Реакция гликозилирование белков при сахарном диабете

Гликирование – механизм, ускоряющий процессы старения и приводящий к множеству осложнений. «Жарить ткань изнутри», – так описывает механизм гликирования д.м.н., врач антивозрастной медицины, основатель школы Anti-Age Expert Дорина Донич.

Что такое гликирование?

Гликация, гликирование или гликостарение – это соединение сахаров с белками. Оно происходит на протяжении всей жизни, со временем ускоряясь и набирая силу. Процесс гликирования необратим. И то, насколько интенсивно идет он в организме, напрямую влияет на биологический возраст человека и состояние его здоровья.

В норме скорость гликирования такова, что его продукты успевают выводиться. Однако у подавляющего большинства людей уровень гликации зашкаливает и потому становится разрушительным.

Последствия гликирования

В процессе старения одними из первых в организме человека страдают функции белков. Виноват в этом именно процесс гликирования: когда в организме – избыток молекул сахара, он «сшивает» между собой белковые волокна коллагена.

А поскольку коллаген присутствует во всех тканях и органах, то соединяясь с молекулой сахара, они становятся более ригидными и жесткими, что влияет на развитие заболеваний и старение организма в целом.

Дело в том, что функции коллагенсодержащих органов, связок, хрящей, костей нарушаются. И это действительно похоже на «поджаривание» тканей изнутри.

Гликирование коллагена – это, можно сказать, отвердевание соединительной ткани. Один из первых признаков – когда кожа на лице начинает провисать.

ВАЖНО ЗНАТЬ:

Гликирование – одна из причин видимого старения кожи. Она становится более дряблой и покрывается сетью морщин. Кроме того, процесс гликации заявляет о себе еще и в виде коричневых пятен. Но проблема даже не в этих малоприятных визуальных признаках, а в том, что подобное происходит в мышцах, сосудах, кишечнике и даже в головном мозге.

«Вокруг места, где произошло накопление молекул гликации (AGE и RAGE), постоянно поддерживается воспалительный процесс и сохраняется высокий уровень свободных форм кислорода (свободных радикалов). Это создает условия для развития онкологии, потому что онкоклетки развиваются из нормальных клеток, которые попадают в искаженную и патологическую среду обитания», – поясняет доктор Дорина Донич.

А когда воспалительный процесс становится постоянным, это нарушает функции органов. Так запускаются различные заболевания, в том числе, сахарный диабет, деменция, дегенерация клеток головного мозга, проблемы с памятью и со зрением, а также инсульты и инфаркты.

Гликирование причастно ко всем хроническим воспалительным процессам в организме. Ему подвержены не только органы и ткани, но даже ДНК, что приводит к различным генетическим поломкам.

Причины гликирования белков

Процессы гликации ускоряются и прогрессируют из-за наших привычек и образа жизни.

Главные причины:

• Употребление в пищу запеченных или жареных блюд с румяной корочкой. В них содержатся конечные продукты гликирования.

• Употребление пищи с так называемыми быстрыми сахарами (быстрыми углеводами): глюкоза, фруктоза, сахароза, лактоза. Они запускают процессы гликации.

• Нарушения сна. При «сбитых» циркадных ритмах в организме накапливается большое количество шлаков и токсинов, продуктов патологического оксидативного стресса (свободных форм кислорода). Они также стимулируют процессы производства молекул AGE и RAGE – как и при избытке сахара.

Диагностика и профилактика: методы антивозрастной медицины

В anti-age медицине уровень гликирования – один из важнейших показателей, которые учитываются при назначении антивозрастной терапии.

Для его диагностики необходимо сдать следующие анализы:

1. Индекс Homa – это метод определения инсулинорезистентности, которая является прямым следствием повышенного уровня гликации. С помощью специальной формулы рассчитывается соотношение количества глюкозы и инсулина в крови.

2. Гликированный гемоглобин. Этот анализ показывает средний уровень концентрации сахара в крови за последние 3 месяца, тем самым, выявляя гемоглобин, который необратимо связался с молекулами глюкозы.

Как предупредить и затормозить негативное влияние гликирования?

Врачи антивозрастной медицины для снижения уровня гликации назначают безопасные и проверенные препараты, а также дают рекомендации, которые, в основном, касаются нормализации образа жизни.

