Метформин при 1 типе диабета

Резюме. При одновременном применении с инсулином

0909210542350 Сахарный диабет 1-го типа менее распространен, чем его 2-й тип, однако является не менее тяжелым эндокринологическим заболеванием. Несмотря на интенсивную терапию инсулином, уровень гликозилированного гемоглобина в крови остается более 7,0% у многих пациентов с сахарным диабетом 1-го типа и плохим метаболическим контролем. Более того, стандартная терапия инсулином при сахарном диабете 1-го типа ассоциируется с повышенным риском развития осложнений, включая гипогликемию, увеличение массы тела и дислипидемию.

Стимулируемая инсулином утилизация глюкозы скелетными мышцами, а также само действие инсулина ухудшаются у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, что способствует развитию инсулинорезистентности, которая нарушает гликемический контроль и приводит к развитию различных осложнений основного заболевания. Известно, что метаболический синдром также характеризуется инсулинорезистентностью, а в некоторых источниках сахарный диабет 1-го типа, ассоциируемый с метаболическим синдромом, называют двойным диабетом.

Ожирение, отсутствие физических нагрузок и период полового созревания считаются первичными причинами развития резистентности к инсулину при сахарном диабете 1-го типа. Менеджмент инсулинорезистентности обычно требует повышения дозы инсулина, что может привести к увеличению массы тела и гипогликемии, а они – к несоблюдению терапевтического курса и, в конечном счете, к плохому гликемическому контролю.

Метформин является пероральным антигипергликемическим лекарственным средством и обычно применяется для лечения пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Он повышает печеночную и периферическую чувствительность к инсулину, ингибируя выработку печеночной глюкозы, а также путем увеличения поглощения глюкозы в скелетных мышцах и адипоцитах. Таким образом, он усиливает действие инсулина и улучшает гликемический контроль.

Метформин приводит к снижению необходимой дозировки инсулина, а также уменьшает динамику увеличения массы тела, поскольку повышает чувствительность к инсулину. В этом отношении по сравнению с монотерапией инсулином считается, что добавление метформина к инсулинотерапии улучшает метаболический контроль и снижает риск развития осложнений при сахарном диабете 2-го типа.

Установлено, что, улучшая чувствительность к инсулину, применение метформина снижает заболеваемость метаболическим синдромом у лиц с преддиабетом. Однако добавление метформина к терапии инсулином при сахарном диабете 1-го типа все еще находится на стадии обсуждения, поскольку до сих пор лишь в ограниченном количестве исследований изучали данную комбинацию препаратов у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа. Поэтому в настоящее время метформин как вспомогательная терапия формально не рекомендуется при сахарном диабете 1-го типа.

С учетом этого ученые Турции провели ретроспективное исследование, в котором изучили эффективность применения метформина в комбинации с инсулином у пациентов с сахарным диабетом 1-го типа, а также сравнили полученные данные с монотерапией инсулином. Результаты этой работы опубликованы 16 января 2018 г. в журнале «BMC Endocrine Disorders».

Отмечается, что в исследовании приняли участие 58 (26 – женского пола) испытуемых, которые в равных количествах были распределены на две группы: монотерапия инсулином в течение 12 мес, инсулин + метформин в течение аналогичного периода. Исключены участники с низкой приверженностью лечению или с заболеваниями печени. Испытуемые проходили обследование каждые 3 мес. Ученые сравнили такие переменные в начале и на момент окончания наблюдения: дозировка инсулина, уровень артериального давления, концентрация гликозилированного гемоглобина в крови, индекс массы тела, уровень глюкозы в плазме крови натощак (и постпрандиальной глюкозы), уровни общего холестерина, триглицеридов, а также холестерина липопротеинов низкой и высокой плотности.

Выявлено, что дополнительное применение метформина по сравнению с монотерапией инсулином привело к более выраженному снижению уровня глюкозы в крови, распространенности метаболического синдрома (и его компонентов) и уменьшению дозировки инсулина через 1 год наблюдения. При этом ученые обращают внимание на то, что в группе монотерапии инсулином потребовалось повышение дозировки этого лекарственного средства на момент окончания наблюдения. Полученные результаты не зависели от липидного профиля (и не улучшали его) или динамики изменения массы тела, хотя исследователи акцентируют внимание на том, что средняя масса тела оказалась меньше в группе дополнительного приема метформина через 12 мес наблюдения, хотя изначально этот показатель был статистически равнозначным в обеих группах.

