Шмуэль левит новая концепция лечения сахарного диабета 2 типа

Каждые три года Американская ассоциация диабета (ADA) и Европейская ассоциация по изучению диабета (EASD) публикуют совместно разработанные рекомендации по гликемическому контролю у пациентов с диабетом типа 2. В издании 2018 года произошли серьезные изменения, включая правило выбора второго перорального средства в зависимости от наличия или отсутствия макро- или микрососудистых осложнений.

У пациентов с этими состояниями помимо основного орального препарата следует предпочитать ингибиторы SGLT-2, тогда как у пациентов без сосудистых осложнений могут быть использованы другие оральные препараты. Также была признана важной детерминантой выбора лечения стоимость терапии.

Что изменилось в направлении лечения диабета 2 типа

В 2018 году была опубликована новая совместная позиция авторитетных обществ. В области фармакотерапии диабета 2 типа можно отметить четыре основных изменения:

Выбор второго противодиабетического препарата, добавляемого к метформину, должен основываться на наличии сердечно-сосудистых заболеваний или хронических заболеваний почек, а также на том, следует ли в первую очередь избегать гипогликемии или увеличения массы тела у конкретного пациента.
Ингибиторы SGLT-2 становятся наиболее предпочтительными пероральными препаратами, главным образом из-за их кардиозащитного действия.
Перед началом терапии инсулином у большинства пациентов следует рассмотреть возможность применения агонистов рецептора GLP-1.
Стоимость терапии становится одним из основных факторов, определяющих выбор фармакотерапии.

Противодиабетический препарат

Новое положение ADA и EASD не изменило отношение к метформину в качестве лекарственного средства первого выбора при лечении диабета типа 2. Введение выбора последующих — после метформина — противодиабетических препаратов должно производиться в зависимости от наличия и рисков развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных заболеваний и заболеваний периферических артерий. Эти новшества были вызваны динамичным развитием диабетической фармакотерапии в последние 10 лет, и прежде всего новыми данными о влиянии современных антидиабетических препаратов на риск развития сердечно-сосудистых патологий.

Что показали исследования

В 2005–2007 гг. для лечения диабета были введены первые препараты инкретина, то есть аналоги GLP-1 и ингибиторы DPP-4, а в 2012 г. в Европе появился первый ингибитор SGLT-2 — дапаглифлозин. С 2013 года, в соответствии с рекомендацией Американского агентства по лекарствам и продуктам питания (FDA), проводились исследования сердечно-сосудистых исходов (CVOT).

Первые публикации в этой серии исследований были посвящены ингибиторам DPP-4 (глиптин) и показали нейтральное влияние этой группы препаратов на сердечно-сосудистый риск. Только саксаглиптин дал небольшое увеличение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Ученые не обнаружили никаких тревожных эффектов в следствии приема ситаглиптина и линаглиптина, поэтому эти лекарства в настоящее время считаются полностью безопасными с точки зрения кардиологии.

Их преимуществом также является низкий риск гипогликемии и увеличения веса, что означает, что в последнее десятилетие в большинстве европейских стран они все чаще значатся вторым препаратом, добавляемым к метформину, заменяя в этой роли сульфонилмочевины.

Эмпаглифлозин — ингибитор SGLT-2

Ключевое влияние при составлении новых рекомендаций оказали результаты исследования EMPA-REG OUTCOME, начатого в конце 2015 года, которое показало, что применение эмпаглифлозина, ингибитора SGLT-2, у пациентов после сердечно-сосудистого приступа приводит к статистически значимому (на 14%) снижению комбинированного риска смертей, связанных с сердечно-сосудистой патологией, нефатальных инфарктов и инсультов.

Наиболее впечатляющим результатом было снижение относительного риска смерти от сердечно-сосудистых заболеваний, так как он составлял 38% в течение 3,5 лет наблюдения в среднем и наблюдался уже в первые недели употребления лекарств. В настоящее время считается, что эти препараты являются наиболее ответственными за улучшение работы сердечно-сосудистой системы и снижение риска госпитализации по поводу сердечной недостаточности.

Сердечно-сосудистый приступ

С тех пор интерес к этой группе препаратов, которые снижают гликемию за счет ингибирования реабсорбции глюкозы в почках, а также оказывает ряд других метаболических, гемодинамических и гормональных активностей в организме, неизмеримо возрос.