Что делать для торможения гликирования?

• Свести к минимуму или исключить из рациона быстрые углеводы (сладости, газировку, выпечку, фруктовые соки и т.п.).

• Минимизировать употребление сильно зажаренных или запеченных до корочки блюд.

• Заниматься спортом.

• Наладить режим сна.

• Употреблять препараты (строго по назначению врача).

После того, как человек переходит на здоровое питание и повышает свою физическую активность, количество молекул AGE в тканях снижается. Так замедляются процессы старения, и у человека появляется шанс на счастливое долголетие.

Краткие выводы

Выделим главное об этом интереснейшем химическом процессе:

• Гликирование и старение неразрывно связаны.

• Молекулы гликации (AGE и RAGE) накапливаются в мышцах, сосудах, кишечнике и даже в головном мозге – во всех коллагеновых структурах.

• В результате гликирования белков кожа теряет упругость, появляются морщины, поскольку разрушается коллаген.

• Повреждается хрусталик глаза, что вызывает катаракту и снижение зрения.

• Гликирование – источник постоянного воспалительного процесса, который приводит к таким заболеваниям, как сахарный диабет, деменция, инсульты и инфаркты.

• Снизить уровень гликации можно, убрав из рациона определенные продукты, занявшись спортом и восстановив режим сна.

«Почему я говорю, что гликирование – это как жарить себя изнутри? К примеру, когда мы жарим мясо на гриле, оно темнеет, становится коричневым, потому что формируются RAGE и AGE, продукты гликации (белки сшиваются высокой температурой). Когда мы его едим, мы получаем продукты гликации AGE и RAGE, которые чужды нашему организму, и он не знает, как расщеплять и выводить их – он к этому просто не приспособлен. Поэтому они накапливаются у нас в организме, нарушая и загружая систему детокса. Поэтому мы не рекомендуем есть жареные мясо или рыбу. А при избыточном количестве углеводов (сахара) в пище процесс гликации формируется внутри нас и приводит к избытку молекул AGE и RAGE и воспалению».

Дорина Донич

д.м.н., врач акушер-гинеколог, врач биорегенеративной и антивозрастной медицины.

Во время обучения в школе Anti-Age Expert тема гликирования организма разбирается тщательно и является одной из базовых.

Список использованной литературы

1. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1568163718301193

2. M.U. Ahmed, J.A. Dunn, M.D. Walla, S.R. Thorpe, J.W. BaynesOxidative degradation of glucose adducts to protein. Formation of 3-(N epsilon-lysino)-lactic acid from model compounds and glycated proteins, J. Biol. Chem., 263 (1988), pp. 8816-8821;

3. A. Foerster, T. Henle, Glycation in Food and bolic Transit of Dietary AGEs (Advanced Glycation End-Products): Studies on the Urinary Excretion of Pyrraline, Portland Press Limited (2003);

4. D. Garg, Z. MerhiAdvanced glycation end products: between diet and ovulatory dys in PCOS? Nutrients, 7 (2015), pp. 10129-10144
5. J.M. Haus, J.A. Carrithers, S.W. Trappe, T.A. TrappeCollagen, cross-ing, and advanced glycation end products in aging human skeletal muscle, J. Appl. Physiol., 103 (2007), pp. 2068-2076

Источник

В процессе приготовления продуктов нутриенты не остаются пассивными, а активно взаимодействуют между собой. Особое значение среди этих процессов имеет взаимодействие сахаров и белков без участия ферментов – так называемое гликирование, или неферментативное гликозилирование.

Эта реакция может происходить в разных видах:

• в процессе приготовления еды при высоких температурах;

• в нашем организме при повышении уровня глюкозы.

Примером такой реакции в процессе приготовления еды является жарка мяса или выпечка хлеба, когда в процессе нагревания пищевого продукта возникает типичный запах, цвет и вкус приготовленной пищи – результат химической реакции между аминокислотой и сахаром.

