Ранний метаболический маркер сахарного диабета

Введение

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) прочно сохраняют лидирующие позиции среди наиболее актуальных болезней нашего времени, а их доля в общей структуре смерт-
ности (преимущественно осложнения ишемической болезни сердца (ИБС) и цереброваскулярной патологии), по разным оценкам, составляет от 40 до 60% [1]. В последние годы перечисленные заболевания все чаще встречаются в более молодом возрасте [2]. Отмечается стойкий рост распространенности дисгликемии и сахарного диабета (СД) 2 типа [3] у пациентов с верифицированными ССЗ. Прямая взаимосвязь СД и ССЗ подтверждается клиническими исследованиями [4]. Каждые 10–15 лет, согласно статистике экспертов Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), число пациентов, страдающих СД, удваивается. Общее увеличение числа случаев хронической гипергликемии происходит за счет роста частоты выявленного СД 2 типа, на долю которого приходится 90–95% всех заболевших [5, 6]. Таким образом, важнейшей задачей первичной профилактики СД 2 типа становится выявление маркеров ранних нарушений углеводного обмена. Предиабет (нарушенная гликемия натощак (НГН) и нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ)) признан мировым научным сообществом начальным и потенциально обратимым этапом СД 2 типа. В то же время имеются научные данные [7, 8], свидетельствующие о важной прогностической значимости более раннего маркера дисгликемии — повышения гликемии через 1 ч после начала перорального глюкозотолерантного теста (ПГТТ). Одночасовая (ранняя) постпрандиальная гипергликемия (РПГ) диагностируется при превышении значения глюкозы в плазме ≥8,6 ммоль/л (155 мг/дл) в рамках нагрузочного теста. Представленный маркер впервые был предложен по результатам ряда других рандомизированных клинических исследований [9, 10], продемонстрировавших, что РПГ не уступает по своей актуальности НГН и НТГ при прогнозировании СД 2 типа. В стандартный протокол проведения нагрузочного ПГТТ в настоящее время не входит определение уровня гликемии через 1 ч, что обусловливает низкую информированность о нем практикующих врачей.

Диагностика нарушений углеводного обмена

Наиболее простым методом диагностики начальной дисгликемии является измерение уровня глюкозы натощак в цельной капиллярной крови [11]. ВОЗ признала нагрузочный ПГТТ «золотым» стандартом для проведения скрининга СД 2 типа, т. к. выполнение данного теста позволяет выявить не только лиц с начальными проявлениями СД, такими как НГН, НТГ, их сочетанием, но и больных с развернутыми стадиями СД. Изолированное определение гликемии натощак может приводить к тому, что из поля зрения врачей выпадает до трети лиц с предиабетом.

Уровень гликемии в основном определяется скоростью и объемом секреции инсулина. Базальная секреция осуществляется постоянно и не связана с приемом пищи. Стимулированная секреция отражает ответ β-клеток на гипергликемию.

У здоровых лиц концентрация глюкозы в крови после углеводной нагрузки изменяется следующим образом: в самом начале, как только глюкоза попала в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ), содержание ее в крови начинает увеличиваться за счет всасывания. Скорость повышения ее концентрации в крови (крутизна подъема) будет зависеть от силы рефлекторного раздражения окончаний симпатических нервов и эффективности всасывания в ЖКТ. При пероральном пути поступления глюкозы в организм, в отличие от внутривенного, инсулиновый ответ будет зависеть от активности инкретинов — кишечных гормонов, вырабатываемых в ответ на прием пищи. Соответственно, количество инсулина при пероральной нагрузке глюкозой возрастает раньше (рис. 1), до достижения пороговой концентрации глюкозы в крови, необходимой для прямого ответа β-клеток поджелудочной железы [12]. К концу первого часа концентрация глюкозы в крови на 50–75% превышает исходный уровень, что является максимумом (рис. 2). На рубеже 90–120 мин содержание глюкозы в крови возвращается к нормальным цифрам. Снижение уровня глюкозы в этом периоде объясняется усиленным выделением инсулина из гранул β-клеток, что соответствует второй (стимулированной) фазе его секреции. Степень снижения отражает функциональную активность парасимпатического отдела нервной системы, гликогенсинтезирующую функцию печени, чувствительность к инсулину мышечной и жировой тканей. В ряде случаев концентрация глюкозы становится ниже исходной величины, т. к. обычно инсулина выделяется больше, чем требуется для восстановления нормального уровня глюкозы в крови, что и приводит к небольшой гипогликемии. Этот отрезок кривой носит название гипогликемической фазы. Последняя точка на гликемической кривой, определяемая в периоде 2,5–3 ч (при НТГ — через 3,5–4 ч), в норме должна равняться величине гликемии натощак или быть ниже ее на 10–15%. Она отражает состояние системы утилизации глюкозы.