Канаглифлозин

Другим препаратом из этой группы, также снижающим риск смерти, сердечных приступов и нефатальных инсультов (все исследования, проводимые в соответствии с рекомендацией FDA, имеют такую общую конечную точку), был канаглифлозин.

Прием этого препарата пациентами с умеренной почечной недостаточностью, которые участвовали в исследовании CREDENCE (результаты опубликованы в апреле 2019 года), был связан не только с ингибированием хронического заболевания почек, но также с уменьшением смертей по причине сердечно-сосудистого приступа.

Лираглутид — агонист рецептора GLP-1

В середине 2016 года было обнаружено, что лираглутид, агонист рецептора GLP-1, вводимый один раз в день подкожной инъекцией, также оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистый риск. Относительное снижение риска смерти от кардиологических причин было ниже, чем в случае эмпаглифлозина, и было зарегистрировано по крайней мере после одного года лечения, но было статистически значимым.

Последующие исследования подтвердили общее благоприятное влияние на сердечно-сосудистый риск других препаратов в этой группе – семаглутида, экзенатида LAR и альбиглютида (применяемых один раз в неделю, хотя в настоящее время альбиглутид недоступен), хотя между этими препаратами были некоторые различия.

Можно ли доверять результатам международных исследований?

Для понимания текущей формы рекомендаций ADA и EASD важно состояние здоровья пациентов, участвующих в исследованиях, оценивающих сердечно-сосудистый риск. Согласно рекомендациям FDA, для испытаний препаратов отбирались диабетики с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний. Например, в исследовании EMPAREG-OUTCOME, половина пациентов на момент начала исследования была в состоянии после сердечного приступа и четверть после инсульта.

По этой причине в настоящее время считается, что результаты исследований CVOT применимы во вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний (то есть они относятся к людям с развитыми сердечно-сосудистыми заболеваниями), и еще предстоит определить, имеют ли они сходное значение для первичной профилактики, то есть для пациентов без сердечно-сосудистых приступов, например, с недавно диагностированным диабетом.

Ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1 эффективно подавляют прогрессирование хронического заболевания почек

Стоит также подчеркнуть, что ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1 вошли в группу лекарственных средств, которые эффективно ингибируют прогрессирование хронического заболевания почек. Этот эффект был продемонстрирован как для эмпаглифлозина, канаглифлозина и дапаглифлозина, так и для лираглутида и семаглутида.

Правила выбора второго препарата при диабете 2 типа

Более конкретно, после запуска метформина решение о выборе следующего препарата, связанного с метформином, должно основываться на следующих соображениях (рис. 1).

Рисунок 1. Схема выбора второго препарата, добавляемого к метформину, если одним метформином не достигнуто значение HbA1c

Схема выбора второго препарата

Если больной диабетом имеет сердечно-сосудистое заболевание (понимаемое как клиническое проявление коронарного, церебрального или периферического атеросклероза или сердечной недостаточности) или хроническое заболевание почек, то следует использовать ингибитор SGLT-2 или агонист рецептора GLP-1.
Если, в свою очередь, доминирующей кардиологической проблемой у пациента является сердечная недостаточность или хроническое заболевание почек – тогда предпочтительнее после метформина ингибиторы SGLT-2.
У тех пациентов, у которых уровень клубочковой фильтрации не позволяет проводить антигипергликемическое лечение ингибиторами SGLT-2 (то есть <45 мл / мин / 1,73 м 2 ), показано применение агонистов рецептора GLP-1.

Для диабетиков без сердечно-сосудистых заболеваний или хронических заболеваний почек доступен более широкий ассортимент лекарств. В этом случае следует учитывать следующие элементы клинических характеристик пациента:

Если наиболее важно минимизировать риск гипогликемии, то предпочтительно добавление к метформину ингибитора DPP-4 или агониста GLP-1, или ингибитора SGLT-2, или тиазолидиндиона.
Если наиболее важным, по мнению эндокринолога и пациента, является стремление свести к минимуму риск увеличения веса или есть необходимость снизить вес, то предпочтительно добавлять агонист метформина GLP-1 с хорошей эффективностью снижения веса или ингибитор SGLT-2 – поскольку только препараты из этих групп позволяют уменьшить вес тела.
Если препарат не может быть использован ни в одной из этих двух групп, тогда следующим терапевтическим вариантом будет ингибитор DPP-4.
Если основным критерием выбора лекарства является его доступность для пациента, то есть цена, то можно использовать либо производное сульфонилмочевины, либо тиазолидиндион.