В ходе исследования в группе монотерапии инсулином выявлено большее повышение уровней как систолического, так и диастолического артериального давления по сравнению с таковыми при дополнительной терапией метформином, что также может влиять и на течение метаболического синдрома. Отмечается, что снижение распространенности метаболического синдрома не ассоциировалось со снижением дозировки инсулина, однако уменьшение дозы инсулина положительно коррелировало со снижением уровня глюкозы в крови натощак и постпрандиальным уровнем глюкозы в крови.

В рамках настоящего исследования отмечены случаи развития дискомфорта в желудочно-кишечном тракте в группе метформин + инсулин (17,2%), но не зарегистрированы случаи развития гипогликемических эпизодов, лактоацидоза или дефицита витамина В12 в обеих когортах. Авторы отмечают, что это может быть связано с небольшим размером выборки, ретроспективным нерандомизированным и плацебо-неконтролируемым дизайном, при этом не разрабатывалась какая-либо стандартизированная диета для испытуемых.

В заключение исследователи пришли к выводу, что эффективность дополнительного применения метформина является более высокой по сравнению с монотерапией инсулином в отношении некоторых параметров, однако необходимы более масштабные плацебо-контролируемые исследования для изучения более долгосрочных эффектов дополнительного приема метформина, особенно при плохом гликемическом контроле.

Beysel S., Unsal I.O., Kizilgul M. et al. (2018) The effects of metformin in type 1 diabetes mellitus. BMC Endocr. Disord., 18(1): 1.

Олег Мартышин

Источник

Как показало длившееся 6 месяцев исследование, результаты которого были опубликованы в выпуске журнала Journal of the American Medical Association, у детей и подростков с сахарным диабетом 1 типа и избыточной массой тела или ожирением присоединение метформина к терапии инсулином не улучшило контроль контроль гликемии, но позволило снизить дозы инсулина и массу тела.

На данный момент это самое крупное исследование, в котором изучался метформин у этой категории пациентов; оно было проведено при финансовой поддержке Фонда исследований в области ювенильного диабета (JDRF). По мнению экспертов этой организации, снижение массы тела, снижение доли жировой ткани, а также достоверное уменьшение дозы инсулина являются важными конечными точками, достижение которых пойдет этим детям на пользу в долгосрочной перспективе.

Несмотря на то, что традиционно считается, что люди с сахарным диабетом 1 типа имеют нормальную или недостаточную массу тела, по данным последних исследований в этой популяции также увеличивается частота избыточной массы тела и ожирения. По современным оценкам до 24% детей и подростков с диабетом 1 типа могут иметь избыточную массу тела, а у 15% может присутствовать ожирение. Подростки с ожирением и избыточной массой тела представляют собой субпопуляцию пациентов с диабетом 1 типа с, возможно, самым плохим контролем гликемии. Таким детям требуются более высокие дозы инсулина, что может способствовать дальнейшему увеличению массы тела, кроме того, пубертат в принципе является достаточно проблемным периодом с точки зрения контроля гликемии.

Метформин разрешен к применению для лечения сахарного диабета 2 типа у детей в возрасте 10 лет и старше, однако исследования этого препарата у подростков или были слишком мелкими и/или краткосрочными, или использовали нестандартные дозы метформина. Относительно недавний мета-анализ применения метформина у взрослых пациентов с диабетом 1 типа показал, что препарат способен достоверно уменьшать дозы инсулина, но не оказывал влияния на уровни гликированного гемоглобина (Diabetologia. 2010;53:809-820).

Обсуждаемая работа по дизайну представляла собой двойное-слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, которое проводилось в период с октября 2013г. по февраль 2014г. в 26 центрах в США. В общей сложности были включены 140 подростков с диабетом 1 типа (средний возраст, 15,3 года; 66% девушек; 74% относились к европеоидной расе). Средняя длительность сахарного диабета составила 7,0 лет; значение индекса массы тела (ИМТ) соответствовало в среднем 94-ой процентили; средняя суточная доза инулина равнялась 1,1 МЕ/кг, а средний исходный уровеньn HbA1c – 8,8%.