Гликирование снижает биологическую ценность белков, поскольку аминокислоты, особенно лизин, треонин, аргинин и метионин, которых чаще всего недостает в организме, после соединения с сахарами становятся недоступными для пищеварительных ферментов и, следовательно, не усваиваются!⠀

В организме эта реакция выглядит следующим образом:

• человек съедает углеводный продукт;

• повышается уровень глюкозы его в крови;

• молекулы глюкозы попадают в различные ткани, где взаимодействуют с белками;

• образуется составная молекула белок-глюкоза;

• создаются всевозможные комбинации молекул белков и глюкозы, кратко называемые КПИГ (конечные продукты гликирования), которые засоряют клетку и перестраивают всю ее работу.

К сожалению, образование КПИГ – процесс, происходящий в организме любого человека. Однако при резком повышении сахара в крови описанная реакция значительно ускоряется, продукты накапливаются и способны вызвать многочисленные нарушения.

Это объясняет, почему даже у молодых людей, страдающих сахарным диабетом, развиваются осложнения, характерные для людей пожилого возраста – атеросклероз, болезни почек и невропатия. Диабет – это наглядная демонстрация того, что происходит с организмом человека, когда процесс гликирования начинает ускоряться, и КПИГ накапливаются с более высокой скоростью.

Как сократить процесс гликирования белков?

Разные способы приготовления мяса влияют на образования в нем конечных продуктов гликозилирования, которые опасны для нашего организма. Именно поэтому я рекомендую тушить мясо в небольшом количестве воды или недолго (не более 40 минут) готовить его в духовке с водой в поддоне.

ПОМНИТЕ! В сутки лучше употреблять не более 9000 единиц конечных продуктов гликации.

Так, например, в зависимости от способа приготовления курицы в ней будет содержаться разное количество конечных продуктов гликации:

– курица в горшочке, приготовленная с добавлением воды в течение 10 минут – 2480,

– сваренная или тушеная в фольге в течение 15 минут курица – 1076,

– обжаренная курица без масла в течение 7 минут – 3554,

– обжаренная курица на сковороде 13 минут – 4938,

– жареная курица 45 мин – 6639,

– курица с кожей в панировке обжаренная в духовке 25 минут – 9961,

– жареная курица на гриле – 4849.

– жареный бекон – 90000.

– жареная говядина 10000,

В 100 г сырой говядины содержится 707 единиц на 1 порцию конечных продуктов гликирования, а в 100 г ростбифа уже 6071.

Коричневая корочка на мясе и птице – признаки содержания большого количества продуктов гликации.

Чем могут быть опасны продукты гликирования?

Около 10 процентов конечных продуктов усиленного гликозилирования, которые мы получаем при приеме в пищу обжаренных гамбургеров и жареной курицы, могут всасываться в наши ткани и кровь.

При низких температурах тоже может происходить побурение мяса, однако при высоких температурах этот процесс протекает боле активно и образуется гораздо большее количество гликозилированных белков.

Чем выше температура приготовления пищи, тем больше конечных продуктов гликозилирования.

Особенно интенсивно они образуются во время термической обработки продуктов питания при температуре свыше 120 градусов: жарка (жареное мясо), выпекание (пироги из духовки и яблоки), жарка на огне (шашлык). Золотистая корочка, образующаяся во время жарки и выпекания – это и есть конечные продукты гликирования. Вот температура разных способов готовки: кипячение (100°С), поджаривание (225°с), жарка во фритюре (180°С), жарка в духовке (230°C) и обжарка (177°С).

МОЙ ВАМ СОВЕТ! Готовьте на пару рыбу и морепродукты, варите на медленном огне цыпленка в соусе и тушите красное мясо.

Также помните, что при контакте с воздухом образуется больше конечных продуктов гликозилирования. Поэтому готовьте с закрытой крышкой.

Присутствие воды замедляет реакции гликации, кроме того испаряясь, вода не дает температуре повышаться выше 100 С.

Конечные продукты усиленного гликозилирования находятся в говядине, свинине – здесь самые высокие уровни. По сравнению с другими видами мяса, баранина имеет самые низкие уровни пищевых конечных продуктов усиленного гликозилирования. Готовьте красное мясо максимально щадящими способами.

Будьте здоровы, красивы и довольны своим отражением в зеркале!

Ваш врач-диетолог, нутрициолог, кандидат медицинских наук Инна Кононенко.

Источник

В развитии осложнений сахарного диабета (СД) участвует огромное количество факторов. Однако ключевую роль играет гликирование белков, характерное для хронической гипергликемии, активации воспаления и окислительного стресса.