В таблице 1 представлены пероральные противодиабетические препараты, доступные в настоящее время в Европе и США. Схема выбора второго препарата, который будет добавлен к метформину в соответствии с текущими рекомендациями ADA и EASD, показана на рисунке 1.

Другие препараты также добавляются согласно этой схеме, в соответствии с приоритетами лечения в клинической ситуации пациента.

Таблица 1. Пероральные противодиабетические препараты

Класс	Препарат в данном классе	Основной механизм действия	Преимущества	Ограничения, побочные эффекты	Эффект
Бигуаниды	Метформин *	Общее снижение инсулинорезистентности (среди прочего, снижение выработки глюкозы в печени, усиление усвоения глюкозы в мышцах)	Многолетний клинический опыт; не вызывает гипогликемию; низкая стоимость использования	Дискомфорт в животе; многолетнее использование может вызвать дефицит витамина B12 (редко); не использовать с рСКФ <30 мл / мин / 1,73 м 2	Высокий
Ингибиторы SGLT-2	Дапаглифлозин * эмпаглифлозин * эртуглифлозин канаглифлозин *	Блокирование обратного захвата глюкозы и натрия в почках, что приводит к глюкозурии	Не вызывают гипогликемию; приводят к снижению массы тела и артериального давления; эффективны на всех стадиях диабета при сохранении функции почек; доказано положительное влияние на сердечно-сосудистый риск, сердечную недостаточность и прогрессирование хронического заболевания почек (различия между препаратами обсуждаются в тексте)	Грибковые инфекции половых органов; приводит к полиурии; кратковременное повышение креатинина; повышенный риск эугликемического кетоацидоза (особенно у пациентов, получающих инсулин); некроз мягких тканей промежности (Fournier) – очень редко; высокая стоимость лечения	Высокий
Ингибиторы DPP-4	Линаглиптин * Саксаглиптин * Ситаглиптин * Вильдаглиптин	Ингибирование расщепления нативного GLP-1, которое приводит к зависимому от глюкозы увеличению секреции инсулина и ингибированию секреции глюкагона	Не вызывают гипогликемию; нейтрально влияют на массу тела; очень хорошая переносимость	Эффективность зависит от сохранности функции β-клеток; при почечной недостаточности, необходимо снижение дозы (кроме линаглиптина); высокая стоимость лечения	Средний
Производные сульфонилмочевины	Гликлазид Гликвидон Глимепирид, Glipizide	Повышенная секреция инсулина	Десятилетия клинического опыта	Значительный риск гипогликемии (различен для разных препаратов, самый низкий для гликлазида); риск увеличения веса; со временем снижается клиническая эффективность	Высокий
Thiazolidinediones	Пиоглитазон *	Повышает чувствительность к инсулину	Не вызывает гипогликемию; Длительная клиническая эффективность; приводит к увеличению холестерина ЛПВП и снижению триглицеридемии; снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний при вторичной профилактике	Увеличение веса; задержка жидкости, ведущая к ухудшению сердечной недостаточности; декальцинация костей, приводящая к повышенному риску переломов длинных костей; риск возникновения или усиления отека желтого пятна; неясная безопасность с точки зрения риска рака мочевого пузыря; умеренно высокая стоимость терапии	Высокий
Ингибиторы Α-глюкозидазы	Акарбоза *	Ингибирование распада полисахаридов в кишечнике	Не вызывает гипогликемию; снижение постпрандиальной глюкозы; не всасывается	Общие желудочно-кишечные побочные эффекты (вздутие живота, ветер, диарея); требует 3-х разового ежедневного приема; снижение клинической эффективности с течением времени	Низкий
* препараты, изученные в рандомизированных проспективных исследованиях, оценивающих безопасность сердечно-сосудистой системы

Лечение диабета 2 типа на поздних этапах

На более позднем этапе, если применение двух или трех пероральных препаратов перестает быть эффективным, авторы последней позиции ADA и EASD рекомендуют начать применение инъекционной терапии. Сначала назначается агонист рецептора GLP-1, а затем базальный инсулин.

Следующим шагом должно быть добавление инсулина короткого действия, вводимого перед самым большим приемом пищи, а затем перед другими приемами пищи. Также можно сочетать пероральные препараты с инсулином.

