к повреждению этих тканей.

Гипергликемия через накопление сорбита
(а значит, истощение запасов НАДФН2),
а также за счет снижения активности
протеинкиназы С ведет к уменьшению
синтезаоксида азота (эндотелиального
фактора релаксации), что ведет к
вазоконстрикции и ишемии тканей;

Гипергликемия ведет также к гиалинозуи утолщению стенок сосудов (гиалиноз –
образование гликопротеинов, которые,
проходя через базальную мембрану
капилляров, легко выпадают и
гиалинизируются).

Гипергликемия стимулирует процесс
гликозилирования белков(гликозилирование – процесс
неферментативного соединения глюкозы
с аминогруппами белков). В результате
образуются стабильные продукты
гликозилации:

• гликозилированный гемоглобин. Обладая
  высоким сродством к кислороду, не отдает
  его тканям, развивается гипоксия;

• гликозилированные апопротеины ЛПНП и
  ЛПВП, что ведет к увеличению соотношения
  ЛПНП/ЛПВП.

• гликозилировние белков свертывающей
  и противосвертывающей системы, что
  ведет к усиленному тромбообразованию;

• гликозилирование основных белков
  базальной мембраны и коллагена;

• гликозилирование миелина, что ведет к
  изменению его структуры идемиелинизации;

• гликозилирование белков хрусталика,
  что ведет к развитию катаракты;

• гликозилирование белков-переносчиков
  инсулина, что ведет к инсулинорезистентности;
  и др.

Все продукты гликозилации имеют
измененную структуру, а значит, могут
приобретать антигенные свойства,
вследствие чего развивается аутоиммунное
повреждение соответствующих органов
и тканей.

Недостаток инсулина ведет также к
развитию лактацидоза. Механизмы:

• дефицит инсулина ведет к ингибированию
  пируватдегидрогеназы, вследствие чего
  ПВК не превращается в АцКоА (чтобы
  сгореть в ц. Кребса). В этой ситуации
  избыток ПВК превращается в лактат;

• дефицит инсулина усиливает катаболизм
  белка, что ведет к образованию избытка
  субстратов для продукции пирувата и
  лактата;

• гипоксия тканей, а также повышение
  активности контринсулярных гормонов
  (особенно адреналина и СТГ) ведет к
  активации анаэробного гликолиза, а
  значит, к увеличению образования
  лактата.

Нарушения жирового обменапри
сахарном диабете 1 типа связаны с
абсолютным недостатком инсулина и
усилением активности контринсулярных
гормонов. Это ведет к снижению утилизации
глюкозы жировой тканью при одновременном
снижении липогенеза и усилении липолиза.
(больные 1 типом СД худые).

Вследствие этого кетогенные аминокислоты
(лейцин, изолейцин, валин) и СЖК поступают
в печень, где становятся субстратом
избыточного синтеза кетоновых тел
(ацетоуксусная, b-оксимасляная,
ацетон). Развиваетсягиперкетонемия.

Токсические концентрации кетоновых
тел:

• тормозят синтез инсулина и инактивируют
  его;

• растворяют структурные липиды мембран,
  что усиливает повреждение клеток;

• подавляют активность многих ферментов;

• угнетают функции ЦНС;

• обусловливают развитие кетоацидоза;

• вызывают развитие компенсаторной
  гипервентиляции;

• нарушают гемодинамику: угнетают
  сократимость миокарда и снижают АД за
  счет расширения периферических сосудов.

Нарушения белкового обменапри
сахарном диабете характеризуются:

• угнетением синтеза белка (инсулин
  активирует ферменты синтеза) и

• усилением его распада в мышцах (инсулин
  тормозит ферменты глюконеогенеза, при
  недостатке инсулина АК идут на образование
  глюкозы),

• кроме того, нарушается проведение АК
  через мембраны клеток.

В результате формируется дефицит белка
в организме, что ведет:

• задержке роста у детей,

• к недостаточности пластических
  процессов,

• ухудшению заживления ран,

• снижению продукции Atи

• снижению устойчивости к инфекциям,

• кроме того, изменение антигенных свойств
  белков организма может запускать
  аутоиммунные процессы.

Осложнения сахарного диабетаделятся
на острые и хронические. Острые осложнения
СД – комы. Хронические – ангиопатии и
нейропатии.

Диабетические ангиопатии делятся на
микро- и макроангиопатии.

Диабетические микроангиопатии –
патологические изменения в сосудах
микроциркуляторного русла.