Установлено, что образование и накопление конечных продуктов гликирования (КПГ) негативно воздействует на функции внутри- и внеклеточных структур. В частности, КПГ нарушают образование поперечных связей между своими рецепторами и молекулами базальной мембраны внеклеточного матрикса. Подобные изменения приводят к прогрессированию атеросклероза, ускоренному росту атеросклеротических бляшек, патологическому фиброзу миокарда с последующим развитием сердечной недостаточности.

В статье рассматривается участие КПГ и их рецепторов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете.

Участие конечных продуктов гликирования в формировании атеросклеротической бляшки

Конечные продукты гликирования (КПГ) – гетерогенная группа молекул, которые образуются в результате неферментативного гликирования и окисления белков, липидов и нуклеиновых кислот. К ним также относятся карбонильные соединения – продукты их деградации [1, 2]. Хорошо изученными КПГ являются пентосидин – производное перекрестного связывания белков и N-карбоксиметил-лизин (N-carboxymethyllysine – CML). Необходимо отметить, что именно флуоресценция пентосидина лежит в основе неинвазивных методов исследования уровня КПГ [3]. Однако чаще для определения уровня CML и КПГ используют иммуноферментный анализ.

В процессе образования КПГ выделяют несколько этапов. Сначала глюкоза связывается со свободными аминогруппами с формированием оснований Шиффа. Затем основания переходят в более стабильные продукты Амадори и в конечном итоге в разные по структуре КПГ – конечные продукты реакции Майяра. Образование КПГ в белках происходит в течение нескольких месяцев, поэтому их накопление больше характерно для медленно обменивающихся белков.

КПГ труднорастворимы, устой­чивы к протеолитическому расщеплению, активны химически.

Данные молекулы способны менять функции и свойства тканей. Это достигается патологической сшивкой белков внутриклеточного и межклеточного матрикса [3, 4] путем связывания с рецептором КПГ (рКПГ).

С возрастом накопление КПГ в организме повышается. На это влияют как эндогенные, так и экзогенные факторы. Так, табачный дым и длительная термическая обработка стимулируют генерацию продуктов гликоокисления и липоокисления [5, 6]. Кроме того, при наличии определенных патологических состояний, например сахарного диабета (СД) или почечной недостаточности, скорость гликирования значительно увеличивается и количество КПГ достигает критических значений [7, 8].

Известно, что КПГ приводят к декомпенсации СД 2 типа. Кроме того, они признаны предикторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Избыток КПГ отвечает за такой феномен, как метаболическая память.

Образование КПГ – один из процессов, ассоциированных со старением клетки. Их воздействие преимущественно направлено на долгоживущие белки. Именно поэтому в настоящее время КПГ также рассматриваются как один из возможных биомаркеров ста­рения.

Таким образом, изучение свойств и роли КПГ в патофизиологических процессах имеет важное значение, в том числе для разработки методов снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний как основной причины смерти у пациентов с СД 2 типа [9].

Механизм действия конечных продуктов гликирования на ткани

Интерес к реакции Майяра, или взаимодействию глюкозы с белками, появился в середине 1990-х гг., после того как в условиях in vivo было установлено, что глюкоза способна модифицировать белки без участия ферментов [8]. Эффекты КПГ на ткани реализуются посредством трех основных механизмов:

• скрещивание внеклеточных (матричных) белков, влияющих на механические свойства тканей [7, 9];
• образование измененных поперечных межмолекулярных связей внутриклеточных белков, что приводит к их патологической функции [10, 11];
• связывание с рКПГ на клеточной поверхности для индуцирования множества внутриклеточных сигнальных каскадов [8, 9].

В большей степени неферментативному гликированию подвергаются белки внеклеточного матрикса (ВМ) (особенно коллаген 4-го типа) [8-10]. Коллаген относится к долгоживущим белкам и является основным компонентом внеклеточного матрикса [11]. Коллагеновые нити образуют каркас для кожи, сухожилий, кровеносных сосудов, костной ткани, роговицы и стекловидного тела, а также являются основой большинства паренхиматозных органов. Гликирование белков внеклеточного матрикса – коллагена и эластина делает их более жесткими и менее восприимчивыми к протеолитическому расщеплению [5]. Это может способствовать увеличению жесткости сосудов, наблюдающейся у пациентов старшей возрастной группы и с хронической гипергликемией [8, 9].

