Аметов о лечении сахарного диабета
Когда говорят о сахарном диабете 2 типа, ни у кого не вызывает сомнений, что речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений. Развитие осложнений связывают в первую очередь с хронической гипергликемией, что было убедительно доказано в ходе длительных крупномасштабных исследований, в том числе UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study). К значительным факторам риска развития сосудистых осложнений заболевания также относится изменение показателей липидного спектра и уровня артериального давления. Очевидно, что единственным способом предотвратить или отсрочить развитие этих грозных осложнений является поддержание показателей уровней глюкозы крови, максимально приближенных к физиологическим без повышения риска гипогликемии и без ущерба для качества жизни больных. В настоящее время, по рекомендациям Американской диабетической ассоциации, основной целью лечения сахарного диабета является снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) до уровня <7%, а Европейской группой политики в области диабета рекомендован еще более жесткий критерий компенсации сахарного диабета – уровень гликированного гемоглобина <6,5%. Однако у большинства пациентов не удается добиться компенсации заболевания [13]. В Российской Федерации 74,8% больных сахарным диабетом 2 типа не достигают целевых значений HbA1c <7% [Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов, М.В. Шестакова, 2008] и несмотря на наличие разнообразных групп сахароснижающих препаратов 57,4% пациентов с сахарным диабетом 2 типа имеют уровень гликозилированного гемоглобина >8% [Ю.И. Сунцов, И.И. Дедов, 2006] (рис. 1). Поэтому ученые во всем мире занимаются поиском новых лекарственных средств для более эффективного управления этим заболеванием.
В последние годы значительно большее внимание со стороны ученых всего мира уделяется изучению роли гормонов желудочно-кишечного тракта – инкретинов в регуляции секреции инсулина, а следовательно, и в регуляции гомеостаза глюкозы в организме человека.
В настоящее время в научной литературе имеются многочисленные убедительные данные, свидетельствующие о важной роли таких гормонов желудочно-кишечного тракта, как глюкагоноподобный пептид 1 (ГПП-1) и глюкозо-зависимый-инсулинотропный полипептид или желудочный ингибирующий пептид (ГИП). Эти гормоны получили название инкретины. А их действие, приводящее к усилению глюкозозависимой секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы, было названо «эффектом инкретина».
Интересно отметить, что «эффект инкретина» был впервые описан двумя независимыми исследовательскими группами (McIntyre, Elrick) еще в 1964 году, и характеризует действие пептидных гормонов, которые секретируются К- и L-клетками кишечника в ответ на прием пищи [4-6]. Известно, что ГИП секретируется энтероэндокринными К-клетками двенадцатиперстной кишки и проксимального отдела тощей кишки, а продукция ГПП-1 осуществляется преимущественно L-клетками подвздошной кишки и толстого кишечника.
Период полужизни циркулирующего, биологически активного ГПП-1, к сожалению, меньше, чем 2 минуты. Такой короткий период полужизни ГПП-1 в плазме обусловлен протеазной активностью фермента дипептидил пептидаза 4 (ДПП-4).
В исследованиях было также установлено, что действие ГПП-1 не ограничивается только усилением экзоцитоза секреторных гранул из b-клеток, содержащих инсулин. ГПП-1 влияет также и на a-клетки поджелудочной железы, подавляя секрецию глюкагона, что, в свою очередь, контролирует постпрандиальный уровень гликемии [9-12].
Определенный интерес представляют также данные о том, что эффект действия ГПП-1 проявляется путем мощного усиления, подобно «взрыву» секреции инсулина. Однако введение ГПП-1 не влияет на частоту и амплитуду пульсовой секреции инсулина [Porksen W., 1998].
Имеются доказательства, что ГПП-1 действует как вещество, резко повышающее чувствительность b-клеток к глюкозе. При достижении максимально близких к нормогликемии показателей у больных сахарным диабетом 2 типа в значительной степени увеличивается риск развития гипогликемий. В этой связи уместно привести высказывание известного американского диабетолога Филлипа Крейера: «Если бы не разрушительные последствия гипогликемии, лечение сахарного диабета было бы очень легким» [P.E. Cryer, 1999].