Механизмы:

• накопление в стенке сосуда сорбита и
  фруктозы,

• продуктов гликозилации белков базальной
  мембраны,

• гиалиноз стенки сосуда,

• аутоиммунное поражение.

В результате нарушается структура,
метаболизм и функции стенки сосуда,
развивается ишемия тканей. Основные
формы микроангиопатий: ретинопатия и
нефропатия.

Диабетическая ретинопатия-
микроангиопатия сосудов сетчатки, в
терминальной стадии приводящая к полной
потере зрения. Микроаневризмы, макулопатия,
кровоизлияния в стекловидное тело.
Осложнения – отслойка сетчатки, вторичная
глаукома.

Диабетическая нефропатия-
специфическое поражение микрососудов
сосудов почек, сопровождающееся
формированием узелкового или диффузного
гломерулосклероза и равитием ХПН в
терминальной стадии.

Диабетические макроангиопатии–
поражение артерий среднего калибра.Механизмы:

• гликозилация белков базальной мембраны,

• гликозилация ЛПНП,

• накопление сорбита и фруктозы в стенке
  сосуда;

Все это ведет что ведет к утолщению,
снижению эластичности стенки сосуда,
повышению проницаемости, исчезновению
рецепторов к гепарину, усилению адгезии
тромбоцитов, стимуляции пролиферации
гладкомышечных клеток, а значит – к
более раннему и усиленномуразвитиюатеросклероза. Основные формы
диабетических макроангиопатий:

• поражение коронаров, следовательно,
  ИБС и сердечная недостаточность как
  ее осложнение,

• поражение мозговых сосудов в виде
  инсультов, преходящих нарушений
  мозгового кровообращения и деменции,

• окклюзионные поражения сосудов нижних
  конечностей в виде перемежающейся
  хромоты, некрозов, гангрены.

Диабетическая нейропатия– поражение
нервной системы при СД.

Механизмы:

• гликозилация белков периферических
  нервов,

• образование антител к модифицированным
  белкам и аутоагрессия по отношению к
  антигенам нервной ткани,

• накопление сорбита и фруктозы в нейронах
  и шванновских клетках,

• снижение синтеза NOв
  стенке сосуда.

Все это ведет к нарушению интраневрального
кровоснабжения, снижению синтеза
миелина, замедлению проведения нервных
импульсов. Формы диабетической нейропатии:

• поражение ЦНС (энцефалопатия, миелопатия),

• поражение периферических нервов
  (полинейропатия, мононейропатия):
  двигательные и чувствительные
  расстройства;

• поражение вегетативных нервов
  (вегетативная нейропатия): расстройства
  регуляции сердечной деятельности,
  сосудистого тонуса, мочевого пузыря,
  ЖКТ.

Следствием ангиопатий и нейропатий
может быть такое осложнение СД, как
диабетическая стопа.

Диабетическая стопа– патологическое
состояние стопы при СД, характеризующееся
поражением кожи и мягких тканей, костей
и суставов и проявляющееся в виде
трофических язв, костно-суставных
изменений и гнойно-некротических
процессов (вплоть до гангрены).

Острые осложнения СД – комы.

Диабетическая кома. Непосредственной
причиной развития диабетической комы
(ДК) при СД является не СД сам по себе,
поскольку его течение не обязательно
осложняется развитием комы, а егодекомпенсация.

Декомпенсация СД– состояние, при
котором присущие заболеванию нарушения
обмена веществ и функции органов
достигают критического уровня и
сопровождаются катастрофическими
нарушениями гомеостаза: гиперосмолярность
и дегидратация, дисэлектролитемия,
кетоацидоз, лактацидоз, тяжелая гипоксия
и др. Часть этих патологических сдвигов
способнынарушать деятельность
головного мозга, а значит,приводить
к развитию комы.

В зависимости от типа СД, особенностей
провоцирующего фактора у конкретного
больного может преобладать либо
кетоацидоз, либо гиперосмолярность,
либо лактацидоз. В связи с этим различают
3 варианта ДК:

• кетоацидотическая гипергликемическая
  кома,

• гиперосмолярная гипергликемическая
  кома,

• молочнокислая кома.

Эти 3 варианта ДК имеют сходный патогенез,
связанный с декомпенсацией СД, но с
преобладанием того или иного синдрома
в каждом случае.

Учитывая,
что
при нарушениях углеводного,
белкового,
липидного
обме-

на
накапливаются кислоты (молочная,
аминокислоты,
жирные
кислоты,
ацето-

уксусная,
бета-оксимасляная)
становится
понятным формирование ацидоза.