Графически данные процессы выглядят следующим образом.

В рекомендациях Европейской ассоциации по изучению сахарного диабета (The European Association for the Study of Diabetes, EASD) и Европейского общества кардиологов (The European Society of Cardiology, ESC) [13], а также в Национальных клинических рекомендациях по специализированной помощи больным сахарным диабетом 2 типа [14] было предложено применение опросника Finnish Diabetes Risk Score (FINDRISK) для оценки риска развития СД 2 типа в ближайшие 10 лет (табл. 1).

Предиабет и ССЗ. Обзор исследований

Согласно рекомендациям ВОЗ предиабет как начальную стадию СД 2 типа можно диагностировать, оценив результаты ПГТТ [7]. По данным эпидемиологических исследований, в мире около 314 млн человек имеют предиабет (8–14% во взрослой популяции). Ожидается, что через 15–20 лет их число превысит 500 млн [11]. Согласно результатам Фремингемского исследования, наличие НТГ повышает риск развития СД 2 типа и сердечно-сосудистых (макрососудистых) осложнений, причем даже в большей степени, чем АГ и гиперхолестеринемия [15–17]. В развитии данных заболеваний играет важную роль возникновение ранней дисфункции эндотелия и сосудистого воспаления, что ведет к вовлечению в патологический процесс моноцитов с последующей трансформацией их в пенистые клетки (стадия липидных полосок). Спустя годы это неизбежно приводит к образованию и росту атеросклеротических бляшек, что при наличии общего провоспалительного фона может вести к их нестабильности, разрыву и сосудистой окклюзии [18, 19].

У большинства взрослых НТГ встречается в 2 раза чаще, чем НГН, особенно среди женщин. Постпрандиальная гипергликемия является одной из причин повышенного сердечно-сосудистого риска при СД 2 типа. Согласно европейским рекомендациям по лечению СД, предиабета и ССЗ постпрандиальная гипергликемия является более надежным маркером сердечно-сосудистого риска, чем гликемия натощак [20]. В исследовании, охватившем 11 азиатских когорт, было установлено, что НТГ является независимым фактором риска развития ССЗ и сердечно-сосудистой смертности [7]. В другом исследовании — Chicago Heart Study (12 тыс. мужчин без СД 2 типа) было выявлено, что у мужчин белой расы с бессимптомной гипергликемией через 1 ч после нагрузки глюкозой ≥11,1 ммоль/л риск сердечно-сосудистой смертности был выше, чем у мужчин с нормальной РПГ [8]. В исследовании Diabetes Epidemiology: Collaborative Analysis of Diagnostic Criteria in Europe (DECODE) также была подтверждена связь между НТГ и повышенным риском ИБС [21]. По его результатам смертность у пациентов с НТГ оказалась крайне высокой по сравнению с испытуемыми с нормогликемией и НГН. Повышение уровня гликемии через 2 ч после нагрузки глюкозой может служить предиктором внезапной сердечной смерти, ССЗ и ИБС. По данным обзора McMaster University, у пациентов с НТГ относительный риск развития СД 2 типа оказался в 6 раз выше, чем у лиц с эугликемией, и в 12 раз выше при сочетании НТГ и НГН [22]. Отмечалось, что развитие СД 2 типа при наличии НГН происходило в 4,7 раза чаще, чем при нормальной толерантности к глюкозе. Таким образом, уже на стадии предиабета наблюдается существенное повышение риска ССЗ.