В основном считается, что гипогликемия развивается за счет единственного фактора риска – увеличения уровня инсулина. Это может наблюдаться при слишком большой дозе инсулина или пероральных сахароснижающих препаратов, слишком низком потреблении глюкозы с пищей, при повышенной утилизации глюкозы тканями (например, при чрезмерной физической нагрузке), а также повышенной чувствительности к инсулину. Следует помнить, что гипогликемия сама по себе вызывает долговременные и серьезные проблемы при развитии тяжелых эпизодов, связанные в первую очередь с нарушением познавательной (когнитивной) функции.
Поэтому чрезвычайно клинически важным следствием зависимости эффектов ГПП-1 от концентрации глюкозы в крови, конечно, является то, что ГПП-1 не может вызвать развитие выраженной гипогликемии (кроме случаев одновременного применения с препаратами сульфонилмочевины, что требует просто снижения дозы последней группы препаратов). Это основано на том, что действие инкретинов на секрецию инсулина и глюкагона напрямую зависит от концентрации глюкозы в плазме крови, и прекращается при снижении уровня глюкозы менее 3,0 ммоль/л.
Помимо этого, недавно было показано, что ГПП-1 способен ингибировать апоптоз b-клеток. В связи с тем, что нормальное количество b-клеток поддерживается равновесием процессов апоптоза и пролиферации, эти данные представляют огромный интерес и открывают возможность того, что ГПП-1 может оказаться эффективным при патологических состояниях, связанных с усиленной гибелью b-клеток. Все это позволяет предположить, что ГПП-1 может быть способным стимулировать образование новых b-клеток (неогенез) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и недостаточным количеством функционирующих клеток (хотя к настоящему времени еще не выяснено, насколько этот процесс выражен у человека). Таким образом, не исключено, что новые методы терапии, основанные на действии инкретинов, смогут остановить прогрессирующее снижение массы функционирующих b-клеток при развитии дефицита секреции инсулина, что, в свою очередь, существенно замедлит прогрессирование заболевания.
Особый интерес для практической медицины представляют данные, касающиеся изучения секреции ГИП и ГПП-1 при сахарном диабете 2 типа.
Так, в исследовании Toft-Nielsen обнаружили, что уровни ГИП натощак у больных сахарным диабетом 2 типа близки к нормальным значениям. В то же время эти авторы, изучая секрецию ГПП-1 у больных сахарным диабетом 2 типа, выявили существенные нарушения этого энтерогормона при данном заболевании.
При сравнении секреции инсулина в ответ на пероральную и внутривенную нагрузку глюкозой при условии одинаковой концентрации глюкозы оказалось, что повышение секреции инсулина в ответ на пероральное введение у здоровых лиц достоверно выше, чем при сахарном диабете 2 типа [Nauck, 1986]. Необходимо напомнить, что у здоровых лиц ГПП-1 и ГИП обеспечивают 60-70% общего инсулинового ответа после приема пищи. Однако при сахарном диабете 2 типа эффект инкретина присутствует, но значительно снижен по сравнению со здоровыми людьми [9].
Говоря о нарушении эффекта инкретина при сахарном диабете 2 типа, важно подчеркнуть, что при этом заболевании секреция ГПП-1 снижена на 20-30% при сохранении в целом его инсулиностимулирующего действия. В то же время следует отметить, что секреция ГИП не меняется, однако установлено снижение его стимулирующего влияния на b-клетки поджелудочной железы [7,8].
Причины этих нарушений окончательно не установлены, хотя большинство исследователей склоняется к тому, что нарушение секреции ГПП-1, очевидно, является следствием сахарного диабета 2 типа.
В последнее десятилетие благодаря фундаментальным и клиническим исследованиям развилось новое и перспективное направление в лечении сахарного диабета 2 типа, основанное на использовании эффекта инкретина. Поскольку период полужизни ГПП-1 очень короткий, в клинической практике его невозможно использовать в качестве натурального препарата. В связи с этим было предложено ингибирование фермента ДПП-4, разрушающего естественные инкретины организма.