Достаточно
сложный генез имеют диабетические
микроангиопатии,
что

ведет
к нарушению зрения (диабетическая
ретинопатия),
почек
(диабетическая

нефропатия),
нервов
(диабетическая
невропатия),
сосудов
конечностей (облите-

рирующий
эндоартериит).
Полагают,
что
нарушения сосудистой стенки связаны

с
расстройствами всех видов обмена,
особенно
большое значение придают гли-

косиляции
протеинов,
т.е.
соединению
углеводов с молекулами разных белков.

Этот
процесс резко возрастает при гипергликемии.
При
отложении их в стенке

сосудов
ее структура нарушается.
Об
интенсивности гликосиляции протеинов

судят
по количеству гликогемоглобинов.
При
диабете их количество в крови

увеличивается
в 2-3
раза.
По
их уровню можно судить об интенсивности
диабе-

та
и интенсивности нарушения белков при
нем (В.Шрейберг).

В
результате мобилизации запасов гликогена
и особенно жира из жи-

ровых
депо происходит изменение массы тела
–
исхудание,
что
наиболее харак-

терно
для диабета 1
типа
(инсулинопенического).

Достаточно
сложен механизм формирования повышенного
аппетита и по-

требления
большого количества пищи –
полифагии.
Кстати,
этот
симптом харак-

терен
для диабета 1
типа
и связан,
как
считается,
с
уменьшением количества

инсулина
в крови.
По
данным В.Шрейберг,
инсулин
в крови является сигналом

для
ЦНС (при
избытке,
например,
после
приема пищи сигналом “насыщения”,
а

208

при
его дефиците –
голода).
Эти
соотношения не являются простыми,
ибо
при

большой
гиперинсулинемии,
за
счет гипогликемического эффекта,
аппетит
так-

же
повышается.

Слабость
при сахарном диабете связана с уменьшением
синтеза белка в

мышцах,
снижением
утилиации глюкозы,
расстройствами
электролитного ба-

ланса
и склонностью к гипотензии или гипертензии.

Опасность
сахарного диабета заключается и в целом
ряде неблагопри-

ятных
для жизни осложнений –
развитие
инфаркта,
кровоизлияния
в мозг,
обли-

терирующих
изменений со стороны сосудов нижних
конечностей,
развитии

диабетической
комы,
атеросклероза.

Диабетическая
кома характеризуется нарушением сознания
и возникает в

результате
сложных нарушений всех видов обмена
веществ с накоплением в

крови
глюкозы до 25-55
ммоль/л,
ацетоновых
тел до 10
ммоль/л,
остаточного

азота
до 40
ммоль/л,
некомпенсированного
ацидоза.
В
связи со сгущением кро-

ви,
диурез
может быть нарушен,
и
полиурия сменяется снижением диуреза.

Показано,
что
потеря сознания при диабетической коме
не обязательна,
и

поэтому
это состояние предлагают назвать
диабетическим ацидозом.

54)Возможные проявления при сахарном диабете, связанные с нарушением углеводного обмена.

Одним
из проявлений нарушения углеводного
обмена при сахарном диабете является
глюкозурия. Как известно, в моче здорового
человека сахара нет, так как он
реадсорбируется почечными канальцами
из протекающей через них первичной
мочи. Реадсорбция глюкозы может
происходить из почек в кровь лишь в том
случае, если на нее воздействует
фосфатаза. Механизм действия фосфатазы
заключается в отщеплении от глюкозы
фосфорной кислоты. По мере нарастания
алиментарной гипергликемии увеличивается
фильтрация в клубочках почек, а также
реадсорбция в канальцах. Увеличение
реадсорбции обусловлено повышением
активности почечной гексокиназы и
фосфатазы до определенного предела.
При инсулиновой недостаточности
вследствие нарушения процессов
фосфорилирования глюкозы реадсорбция
ее снижается, что наблюдается и

при
относительно невысокой гипергликемии.
В результате нарушения процессов
фосфорилирования в канальцах почек
возникает несоответствие между степенью
гипергликемии и величиной глюкозурии.

Гипергликемия
ведет к обезвоживанию тканей. Это
происходит вследствие повышения
осмотического давления крови, ее влияния
на ЦНС. В результате обезвоживания
тканей возникает жажда (полидипсия),
нарушается нормальный клеточный обмен
и усиливается диурез (полиурия). К
полиурии приводит также и повышение
осмотического давления мочи, которое
обусловлено, с одной стороны, глюкозурией,
а с другой (при декомпенсации сахарного
диабета и его осложнениях) – выделением
с мочой продуктов белкового и липидного
обме-на(кетоновые тела).