Участники были рандомизированы на группы метформина, доза которого титровалась до 2000 мг/сутки (n = 71) или плацебо (n = 69), которые оба добавлялись базально-болюсной терапии инсулином.

Через 3 месяца на фоне метформина было показано исходное улучшение уровня гликированного гемоглобина, но оно не сохранилось впоследствии. Через 26 недель в обеих группах отмечалась одинаковая степень среднего изменения уровня HbA1c – на 0,2% (P = 0,92). Авторы делают оговорку, что выбор дозы инсулина был оставлен на усмотрение лечащего врача, что затрудняло выделение эффектов метформина в общем уровня контроля гликемии.

Через 26 недель оказалось, что в группе метформина снизилась средняя суммарная суточная доза инсулина (−0,1 МЕ/кг в сутки) по сравнению с плацебо (0,0 МЕ/кг в сутки; среднее различие, −0,1; P < 0,001). Кроме того, у большей доли пациентов в группе метформина в течение период исследования была снижена суммарная суточная доза инсулина (P = 0,003).

Двадцать четыре процента пациентов (n = 17) в группе метформина и лишь 7% (n = 5) в группе плацебо достигли снижения ИМТ на 10% и более по сравнению с исходным уровнем (среднее различие, 17%; P = 0,01).

Кроме того, по сравнению с плацебо в группе метформина имела место достоверно меньшая степень набора массы тела (соответственно, 0 против 2 кг; среднее различие, −2; P = 0,003) и отмечалось значительно меньшее содержание жира в организме по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (среднее различие, −2 кг; P < 0,001).

По мнению авторов исследования, благоприятные изменения массы тела, доли жировой ткани и потребности в инсулине могут отражать улучшение чувствительности к инсулину, которое можно расценить как полезный эффект лечения метформином. В настоящее время эта группа исследователей проводит исследование по уточнению механизма действия метформина и, в частности, его влияния на инсулинорезистентность, с использованием клэмп-теста, который считается золотым стандартом определения чувствительности к инсулину.

Тем не менее, через 6 месяцев исследования в двух группах не удалось продемонстрировать никаких различий в отношении липидов крови, артериального давления, маркеров воспаления, а также С-реактивного белка. Исследователи считают, что возможно, это было обусловлено тем, что продолжительность наблюдения была слишком краткой для реализации действия препарата в отношении этих суррогатных маркеров сердечно-сосудистых заболеваний.

Что касается побочных эффектов, большее число участников в группе метформина по сравнению с контрольной группой отмечали появление нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (среднее различие, 36%; P < 0,001).

Следует также иметь в виду, что у пяти участников (7%) в группе метформина (и ни у кого в группе плацебо) в ходе исследования имела место тяжелая гипогликемия (P = 0,06).

У четырех из этих пяти подростков на метформине тяжелая гипогликемия возникала в ходе коррекции дозы инсулина в первые 6 недель исследования. Эти данные наводят на мысль, что риск гипогликемии в этот период можно минимизировать при более аккуратном титровании дозы инсулина.

В настоящее время единственным разрешенным к применению у пациентов с диабетом 1 типа препаратом помимо инсулинов является прамлинтида ацетат (Симлин, производитель AstraZeneca), однако его применение в значительной степени ограничено побочными эффектами в виде тошноты и рвоты и сложной схемой титрования дозы. Тем не менее, у пациентов с диабетом 1 типа весьма велика потребность в дополнительной метаболической терапии, и в этой области идет интенсивный научный поиск. Поскольку метформин является наиболее безопасным из всего спектра препаратов, которые используются при диабете 2 типа, и, кроме того, очень недорог, попытка использовать его у этой категории пациентов с диабетом 1 типа была совершенно оправдана. Кроме того, в настоящее время идут исследования при 1 типе диабета и с другими препаратами, которые в настоящее время зарегистрированы как средства для лечения диабета 2 типа, в частности, с инъекционными агонистами глюкакогоподобного пептида-1 и с пероральными ингибиторами натрий-глюкозного котранспортера 2 типа. В ближайшие 1- 2 года ожидаются результаты некоторых из этих исследований, но пока, учитывая неудачу с метформином, авторы обсуждаемой исследования еще раз подчеркивают важность общеизвестных мер по управлению диабетом – самоконтроля гликемии, введения адекватных доз инсулина, здорового питания и физической активности.