Первым ингибитором, который был создан, явился ситаглиптин (Янувия). Его действие основано на подавлении активности ДПП-4 с высокой степенью специфичности и повышении уровня собственного ГПП-1 за счет блокады его разрушения указанным ферментом. Причем ингибирование активности ДПП-4 проявляется достаточно быстро и отмечается уже через 30 минут после перорального применения, а продолжительность действия составляет около 24 часов. Поскольку действие инкретинов является глюкозозависимым, то и действие ситаглиптина (Янувии) является глюкозозависимым, т.е. препарат действует только при повышенном уровне глюкозы крови.
В настоящее время Янувия зарегистрирована в Российской Федерации и рекомендована для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими сахароснижающими препаратами.
Эффективность ситаглиптина при его использовании в качестве монотерапии определена в целом ряде работ. В 12-недельном исследовании, в котором приняли участие пациенты с неудовлетворительным контролем диабета, отмечалось снижение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), исходно равного 7,8%, по отношению к плацебо на 0,77% [12]. Таким образом, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с неудовлетворительной компенсацией монотерапия Янувией приводила практически к целевым уровням HbA1c.
Помимо этого, эффективность ситаглиптина в комбинированной терапии с другими пероральными сахароснижающими препаратами была наиболее детально изучена в ряде крупных международных исследований.
Известно, что сахарный диабет 2 типа характеризуется нарушением регуляции гомеостаза глюкозы в системе печень – периферические ткани –
β-клетки поджелудочной железы. Основываясь на том, что комбинированная терапия метформином и ситаглиптином способна оказывать положительное влияние на все патофизиологические дефекты развития заболевания, на протяжении 2 лет проводилось исследование по изучению эффективности комбинации метформина и ситаглиптина в качестве терапии первой линии [1].
В данном исследовании пациенты получали комбинацию 100 мг ситаглиптина и 2000 мг метформина в сутки. Адекватность контроля гликемии оценивалась по изменению уровня HbA1c относительно исходного через 1 и 2 года терапии. В результате через 1 год терапии среднее снижение уровня HbA1c относительно исходного составило 1,8%. При продолжении исследования (n=105; исходный уровень HbA1c в данной группе пациентов – 8,6%) среднее снижение уровня HbA1c к концу 2 года терапии составило 1,7% (рис. 2). Среди пациентов, получавших 100 мг ситаглиптина и 1000 мг метформина в сутки, среднее снижение уровня HbA1c составило 1,4% (n=147 через 1 год и n=96 через 2 года). В то же время необходимо уточнить, что у пациентов, получавших ситаглиптин в монотерапии в дозе 100 мг 1 раз в сутки, среднее снижение уровня HbA1c относительно исходных значений составило 0,8% в конце 1 года (n= 106) и 1,2% в конце 2 года терапии (n=50).
Далее при анализе подгруппы пациентов, имевших исходно высокие значения HbA1c, комбинация 100 мг ситаглиптина и 2000 мг метформина в сутки продемонстрировала более выраженное снижение средних значений HbA1c относительно исходного уровня, составивших в конце 1 года терапии при исходных значениях HbA1c 10% и более – 3,1%, 9-10% – 2,2%, 8-9% – 1,7% и менее 8% – 1,0%. Через 2 года терапии аналогичный показатель у больных, имевших исходный уровень HbA1c 10% и более, составил 3,3%, 9-10% – 2,5%, 8-9% – 1,6% и менее 8% – 0,9% (рис. 3).