Одночасовая постпрандиальная гипергликемия — перспективный маркер риска развития СД 2 типа и актуальной сердечно-сосудистой патологии

Связь нарушений микроциркуляции в различных органах с уровнем гликемии натощак доказана исследованиями, которые включают в себя десятки тысяч больных СД 2 типа в различных странах. Однако связь данных нарушений углевод­ного обмена с развитием макроваскулярных осложнений не столь однозначна. Так, в исследовании UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) у принявших в нем участие более чем 10 000 больных с впервые диагностированным СД 2 типа на протяжении 10 лет контролировали уровень глюкозы крови натощак, что позволило снизить риск инфаркта миокарда (ИМ) на 15% [23]. Для более детального изучения проблемы были проведены многоцентровые рандомизированные исследования ACCORD, ADVANCE, VADT [24–27], охватившие в целом 23 182 больных СД 2 типа. Их задачей было выяснение взаимосвязи нормализации гликемии натощак и частоты ССЗ. Ни в одном из исследований не удалось доказать, что снижение гликемии приводило к уменьшению частоты макроваскулярных (в том числе сердечно-сосудистых) осложнений. [28]. Таким образом, был сформулирован вывод о том, что при всей важности таких показателей, как HbA1c и гликемия натощак, они не могут использоваться в качестве оптимальных критериев эффективности лечебных и профилактических мероприятий при СД 2 типа, что послужило причиной поиска новых маркеров. Так, в проспективном 8-летнем исследовании, охватившем 1610 человек без СД 2 типа, были изучены показатели глюкозы через 30, 60, 90, 120 мин ПГТТ. Через 60 мин от начала теста пограничной величиной между низким и высоким вероятным риском развития СД 2 типа (при условии отсутствия метаболического синдрома) будет являться значение постпрандиальной гипергликемии, равное 155 мг/дл (8,6 ммоль/л). Предельной концентрацией глюкозы крови натощак, свидетельствующей о низком долгосрочном риске развития СД 2 типа, авторы предложили считать 94,5 мг/дл (5,25 ммоль/л) [29].

В исследовании Honolulu Heart Programme в течение 12 лет было обследовано более 8000 мужчин без диабета — уроженцев Японии [30]. Выявлена линейная зависимость частоты развития коронарных заболеваний сердца от повышения исходного уровня РПГ. Мужчины с уровнем РПГ от 157 до 189 мг/дл (от 8,7 до 10,5 ммоль/л) имели с учетом возраста выше в 2 раза частоту развития ССЗ со смертельным исходом в сравнении с мужчинами, показатели гликемии у которых были ниже.

Проспективное исследование Helsinki Businessmen Study с участием относительно здоровых мужчин в возрасте 39–46 лет выявило прямую взаимосвязь сердечно-сосудистого риска с уровнем одночасовой постпрандиальной гликемии [9].

При проведении обсервационного исследования 767 человек с артериальной гипертензией было установлено, что у пациентов без СД 2 типа с повышением уровня глюкозы крови в одночасовой точке ПГТТ (≥155 мг/дл) при сравнении с группой обследуемых с нормальным уровнем РПГ отмечалась худшая чувствительность к инсулину (по индексу Matsuda) и увеличение индекса массы миокарда. В этой же категории были диагностированы более высокие концентрации C-реактивного белка и триглицеридов [31].

Экспертной группой Американской диабетической ассоциации (American Diabetes Association, ADA) было подтверждено, что у пациентов с нормальными результатами ПГТТ и одночасовой гликемией <8,6 ммоль/л риск развития СД 2 типа не превышал 2,9% за 5 лет наблюдения. У обследуемых с эугликемией при проведении ПГТТ и определяемой РПГ риск диабета в течение 5 лет возрастал в 5 раз (15,3%). Наиболее плохим был прогноз у пациентов с верифицированной НТГ и РПГ — риск развития СД 2 типа в этой категории за период наблюдения составил 35,5% [29].