Коллаген 1-го типа – основной органический компонент костной матрицы подвергается серии посттрансляционных модификаций, больше характерных для процессов старения. Это приводит к миграции миофибробластов и формированию фиброза [7]. Согласно результатам последних исследований, артерио­склероз является следствием гликирования коллагеновых цепей в артериолах мышечного типа, вызванного образованием поперечных связей между коллагеновыми волокнами [11]. Ключевая роль КПГ в старении кожи подтверждена H. Pageon и соавт., проводивших эксперимент на модели восстановленной кожи, модифицированной гликированием коллагена [6]. S. Zeiman и соавт., а также R. Candido и соавт. показали, что под воздействием КПГ изменяются свойства миокардиального коллагена, что приводит к развитию диастолической дисфункции [5, 12]. Подобные изменения обусловливают утолщение базальной мембраны, например в мезангиальном матриксе почек, что вызывает развитие почечной недостаточности при СД [13].

Гликирование влияет и на структуру липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Наиболее интенсивное разрушение ЛПНП и продуктов реакции Майяра происходит в макрофагах. При этом наблюдается активация эндоцитоза и синтеза многих регуляторных молекул, в том числе инсулиноподобного фактора роста 1 и фактора роста тромбоцитов, являющихся стимуляторами деления фибробластов, гладкомышечных и мезангиальных клеток [13]. Таким образом, создаются условия для образования большого количества пенистых клеток и последующего запуска атеросклеротических изменений в сосудистой стенке (рисунок) [14, 15].

Накопление КПГ приводит к бесконтрольному синтезу провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, которые влияют на рост атеросклеротических бляшек [16, 17]. Речь, в частности, идет об интерлейкине (IL) 1α, IL-6, факторе некроза опухоли (Tumor Necrosis Factor – TNF) α, молекулах межклеточной адгезии 1, молекулах адгезии сосудистых клеток 1, факторах роста эндотелия сосудов, эндотелине 1, тканевом факторе, E-селектине, тромбомодулине [18, 19].

Запуск патогенетического каскада осуществляется при взаимодействии КПГ с их рецепторами и последующем фосфорилировании p21ras, митоген-активированных протеинкиназ, внеклеточной сигнально-регулируемой киназы 1/2, p38 и активации GTPases Cdc42 и Rac. Это в конечном итоге стимулирует миграцию транскрипционного фактора NF-κB к ядру, где он начинает транскрибировать собственный целевой набор генов [20].

Рецепторы конечных продуктов гликирования и их роль

В качестве специфических рКПГ рассматриваются различные мембранные белки. Это белки, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов, которые выполняют функцию рецепторов для гликозилированных молекул КПГ [21]. Однако были обнаружены и другие лиганды к рКПГ, включая семейство белков S100 [22], амилоид b [23, 24] и агрегаты фибриллярных белков [25, 26].

Рецепторы КПГ играют важную роль в развитии состояний, ассоциированных с участием перечисленных лигандов, например в повреждении сосудистой стенки, канцерогенезе, нейродегенерации и амилоидозах [25, 27-29]. Сообщалось, что ген рКПГ расположен на шестой хромосоме между генами, кодирующими основные комплексы гистосовместимости второго и третьего классов [30].

Связывание КПГ с их рецепторами приводит к эндотелиальной дисфункции вследствие активации ряда сигнальных путей, например никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы, которая усиливает образование активных форм кислорода (АФК) [31]. Последние образуются в результате митохондриального дыхания и клеточного метаболизма. В малых количествах, считающихся физиологичными, АФК задействованы в таких процессах, как индукция стрессорных белков и ферментов, синтез и распад цитокинов, рост, деление и дифференцировка клеток, антимикробный, противовирусный, противо­опухолевый эффекты, старение и гибель клеток, разрушение поврежденных молекул, межклеточного вещества, регуляция репаративных процессов, продукция коллагена [32]. Необходимо отметить, что АФК, столь опасные согласно свободнорадикальной теории старения, вырабатываются организмом целенаправленно [33]. Было показано, что АФК играют ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений за счет изменения структуры клеточных белков, липидов и нуклеиновых кислот и, следовательно, их физиологических функций [34].