Источник

Препаратов для снижения уровня сахара в крови очень много, от дешевых таблеток до современных инсулинов в специальных устройствах. Иногда хочется разобраться в назначениях врача. Вдруг есть препарат лучше?

Сахарный диабет

Сахароснижающие препараты никто не принимает просто так. Это важнейший пункт в лечении сахарного диабета, заболевания, которое связано с гипергликемией. У здорового человека уровень сахара в крови достаточно постоянен и не должен выходить за определенные границы независимо от периодов приема пищи или голода. Считается что он может колебаться от 2,5 ммоль/л до 8 ммоль/л.

Раньше, когда лечения сахарного диабета не было, через несколько лет болезни могла развиться кетоацидотическая кома и человек умирал. Сегодня таких случаев все меньше, препараты помогают не повышаться уровню сахара до критических для жизни значений. Перед врачами и пациентами стоит новая задача – отсрочить развитие осложнений и максимально продлить жизнь.

Гипергликемия приводит к развитию атеросклероза, поражению сосудов и нервов, ишемической болезни сердца, нарушению чувствительности конечностей. Может развиться слепота, гангрена, хроническая почечная недостаточность, инфаркт, инсульт. Все эти изменения копятся изо дня в день по причине высокого уровня сахара в крови.

При сахарном диабете 1 типа постепенно гибнут клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, поэтому лечение одно – регулярное введение инсулина.

При сахарном диабете 2 типа могут использоваться как препараты, так и различные формы инсулина. Обычно введение инсулина на постоянной основе происходит, когда использованы все возможности комбинаций препаратов, а эффекта нет. Именно на постоянной основе, потому что инсулин может вводиться временно для снятия токсического эффекта от гипергликемии.

Только при сахарном диабете 2 типа могут использоваться лекарственные препараты, а не инсулин.

Теперь подробнее о препаратах, кроме инсулина.

Препараты

Цель приема препаратов – удержание уровня глюкозы в определенном коридоре значений. При этом слишком низкий сахар может быть также «вредным», как и высокий. Порог цифровых значений определяет эндокринолог. После начала лечения может быть долгий путь подбора оптимальной терапии, так как результаты оцениваются не на следующий день по показаниям глюкометра, а только через 3 месяца по анализу на гликированный гемоглобин.

Средства, влияющие на инсулинорезистентность

Эта группа увеличивает чувствительность клеток организма к инсулину, клетки организма (мышечные, жировые и др.) начинают активнее захватывать глюкозу из крови.

Бигуаниды. Самым известным препаратом является Метформин (Глюкофаж) и его форма пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг). Метформин остается препаратом выбора, несмотря на то, что история его применения насчитывает более 60 лет. Обычно его назначают первым, если нет противопоказаний.

Недостатки:

длительный прием метформина, может привести к В12-дефицитной анемии, поэтому нужен периодический контроль В12 в крови;
возможен дискомфорт в желудочно-кишечном тракте.

К преимуществам можно отнести:

малый риск гипогликемии;
отсутствие влияния на вес;
положительный эффект на липидный профиль;
доступная цена;
снижение риска диабета при низкой толерантности к глюкозе.

Глитазоны (Тиазолидиндионы). Используются с 1996 года. Пиоглитазон наиболее широко применяющееся действующее вещество из этой группы.

Недостатки:

отеки конечностей;
прибавка массы тела;
снижают минеральную плотность костей и увеличивают риск переломов, больше у женщин;
медленное начало действия;
большая стоимость.

Преимущества:

снижение риска проблем с крупными сосудами;
низкий риск критического падения уровня сахара;
нормализация биохимических показателей крови по жирам;
потенциальный защитный эффект к клеткам поджелудочной железы;
снижение риска перехода низкой толерантности к глюкозе в сахарный диабет.

Среди недостатков глитазонов имеется прибавка массы тела.

Средства, усиливающие выделение инсулина

Производные сульфонилмочевины (ПСМ):

Хлорпропамид, Толбутамид («старые» препараты, практически не используются);
Глибенкламид, Диабетон MB, Амарил (более современные).

Эта группа стимулирует выход инсулина из поджелудочной железы. С одной стороны происходит быстрое снижение уровня глюкозы в крови, с другой – есть риск развития гипогликемии. Доступная цена, возможное положительное влияние на мелкие сосуды делают препарат часто назначаемым, но из отрицательных эффектов можно отметить быстрое привыкание, что может свести на нет эффект от его приема, а также возможное увеличение массы тела.