Анализ данных когортных исследований San Antonio Heart и Botnia позволил установить, что изменение показателя РПГ имеет более сильную ассоциацию с показателями дисфункции β-клеток, печеночной и мышечной инсулинорезистентностью, чем уровень глюкозы плазмы через 2 ч ПГТТ. Риск развития СД 2 типа у участников исследования с гипергликемией через 1 ч нагрузочного теста оказался в 13,1 раза выше, чем при выявляемой НТГ [32].

Заключение

Стандартизированные методы скрининга СД 2 типа широко используются в повседневной клинической практике, однако проблемы диагностики данного заболевания остаются актуальными на фоне возрастающей численности таких пациентов. СД 2 типа развивается после длительного периода инсулинорезистентности, который, как правило, протекает без клинических проявлений и впоследствии переходит в манифестную дисфункцию β-клеток с повышенным риском сосудистых осложнений. Таким образом, необходимо обратить особое внимание на проблему диагностики ранних, доклинических, стадий СД 2 типа, которые при своевременной диагностике, модификации образа жизни успешно поддаются коррекции. Предиабет является общепризнанной мировым медицинским сообществом начальной стадией СД, однако существуют и другие, реже используемые критерии, одним из которых является РПГ. Этот показатель не уступает по актуальности при прогнозировании СД 2 типа и ССЗ. В связи с этим в повседневной клинической практике целесообразно проведение развернутого гликемического теста с определением уровня одночасовой гликемии. Применение этого маркера позволит инициировать более раннее начало немедикаментозных и медикаментозных мероприятий по профилактике СД 2 типа и ССЗ.

Сахарный диабет часто протекает в латентной форме и чреват различными осложнениями. Чтобы не допустить патологии, необходимо пройти определенные исследования. Чтобы определиться с нужными анализами, стоит обратиться к врачу и узнать, сколько стоит анализ на маркеры сахарного диабета.

Медицине известны шесть стадий развития сахарного диабета. Наследственная предрасположенность рассматривается, как особое сочетание генов.

Все маркеры заболевания первого типа подразделены на иммунологические, генетические и метаболические.

Скрининг определения диабета

Современное медицинское сообщество рекомендует выполнять обследование на сахарный диабет определенным категориям населения. Прежде всего, это нужно людям, достигшим 45 лет и более. При отрицательном результате анализ проводится каждые три года.

Пациенты в более молодом возрасте должны пройти процедуры при:

• лишнем весе,
• соответствующей наследственности,
• расовой либо этнической принадлежности к определенной группе,
• гестационном диабете,
• гипертонии,
• рождении с весом больше 4,5 кг,
• высокой гликемии на голодной желудок.

Для децентрализованного и централизованного скрининга рекомендуется опредилить уровень глюкозы и показатели гемоглобина А1с. Речь идет о гемоглобине, где молекула глюкозы взаимосвязана с молекулой гемоглобина.

Гликозилированный гемоглобин коррелирует с уровнем глюкозы в крови. Он выступает показателем уровня углеводного обмена в течение трех месяцев до анализа. Скорость формирования HbA1c зависима от величины гипергликемии. Нормализация уровня его в крови происходит спустя 4-5 недель после эугликемии.

Особенности диагностики

Чтобы поставить диагноз и выполнить полноценный мониторинг патологии, нужно пройти несколько диагностических процедур.

Прежде всего, это классические лабораторные тексты, а именно исследование глюкозы забором мочи и крови, а также обследование на кетоны и глюкозотолерантный тест.