В настоящее время известно несколько типов рКПГ. В частности, рКПГ-1 при связывании с КПГ инактивируется, что приводит к деградации лиганда. Снижение экспрессии рКПГ-1 ассоциируется с ускорением гломерулярной дисфункции при СД 2 типа [34] и активацией циркулирующих мононуклеарных клеток при высоких значениях КПГ у лиц с тяжелыми осложнениями СД 2 типа [35]. Функция рКПГ-3 (семейство углевод-связывающих белков) напрямую зависит от длительности и степени гипергликемии. При инактивированном рКПГ-3 достоверно чаще развивается диабетическая нефропатия [36].

Сердечно-сосудистая система

Образование КПГ в тканях ускоряет иммуновоспалительные реакции и перекисное окисление липидов, что в условиях хронической гипергликемии приводит к декомпенсации СД.

Кроме того, накопление КПГ связано не только с ранним развитием сердечно-сосудистых осложнений, но и с более негативным прогнозом в отношении выживаемости.

Так, E.Y. Choi и соавт., изучавшие в течение пяти лет уровень КПГ в сыворотке крови 203 пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, установили, что высокие значения КПГ являются независимым фактором риска развития рестеноза при СД 2 типа (отношение шансов – 2,659 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,431-4,940, p = 0,002) [37]. Уже через шесть месяцев у пациентов с высокими значениями КПГ (> 170 Ед/мл) частота рестенозирования была значительно выше (р

Увеличение уровня КПГ у пациентов с СД 1 типа влияло на частоту развития сердечно-сосудистых событий, независимо от наличия других факторов риска, таких как возраст, индекс массы тела, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия [43].

Согласно результатам проспективного исследования EURODIAB, у больных СД 1 типа увеличение артериального давления было напрямую связано с высокими значениями КПГ [44]. У больных СД уровень рКПГ коррелировал с толщиной комплекса «интима – медиа» брахиоцефальных артерий [45]. В нескольких экспериментальных исследованиях установлено, что КПГ могут участвовать в образовании неоинтимы в месте повреждения. Z. Zhou и соавт. отметили, что у крыс, больных СД, при значительном увеличении уровня КПГ повышалась иммунореактивность рКПГ и S100/calgranulins в ответ на травматическое воздействие баллона в сонной артерии [46].

В условиях in vitro и in vivo предотвращение связывания рКПГ с лигандом снижало пролиферацию эндотелиоцитов.

КПГ также могут оказывать влияние на целостность структуры сосудистой стенки. В частности, чрезмерное гликирование молекул ВМ, таких как коллаген, может нарушать как клеточно-мембранные, так и межмембранные взаимодействия [47].

Для диабетической кардиомиопатии характерны гипертрофия и формирование патологического фиброза миокарда, что в конечном итоге приводит к диастолической дисфункции. Доказано, что эти процессы напрямую зависят от степени компенсации углеводного обмена, скорости снижения уровня гликированного гемоглобина. Однако в настоящее время в качестве основной причины ее развития рассматривают накопление КПГ [48]. Взаимодействие КПГ с внутриклеточными белками, в частности с основным фактором роста фибробластов (Basic Fibroblast Growth Factor – β-FGF), значительно стимулирует фиброзирование миокарда [49]. β-FGF – мощный модулятор клеточной дифференцировки, пролиферации и подвижности клеток [50].

Активация фибробластов в условиях гипергликемии обусловлена ускорением полиолового шунта, значительным повышением концентрации глюкозо-6-фосфата, фруктозы и фруктозо-3-фосфата, активацией С-протеинкиназы, окислительного стресса и гликирования факторов роста фибробластов [51, 52]. При неферментативном анаэробном гликолизе внутри клетки накапливаются дикарбонилы, которые признаются одними из основных участников сшивания белков [53]. Это приводит к патологической, бесконтрольной работе фибро­бластов. Они начинают активно пролиферировать, разрушать старый и синтезировать новый коллаген. Это приводит к перестройке стенки сосудов и, как следствие, к фиброзу.