Проведено также рандомизированное двойное слепое исследование по оценке эффективности ситаглиптина (Янувия) в дополнение к метформину и/или препаратам сульфонилмочевины. В нем в течение 24 недель изучалась эффективность и безопасность добавления ситаглиптина у 441 пациента с сахарным диабетом 2 типа в стадии декомпенсации (HbA1c от 7,5 до 10,5%) к терапии либо комбинацией препарата сульфонилмочевины (глимепирида) и метформина, либо к монотерапии препарата сульфонилмочевины (глимепирида). При анализе работы отмечалось статистически достоверное снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо (0,9%) при дополнительном назначении с глимепиридом и метформином и на 0,6% при дополнительном назначении с глимепиридом (рис. 4). Однако необходимо отметить, что в данном исследовании общая частота побочных эффектов при применении ситаглиптина была выше по сравнению с группой плацебо, в том числе чаще отмечались случаи развития эпизодов гипогликемии (12,2% в группе приема ситаглиптина по сравнению с 1,8% в группе приема плацебо). Эпизоды гипогликемии развивались при комбинированном применении с препаратами сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии может потребоваться уменьшение дозы препаратов сульфонилмочевины.
Учитывая данные проведенных исследований, необходимо отметить, что терапия ситаглиптином у большинства больных хорошо переносится. В целом частота развития эпизодов гипогликемии была сопоставимой либо существенно ниже по сравнению с контрольными группами. Среди наиболее часто встречающихся побочных эффектов отмечались заложенность носа, сухость во рту, головные боли, инфекционные заболевания верхних дыхательных путей и мочевыделительной системы (по сравнению с плацебо разница в среднем составляет от 0,1 до 1,5%). Следует также отметить, что к преимуществам сахароснижающей терапии ситаглиптином относится нейтральное влияние на массу тела и возможность использования препарата в пероральной форме – в отличие от инсулинотерапии и аналогов ГПП-1 [10].
Назначение ситаглиптина (Янувии) можно рекомендовать следующим пациентам с сахарным диабетом 2 типа:
• пациенты с уровнем HbA1c выше 7% (или гликемии натощак выше 6,1 ммоль/л), получающие метформин или сульфонилмочевину, или комбинацию этих препаратов
• пациенты с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа – в виде монотерапии или стартовой терапии в комбинации с метформином
• пациенты, по возможности, в ранней фазе заболевания, при которой количество
β-клеток снижено еще незначительно, с целью защиты
β-клеток
• пациенты с проблемами веса:
0 с избыточным весом
0 с нормальным весом, но с значительной прибавкой веса (более 2 кг за первый год) на фоне приема других пероральных сахароснижающих препаратов
• пациенты с более высокой опасностью развития гипогликемии на фоне приема сульфонилмочевины:
0 пациенты, которые нерегулярно питаются,
0 худые; одинокие; пожилые пациенты,
0 водители автотранспорта,
0 пациенты, работающие с механизмами.
Таким образом, есть надежда, что в недалеком будущем мы сможем обеспечить более хороший гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, снижая уровень гликированного гемоглобина, уменьшая суточные колебания глюкозы, снижая риск развития гипогликемий и, наконец, действительно обеспечивая достойное качество жизни больных, реально управляя этим тяжелым и пока неизлечимым заболеванием с помощью ситаглиптина (Янувии), первого представителя новой группы сахароснижающих препаратов, ингибиторов ДПП-4.
Литература
1. Qi DS., et al. Two year treatment with sitagliptin and initial combination therapy of sitagliptin and metformin provides substantial and durable glycemic control in patients with type 2 diabetes. EASD Abstract August, 2008
2. Arjona Ferreira, J., et al. Triple combination therapy with sitagliptin, metformin, and rosiglitazone improves glycemic control in patients with type 2 diabetes. EASD Poster August, 2008
3. А.С. Аметов. Регуляция секреции инсулина в норме и при сахарном диабете 2 типа: роль инкретинов, РМЖ, №26, 2006