Кроме этого, проводится анализ на:

1. HbA1c;
2. фруктозамин;
3. микроальбумин;
4. креатинин в моче;
5. липидный профиль.

Есть и дополнительная диагностика сахарного диабета исследования, которая дает возможность контролировать развитие сахарного диабета, это определение:

• С-пептида,
• антител к инсулину,
• антител к островкам Лангенгарса и тирозинфосфатазе,
• антител к декарбоксилазе глутаминовой кислоты,
• грелина, рещистина, лептина, адипонектина,
• HLA-типирование.

Для определения патологии несколько десятилетий врачи рекомендовали делать анализ содержания сахара натощак. В последние годы было установлено, что есть более четкая взаимосвязь между уровнем сахара в крови, имеющимися сосудистыми отклонениями и уровнем их развития; она обнаруживается не с показателем сахара натощак, а со степенью его увеличения после употребления пищи. Это получило название постпрандиальная гипергликемия.

Все маркеры диабета 1 типа можно разделить таким образом:

1. генетические,
2. иммунологические,
3. метаболические.

HLA-типирование

Сахарный диабет, в соответствии с представлениями современной медицины, имеет острое начало, но длительный латентный период. Известно шесть стадий в формировании этой патологии. Первой из них выступает стадия наследственной предрасположенности либо отсутствие генов, которые ассоциируются с диабетом первого типа.

Стоит указать, что наличие антигенов HLA, в особенности второго класса: DR 3, DR 4, DQ, имеет важное значение. Риск формирования патологии при этом возрастает в несколько раз. в настоящее время наследственная предрасположенность к появлению разновидности заболевания первого типа рассматривают как комбинацию нескольких аллелей нормальных генов.

Самыми информативными маркерами для заболевания 1 типа считаются HLA-антигены. Характерные гаплотипы, которые свойственны диабету первого типа, обнаружены у 77% людей с диабетом. 6: имеет гаплотипы, которые считаются протективными.

Антитела к клеткам островков Лангерганса

Из-за продукции аутоантител к клеткам островков Лангерганса, последние разрушаются, что ведет к нарушению синтеза инсулина и появлению выраженной картины диабета первого типа.

Такие механизмы могут иметь генетически обусловленную природу либо появляться вследствие разных факторов.

Среди наиболее распространенных отмечаются:

• вирусы,
• действие токсических элементов,
• различные стрессы.

Заболевание первого типа отличается стадией преддиабета без симптомов, она может продолжаться несколько лет. Синтез и секреция инсулина в это время могут проявляться только при помощи исследования толерантности к глюкозе.

В медицине описываются случаи выявления таких антител за восемь и более лет до возникновения клинической картины заболевания. Определение этих антител должно использоваться в качестве ранней диагностики диабета первого типа.

У людей с такими антителами быстро снижается функция клеток островков, что проявляется нарушением секреции инсулина. Если фаза полностью разрушена, то возникает клиническая симптоматика диабета этой разновидности.

Ряд исследований показывает, что данные антитела присутствуют у 70% респондентов с впервые обнаруженным диабетом 1 типа. В контрольной недиабетической группе есть лишь 0,1–0,5% случаев обнаружения антител.

Данные антитела также могут быть и у родственников диабетиков. Эта группа лиц имеет высокую предрасположенность к заболеванию. Многие исследования показывают, что у родственников с антителами через некоторое время развивается диабет первого типа.

Маркеры любой формы сахарного диабета 2 типа также включают в себя данное исследование. Ученые доказали, что определения уровня этих антител у диабетиков с вторым типом заболевания помогает в его четком определении еще до возникновения клинической картины, и облегчает  установку доз инсулинотерапии. Таким образом, у диабетиков со вторым типом недуга можно прогнозировать дальнейшее формирование зависимости к гормону инсулин.

Антитела к инсулину обнаруживаются примерно у 40% людей с сахарным диабетом 1 типа. Есть мнение о корреляции между антителами к инсулину и антителами к островковым клеткам.

Декарбоксилаза глутаминовой кислоты

Недавно ученые выявили основной антиген, который представляет собой мишень для аутоантител, которые связаны с формирование инсулинзависимой формы диабета. Речь идет о декарбоксилазе глутаминовой кислоты.