Средства с инкретиновой активностью

Эти вещества помогают восстановить достаточный синтез инсулина поджелудочной железой в ответ на прием пищи.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4):

Янувия;
Галвус;
Онглиза;
Тражента.

У этих лекарств достаточно высокая цена, а также предполагается влияние на развитие панкреатита, но эти данные еще не подтверждены. Из положительных действий:

не влияют на вес;
имеют низкий риск гипогликемии;
обладают потенциальным защитным эффектом на В-клетки поджелудочной железы.

Удобны готовые комбинированные препараты с метформином:

Янумет;
Галвус Мет;
Комбоглиз Пролонг;
Випдомет.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1):

Баета, Баета Лонг;
Виктоза, Саксенда;
Ликсумия;
Трулисити.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 вводятся в подкожно-жировую клетчатку на животе, бедре или плече один раз в день.

Данные препараты имеют инъекционную форму введения и выпускаются в форме шприц-ручек, но это не инсулин. Лекарство вводится в подкожно-жировую клетчатку на животе, бедре или плече один раз в день, желательно в одно и то же время. Лечение требует определенных навыков использования, условий; нужны расходные материалы (иглы). После использования шприц-ручки иглы нужно снимать и выбрасывать, не все соблюдают эти правила, что может приводить к инфицированию в местах введения, поломке устройства. Еще одна из возможных неприятностей – это падение шприц-ручки и ее выход из строя. По сравнению с таблетированными формами эти препараты имеют внушительный список положительных действий:

низкий риск избыточного падения уровня глюкозы;
снижают вес, артериальное давление;
зафиксировано снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний;
возможный защитный эффект в отношении клеток поджелудочной железы.

К недостаткам можно отнести:

дискомфорт в пищеварительном тракте;
возможное формирование антител;
не доказанный риск панкреатита;
высокая цена.

Средства, блокирующие всасывание глюкозы в кишечнике

Ингибиторы альфа-глюкозидазы. Препарат, представленный на рынке, – Акарбоза. Она блокирует всасывание углеводов из пищеварительного тракта. Несмотря на плюсы в виде:

низкой вероятности гипогликемии;
уменьшения риска перехода низкой толерантности к глюкозе в сахарный диабет;
отсутствия набора веса от препарата.

Его эффективность достаточно низкая, режим приема неудобный – 3 раза в сутки.

Средства, ингибирующие реабсорбцию глюкозы в почках

Глифлозины (Ингибиторы НГЛТ-2):

Форсига;
Джардинс;
Канаглифлозин.

Прием этих препаратов вызывает глюкозурию, то есть выведение глюкозы с мочой, что помогает снизить гипергликемию при сахарном диабете. Кроме этого, теряя с мочой глюкозу, происходит и потеря калорий, так препараты помогают снизить вес. Также их прием имеет низкий риск развития гипогликемии, снижает смертность, уменьшает частоту госпитализаций при хронической сердечной недостаточности. Действие препаратов не зависит от наличия инсулина в крови.

Глифлозины уменьшают частоту госпитализаций при хронической сердечной недостаточности.

Но есть и риски развития:

инфекции мочеполовых путей;
недостатка объема циркулирующей крови;
кетоацидоза.

Цена также достаточно высокая.

Сложный выбор

Определить самый лучший препарат невозможно, все они лишь кирпичики в комплексном подходе. Успех в лечении сахарного диабета во многом зависит от пациента. Для того чтобы получить эффект от приема препаратов не только врач должен подобрать правильную схему и комбинировать препараты, учесть риски со стороны почек, сердца, сопутствующие заболевания. От человека требуется изменить образ жизни, привычки питания, заняться физкультурой, проводить ежедневно мониторинг уровня глюкозы, вести дневник, соблюдать диету. Только вместе можно добиться стабильных цифр глюкозы в крови.

Литература:

КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ «АЛГОРИТМЫ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ» Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова, 8-й выпуск
М.В. Шестакова, О.Ю. Сухарева Глифлозины: особенности сахароснижающего действия и негликемические эффекты нового класса препаратов//Клиническая фармакология и терапия 2016 №2

Источник