4. McIntyre N, Holdsworth CD, Turner DS. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet. 1964; 41:20-21
5. Creutzfeldt W. The (pre-) history of the incretin concept. Regul Pept. 2005;128:87-91
6. Elrick H. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol b. 1964; 1076-1082.
7. Ehses JA, Casilla VR, Doty T, et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide tes beta-cell survival via cyclic adenosine monophosphate-ted caspase-3 inhibition and regulation of p-38 mitigen-activated protein kinase. Endocrinology. 2003;144:4433-4445
8. Toft-Nielsen M-B, Damholt MB, Madsbad S. et al. Determinats of the impaired secretion of glucagon-like peptide-1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endocrinol b. 2001;86:3717-3723
9. Nauck M, Stockmann F, Ebert R, Creutzfeldt W. Reduced incretin effect in type 2 (non-insulin-dependent) diabetes. Diabetologia. 1986;29:46-52
10. Романцова Т.И. Ингибитор дипептидилпептидазы- 4-ситаглиптин: новые возможности терапии сахарного диабета 2 типа. Ожирение и метаболизм, 4(9), 2006
11. Maegawa H., et al. Sitagliptin added to ongoing treatment with pioglitazone study up-to 52 weeks in Japanese patients with T2DM. EASD Poster August, 2008
12. Scott RS et al. Poster presented at the 41st Annual Meeting of the European Association for the Study of Diabetes (EASD), Athens, Greece, September 12-15, 2005
«Эра диабетических ком закончилась, пришла эра осложнений» – эти слова профессора П.Кемплера (2004) ярко проиллюстрировали отсчет новой эры в диабетологии, которая началась с момента, когда совершенствование средств и методов управления заболеванием, наконец-то, позволило сохранять жизнь пациентам с сахарным диабетом (СД) на ранних этапах, но поставило перед врачами новые задачи по борьбе с поздними осложнениями и улучшением качества жизни.
Хорошо известно, что СД характеризуется развитием специфических микро- и макрососудистых осложнений. К настоящему времени было проведено множество различных исследований, однако точно оценить вклад всех факторов, вовлеченных в развитие инвалидизирующих сосудистых осложнений, к сожалению, до сих пор так и не удалось [2-4]. Тем не менее многие из исследований показали, что сосудистые осложнения в основном [5,6] или частично [7,8] зависят от нарушений уровня гликемии, состоящих из двух компонентов: хронической длительной гипергликемии и острой гипергликемии в виде пиков, сопровождающихся резкими падениями уровня сахара в крови. Изучено, что оба эти компонента приводят к развитию осложнений диабета посредством двух основных механизмов: избыточного гликозилирования белков и активации окислительного стресса.
Однако в настоящее время во всем мире накоплены доказательства того, что эффективный контроль диабета может до минимума свести или предотвратить многие из связанных с ним осложнений. Результаты исследования UKPDS, проведенного на пациентах с впервые выявленным СД 2 типа, и японского исследования Kumamotо, несмотря на отличия по дизайну, методам коррекции и точкам контроля, в совокупности с эпидемиологическими данными убедительно доказали, что улучшение контроля уровня глюкозы крови и нормализация гликированного гемоглобина замедляют прогрессирование микрососудистых осложнений, а также снижают заболеваемость и смертность больных СД 2 типа [10]. Так, было продемонстрировано, что снижение уровня гликированного гемоглобина на 1% снижает частоту осложнений в целом на 21%, микрососудистых осложнений (ретинопатия, нефропатия) на 25%, инфаркта миокарда на 16%, инсульта на 44%, общую смертность по диабету на 25%. В связи с этим необходимо напомнить, что общей целью лечения сахарного диабета является достижение «околонормальных», т.е. максимально приближенных к физиологическим, уровней глюкозы крови без повышения риска гипогликемии и без ущерба для качества жизни больных. Особый интерес представляют данные, свидетельствующие, что уровень глюкозы в норме у лиц молодого и среднего возраста абсолютно стабилен в течение ночи и составляет непосредственно перед завтраком 4,3 ммоль/л. После завтрака концентрация глюкозы повышается, достигая 7,0 ммоль/л в течение 30 минут, затем снижается, достигая показателя 5,5 ммоль/л в течение почти такого же времени (P.D. Home, 2000).
В настоящее время, по рекомендациям Американской диабетической ассоциации, основной целью лечения СД является снижение гликированного гемоглобина до уровня <7% для всех групп пациентов, а Европейской группой политики в области диабета рекомендован еще более жесткий критерий компенсации СД – уровень гликированного гемоглобина <6,5%. Однако если говорить не об общих, а об индивидуальных целях, то в этом случае у определенной группы лиц с минимальным риском развития гипогликемии уровень гликированного гемоглобина должен быть максимально близким к 6% и ниже. Для достижения поставленной цели уровень глюкозы крови натощак не должен превышать 5,5 ммоль/л, а через 2 часа после еды – 7,5 ммоль/л, что просто невозможно без применения активной тактики коррекции сахароснижающей терапии.