Выводы

Многие страны взяли за основу в лечении диабета позицию ADA и EASD, которые по прежнему рекомендует использовать метформин как препарат первого выбора при начале фармакологического лечения диабета типа 2, если он не противопоказан и хорошо переносится.

Когда монотерапия в максимальной рекомендуемой или переносимой дозе становится недостаточной для достижения или поддержания целевого уровня HbA 1c , следует добавить второй пероральный препарат, агонист рецептора GLP-1 или базальный инсулин, при этом PTD подчеркивает, что это решение не следует откладывать более чем на 3-6 месяцев.

Выбор последующих препаратов должен быть индивидуальным и учитывать их эффективность, побочные эффекты, влияние на массу тела, риск развития гипогликемии, цену и предпочтения пациента. Однако наиболее важным фактором, влияющим на выбор препарата, должен быть факт наличия осложнений макро- и / или микроангиопатической природы.

Таким образом, у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, особенно после сердечного приступа, в первую очередь следует рассмотреть применение препаратов, которые доказали положительное влияние на сердечно-сосудистый риск, т.е. ингибиторы SGLT-2 и агонисты рецептора GLP-1.

Аналогичным образом, у пациентов с хроническим заболеванием почек вследствие продемонстрированного нефропротективного эффекта предпочтение следует отдавать выбору препаратов обеих групп, прежде всего флозинов, если нет противопоказаний к их применению.

Источники

Davies M.J., D’Alessio D.A., Fradkin J. i wsp.: Управление гипергликемией при диабете 2 типа, 2018. A consensus report by the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia 2018, 61(12): 2461–2498.
Czupryniak L., Strojek K.: Принципы современной фармакотерапии диабета 2 типа в соответствии с позицией ADA и EASD 2018. Med Prakt 2019, 1: 13–26.
Scirica B.M., Bhatt D.L., Braunwald E. i wsp.: Сердечно-сосудистые исходы у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med 2013, 369: 1317–1326.
White W.B., Cannon C.P., Heller S.R. i wsp.: Алоглиптин после острого коронарного синдрома у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. N Engl J Med 2013, 369: 1327–1335.
Green J.B., Bethel M.A., Armstrong P.W. i wsp.: Влияние ситаглиптина на сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2015, 373: 232–242.
Zinman B.,Wanner C., Lachin J.M. i wsp.: Эмпаглифлозин, сердечно-сосудистые исходы и смертность при диабете 2 типа. N Engl J Med 2015, 373: 2117–2128.
Pfeffer M.A., Claggett B., Diaz R. i wsp.: Ликсисенатид у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и острым коронарным синдромом. N Engl J Med 2015, 373: 2247–2257.
Marso S.P., Daniels G.H., Brown-Frandsen K. i wsp.: Лираглутид и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2016, 375: 311–322.
Wanner C., Inzucchi S.E., Lachin J.M. i wsp.: Эмпаглифлозин и прогрессирование заболевания почек при диабете 2 типа. N Engl J Med 2016, 375: 323–334.
Marso S.P., Bain S.C., Consoli A. i wsp.: Эффективность и безопасность деглудека по сравнению с гларгином при диабете 2 типа. N Engl J Med 2016, 375: 1834–1844.
Neal B., Perkovic V., Mahaffey K. W. i wsp. Семаглутид и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа. N. Engl. J. Med., 2017; 377: 644–657.
Mann J.F.E., Ørsted D.D., Brown-Frandsen K. i wsp.: Лираглутид и почечные исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2017, 377: 839–848.
Holman R.R., Bethel M.A., Mentz R.J. i wsp.: Воздействие экзенатида один раз в неделю на сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. N Engl J Med 2017, 377: 1228–1239.
15. Hernandez A.F., Green J.B., Janmohamed S. i wsp.: Альбиглютид и сердечно-сосудистые исходы у пациентов с диабетом 2 типа и сердечно-сосудистыми заболеваниями (Harmony Outcomes): двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Lancet 2018, 392: 1519–1529.
Wiviott S.D., Raz I., Bonaca M.P. i wsp.: Дапаглифлозин и сердечно-сосудистые исходы при диабете 2 типа. Diabetes. N Engl J Med 2019, 380: 347–357.
Fitchett D., Zinman B., Wanner C. i wsp.: Результаты сердечной недостаточности с эмпаглифлозином у пациентов с диабетом 2 типа с высоким сердечно-сосудистым риском: результаты исследования EMPA-REG OUTCOME® trial. Eur Heart J 2016, 37: 1526–1534.
Perkovic V., Jardine M.J., Neal B. i wsp.: Канаглифлозин и почечные исходы при диабете 2 типа и нефропатии. N Engl J Med 2019 14 апреля. Doi: 10.1056 / NEJMoa1811744.