Данная кислота – мембранный фермент, который осуществляет биосинтез нейромедиатора ЦНС— гамма-аминомасляной кислоты. Впервые фермент обнаружили у людей, имеющих расстройства со стороны нервной системы.

Антитела к GAD выступает максимально информативным маркером для выявления преддиабетического состояния. Таким образом, можно выявить высокий риск развития сахарного диабета 1 типа. При бессимптомном формировании этого заболевания, антитела к GAD могут быть обнаружены у человека за семь лет до явных проявлений недуга.

Самым надежным и информативным у ученых считается одновременный анализ в крови нескольких маркеров. 1 маркер представляет собой 20% информации, два маркера показывают 44% данных, а три маркера это уже 95% информации.

Маркеры, позволяющие выявить аутоиммунный диабет

У диабетиков, профиль аутоантител находится в зависимости от пола и возраста.    Антитела к антигену и антитела к островковым клеткам, как правило, есть у детей, нежели у взрослых. Антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, в большинстве случаев обнаруживают у женщин.

Предрасположенность к формированию отдельных разновидностей аутоантител, скорее всего, определяются разными генами HLA — системы, ведь аутоантитела к инсулину, островковым клетками и антигену островков 2, чаще всего имеются у людей с HLA — DR 4/ DQ 8(DQA 1*0301/ DQB 1*0302). В то же время, антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты есть у людей с генотипами HLA — DR 3 DQ 2(DQA 1*0501/ DQB 1*0201).

Несколько видов аутоантител, как правило, присутствуют у более молодых диабетиков, в то время как для людей со скрытым аутоиммунным диабетом свойственно наличие только одного вида аутоантител.

Антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты есть среди взрослых диабетиков с первым типом патологии, но также частота высока и у людей с фенотипов второго типа заболевания.

Стоимость анализов

Люди с подозрением на диабет часто интересуются, сколько стоит анализ маркеры сахарного диабета. Есть определенные профили, которые выражены рядом анализов.

В общий анализ, который называется «контроль диабета», входит исследование на глюкозу и креатитин в крови.

Кроме этого, профиль содержит:

1. анализ на гликированный гемоглобин,
2. триглицериды,
3. общий холестерин,
4. холестерин ЛПВП,
5. холестерин ЛПНП,
6. альбумин в моче,
7. гомоцестеин,
8. проба Реберга,
9. глюкоза в моче.

Стоимость такого комплексного анализа составляет примерно 5 тысяч рублей.

Скрининг включает в себя:

1. анализ глюкозы в крови,
2. гликированный гемоглобин.

Цена анализа около 900 рублей.

Аутоиммунные маркеры:

• антитела к инсулину,
• антитела к тирозинфосфатазе.
• антитела к глутаматдекарбоксилазе,
• антитела к тирозинфосфатазе .

Такой анализ будет стоить до 4 тысяч рублей.

Исследование на инсулин будет стоить примерно 450 рублей, анализ на С-пептид – 350 рублей.

Диагностика при беременности

Анализ крови на глюкозу берется на голодный желудок. Опасение будет вызывать показатель от 4,8 ммоль/ из пальца и 5,3 – 6,9 ммоль/л из вены. Перед сдачей анализов женщина не должна употреблять пищу примерно 10 часов.

При вынашивании плода можно выполнить исследование на толерантность к глюкозе. Для этого женщина выпивает 75 г глюкозы на стакан воды. Спустя 2 часа вновь повторяется забор крови. Перед анализом не нужно ограничивать себя в питании. Рацион должен быть привычным.

Если обнаружены признаки сахарного диабета, нельзя откладывать консультацию с врачом. Выявление заболевания на ранней стадии способствует остановке прогрессирования недуга и развития осложнений, опасных для жизни. Результаты исследований должны быть точными, для этого нужно соблюдать все правила подготовки к анализам.

Как проводится диагностика сахарного диабета расскажет эксперт в видео в этой статье.