55)
Возможные проявления при сахарном
диабете, связанные с нарушениями
белкового обмена.

Наряду
с нарушением углеводного и липидного
обмена веществ дефицит инсулина вызывает
и нарушение белкового обмена.

Это
проявляется, в основном, в ослаблении
его синтеза и большем использовании в
качестве источника энергии. Нарушение
синтеза и усиление распада белка
обусловлено активацией протеолитических
ферментов. Торможение синтеза белка из
аминокислот является предпосылкой для
образования из них углеводов. При
сахарном диабете образование углеводов
из белка (гликогенез) значительно
увеличивается под влиянием АКТГ и
гликокортикоидов. Изменение нейроэндокринной
регуляции обменных процессов приводит
при сахарном диабете к нарушение
белкового состава плазмы крови. Это
выражается в уменьшении содержания
альбумидов, повышении аДу-глобулинов.
Нарушается обмен гяикопротеидов, что
проявляется в повышении в сыворотке
крови уровня а2-гликопротеидов, а также
гексоз, связанных с белками. Нарушение
обмена глико-протеидов обусловлено, с
одной стороны, дефицитом инсулина, а с
другой – нарушением функции гипофиза,
надпочечников и половых желез.

В
процессе превращения белка в углеводы
образуются аммиак, мочевина и другие
продукты распада. В связи с этим при
нелеченном или декомпенсирован-ном
сахарном диабете возникает гиперазотемия
с последующей гиперазотурией, которая
обусловлена усилением образования
аммиака как в печени, так и в почках из
глутамина.

Нарушение
всех видов обмена веществ ведет при
сахарном диабете к понижению
сопротивляемости организма инфекциям
и ослаблению иммунных свойств организма,
а также к развитию ангиопатий.

Таким
образом, обобщая весь механизм развития
заболевания с его широчайшим
симптомокомплексом, можно выделить
основные признаки, составляющие каркас
клинической картины сахарного диабета
– это полидипсия с постоянной жалобой
на сухость во рту, полиурия, полифагия,
зуд кожи, связанный с воздействием
глюкозы на нервные окончания, нарушение
сна и снижение работоспособности. Обычно
эти симптомы наблюдаются только в период
декомпенсации сахарного диабета при
выраженной гипергликемии и глюкозурии.
Кроме всего необходимо отметить, что у
пожилых людей симптомы сахарного диабета
развиваются чаще постепенно, у молодых,
наоборот, очень быстро, но нередко диабет
может протекать и бессимптомно.

56)
Возможные
проявления при сахарном диабете,
связанные с нарушениями липидного
обмена.

Нарушение
липидного обмена возникает при сахарном
диабете чаще вторичного, в результате
первичных изменений в обмене углеводов.

Нарушение
гликолитического пути распада глюкозы
приводит и к понижению образования
альфа-глицеринфосфорной кислоты,
необходимой для синтеза триглицеридов
в жировой ткани, ткани печени и легких
с последующим преобладанием ее
липолитической активности и усилением
выхода из жировой ткани высших жирных
кислот. Усилению липолитической
активности жировой ткани при диабете
может способствовать увеличение секреции
СТГ, АКТГ, ТТГ, адреналина, глюкагона,
которые активируют липолиз и тормозят
синтез триглицери-дов в жировой ткани.

В
ряде случаев при сахарном диабете
возникает и гиперлипемия, которая может
быть обусловлена или усилением мобилизации
жира из депо, или снижением перехода
триглицеридов в места отложения жировой
ткани. Причиной развития гиперлипемии
может быть не только недостаток инсулина,
но и дефицит липокаина, активирующего
поступление в кровь фактора просветления.

Установлено,
что гиперлипемия служит одной из
предпосылок для развития жировой
инфильтрации печени, развитие последней
и кетоза происходит при сахарном диабете
не только вследствие дефицита инсулина
в организме, но и в результате нарушения
или выпадения продукции липокаина.

Вследствие
недостатка инсулина в организме
происходит, с одной стороны, торможение
ресинтеза ацетоуксусной кислоты в
высшие жирные кислоты, а с другой стороны
– подавление ее окисления в цикле ди- и
трикарбоновых кислот. Следствием
гиперкетонемии и кетонурии является
нарушение водно-солевого обмена, что в
свою очередь ведет к дегидратации
организма. Резкий кетоз приводит к
угнетению ферментных систем головного
мозга с последующим развитием диабетической
комы, т.е. наиболее грозного осложнения
сахарного диабета.