Поделиться ссылкой:

Источник

Новая концепция лечения СД2 израильских эндокринологов

«СД 2 типа — это хроническое прогрессирующее заболевание, характеризующееся гипергликемией ( повышением уровня сахара крови) и постепенно угасающей функцией β-клеток«.

Как ни удивительно, но эта фраза – единственное популярное и широко известное определение СД 2 типа. Но что если поискать другую точку зрения? Все мы хорошо знаем, на каком фоне развивается СД 2 типа: хроническое переедание и низкая физическая активность, порой граничащая с полной неподвижностью. И то и другое заставляет людей полнеть. Мы также понимаем, что характерные для СД 2 типа патологические изменения, а именно, инсулинорезистентность, гипергликемия, глюкозурия и метаболический синдром, «направлены» на снижение массы тела, во всяком случае, снижение темпов ожирения.
С этих патофизиологических позиций СД выглядит не более чем естественной реакцией организма на пищевую перегрузку. Другими словами, это способ, которым наше тело пытается защитить себя от «отравления» калориями. Действительно, наиболее эффективным решением проблемы набора веса «с точки зрения природы» является формирование инсулинорезистентности, т.е. невосприимчивости тканей к инсулину. И это как раз то, что происходит с человеком, идущим по пути от нормального сахара к пре- диабету, и, наконец, к СД.
Таким образом, природа,«вынужденная выбирать» между ожирением с одной стороны, и гипергликемией – с другой, отдает «предпочтение» гипергликемии как «меньшему из двух зол». В ситуации переедания быстро растущая масса тела оказывается для организма более губительной, чем гипергликемия. Сосредоточив все средства на компенсации гипергликемии, одновременно способствуя увеличению массы тела наших пациентов, мы, в конечном итоге, подталкиваем их к гибели, или, по крайней мере, поддерживаем среди них рост сердечнососудистой заболеваемости, а ведь именно сердечнососудистые заболевания остаются основной причиной высокой смертности пациентов с СД 2 типа.

Общепринятые рекомендации призывают нас, врачей и пациентов, к приспособлению методов терапии и лекарственных средств к привычкам больного. Однако СД 2 типа во многом и является следствием неадекватных пищевых предпочтений и неактивного образа жизни пациента. Разумно ли подчинять лечебную программу и, в том числе, инсулинотерапию нездоровому образу жизни?

«Диабет – это неизлечимое прогрессирующее заболевание»

Современные данные говорят нам, что это не так: на самом деле, процесс обратим. Ещё интереснее то, что как теоретически, так и практически обратить его вспять можно на любой стадии.
Говоря другими словами, СД 2 типа не только «медленно прогрессирующее» заболевание, но ещё и «быстро регрессирующее», и вектор этого процесса целиком зависит от тактики лечения.
Таким образом, сахарный диабет 2 типа рассматривается нами как потенциально излечимое состояние.

Ожирение обусловливает возникновение и прогрессирование диабета. Патогенетическая связь диабета и ожирения в настоящее время подробно изучена .
Реальность же такова, что из-за слепо наращиваемого объёма терапии пациенты с СД 2 типа становятся жертвами порочного круга: «повышение дозы – переедание и ожирение – повышение дозы» .
Мы утверждаем, что обусловленные СД 2 типа нарушения функций β-клеток поджелудочной железы и чувствительности к инсулину обратимы при условии снижения массы тела.

Сегодня каждый эндокринолог – участник разгорающейся диабетологической «революции», которая расставит на надлежащие места все существующие ныне терапевтические подходы. С помощью современных фармакотерапевтических (инкретин-ориентированное лечение) и хирургических (бариатрические операции) методов, а также способов оценки качества лечения с применением высоких технологий, мы, наконец-то, не только приближаемся к пониманию сути событий, происходящих с больными СД, но и имеем возможность влиять на них наиболее эффективно и безопасно.

Источник