На индукцию фиброза также влияют рКПГ – регулируют трансформирующий фактор роста β (Transforming Growth Factor β – TGF-β) [53]. Гликирование TGF-β увеличивает синтез коллагена 3, 4 (α-3), 5 и 6-го типов, а также ламинина и фибронектина в ВМ [54]. R. Petrova и соавт. обнаружили, что чрезмерная экспрессия рКПГ у трансгенных особей снижала внутриклеточную концентрацию кальция как во время систолы, так и во время диастолы [55]. Была также выявлена обратная связь между уровнем КПГ в перикардиальной жидкости и фракцией выброса левого желудочка [56, 57].

Метилгексилированные производные КПГ активируют мРНК кардиальных рКПГ, что стимулирует развитие сократительной дисфункции кардиомиоцитов. Накопление метилгексилированных производных КПГ приводит к деполяризации митохондриального мембранного потенциала, снижению инактивации гликоген синтазы киназы 3β в миокарде, что вызывает замедление регенерации (TR90) [58]. Стимуляция рецепторов γ, активируемых пероксисомными пролифераторами (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors γ – PPAR-γ), способствует снижению уровня рКПГ.

В ряде работ были проанализированы эффекты агониста PPAR-γ (росиглитазон) у животных. Полученные данные свидетельствовали о важной роли рКПГ в инициации фиброза [59].

В исследовании, проведенном R.D. Semba и соавт., было подтверждено участие КПГ и их рецепторов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний в период постменопаузы [60]. Высокий уровень КПГ (95% ДИ 1,08-3,48, р = 0,026) и рКПГ (95% ДИ 0,98-1,65, р = 0,07) также ассоциировался с высокой смертностью среди женщин старшей возрастной группы, имевших нарушения углеводного обмена. В другом исследовании, проведенном Y. Koyama и соавт., установлено, что сывороточные уровни рКПГ коррелировали с классами Функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов и низкой фракцией выброса [61]. Выдвинуто предположение, что рКПГ являются независимым фактором развития диастолической дисфункции.

K. Sugaya и соавт. подтвердили участие КПГ в воспалительных процессах. В частности, в исследовании (длительность наблюдения – 18 лет) выявлена связь между высокими значениями сывороточного КПГ и увеличением количества летальных случаев у пациенток с СД 2 типа в исходе ишемической болезни сердца [30].

Особый интерес представляют результаты иммуногистохимического анализа и вестерн-блоттинга 60 атеросклеротических бляшек, полученных в результате каротидной эндартерэктомии. Так, при СД 2 типа уровень макрофагов, рКПГ, Т-лимфоцитов, HLA-DR+, NF-κB, COX-2/mPGES-1, липидов и MMP был достоверно выше (р

В исследовании in vivo дезактивирование рКПГ ассоциировалось со снижением степени повреждения миоцитов, о чем свидетельствовало уменьшение уровня ЛПНП, продуктов с низким содержанием гликозидов – CML и пентосидина, улучшение скорости функционального восстановления и синтеза аденозинтрифосфата [63]. Более того, согласно результатам иммуногистохимического исследования, у мышей с модифицированным рКПН, несмотря на наличие СД 2 типа, активность ключевых маркеров апоптоза, таких как каспаза-3 и цитохром С, была снижена.

Отмечено негативное влияние КПГ на рецепторы рианодина [4] и SER-CA2a [5] в кардиомиоцитах. Нарушение их функции приводит к изменениям гомеостаза кальция и последующему развитию диабетической кардиомиопатии [35, 36]. Фибриноген состоит из трех пар неидентичных цепей, стабилизированных несколькими дисульфидными связями. Известно, что концентрация фибриногена и скорость образования сгустка не зависят от наличия нарушений углеводного обмена [58], однако при диабете высокие уровни КПГ обусловливают нарушение гомеостаза и активацию атеросклеротических процессов. Гликирование фибриногена, активного участника свертывающей системы крови, приводит к замедлению фибринолиза и образованию в дальнейшем тромбогенной фибриновой сети [57].

Заключение

Ускоренное гликирование белков и накопление КПГ играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД. КПГ следует рассматривать в качестве маркеров развития воспалительных процессов и окислительного стресса.

Изучение механизмов регуляции взаимодействия КПГ и их рецепторов позволит разработать методы предотвращения развития осложнений, связанных с хронической гипергликемией.

Источник