По последним рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета основой лечения СД 2 типа является диетотерапия в сочетании с физической активностью и применение метформина. При неэффективности этих мероприятий коррекцию гипергликемии обычно осуществляют комбинацией с другими группами гипогликемизирующих препаратов.
Причем необходимо особо подчеркнуть, что успех терапии зависит во многом и от того, насколько пациент вовлечен в программу лечения, насколько он осознает значимость соблюдения плана питания, роль физической активности, какова степень его комплаентности. Мотивация и поведение больного являются очень важными критическими факторами для достижения успеха в лечении СД при составлении терапевтического плана.
Однако стоит отметить, что, к сожалению, даже несмотря на хорошую мотивацию пациента, грамотность врача, а также большой выбор на фармацевтическом рынке различных групп пероральных сахароснижающих препаратов, которые модулируют различные патофизиологические звенья СД 2 типа, редко удается добиться и, что еще сложнее, поддерживать длительное время целевые значения гликемии в течение суток. Исследование, проводившееся в рамках UKPDS, подтвердило, что ранее присоединение инсулинотерапии к лечению пероральными сахароснижающими препаратами может безопасно поддерживать близкий к 7% уровень HbA1c в первые 6 лет после установления диагноза. Таким образом, переход на инсулинотерапию при СД 2 типа с целью компенсации недостаточной функции
β-клеток является логичным терапевтическим подходом для достижения оптимального контроля гликемии. По мнению профессора Del Prato (Италия), инсулинотерапия не должна рассматриваться только как финальная возможность для лечения больных СД 2 типа.
Говоря об инсулинотерапии, уместно привести высказывание еще одного известного ученого, профессора М. Бергера: «Основная цель инсулинотерапии заключается в достижении нормогликемии, необходимой для предотвращения поздних осложнений диабета, и одновременно в том, чтобы позволить больному вести как можно более гибкий образ жизни». Основой «гибкой инсулинотерапии» является многокомпонентная программа, разработанная с целью обеспечения эффективной инсулинотерапии, сочетающей инсулины ультракороткого или короткого действия перед основными приемами пищи с постоянной базальной инсулинемией в течение 24 часов. Смысл таких программ заключается в максимальном приближении к физиологическим условиям. Считается, что 50% суточной секреции инсулина приходится на базальную секрецию инсулина, которая обеспечивает баланс между скоростью продукции глюкозы печенью и периферическим захватом глюкозы глюкозозависимыми тканями в течение ночи, а также в течение длительного периода между приемами пищи. Оставшаяся часть инсулина необходима в качестве болюсного инсулина и используется для обеспечения постпрандиального гликемического контроля в ответ на прием пищи (рис. 1).
Следует особо отметить, что успешность инсулинотерапии непосредственно зависит от соблюдения ряда факторов:
1. Многокомпонентный режим инъекций инсулина.
2. Тщательный баланс между поступлением пищи, физической нагрузкой и дозой инсулина.
3. Ежедневный самоконтроль уровня гликемии.
4. Самостоятельная коррекция дозы инсулина применительно к показателям гликемии и режиму жизни.
5. Постановка целей терапии.
6. Мотивация и желание добиться хороших показателей метаболического контроля.
7. Обучение больных.
8. Частые контакты между медицинским персоналом и пациентом.
9. Система эффективного контроля.
В последние годы широкое распространение в лечении больных СД типа 2 получили смешанные инсулины с фиксированным соотношением инсулинов короткого и продленного действия. Назначение смешанных инсулинов может быть наиболее оптимальным и обоснованными для пациентов, которые нуждаются в простом и удобном режиме инсулинотерапии, особенно на начальном этапе при переводе с пероральной сахароснижающей терапии. Использование готовых смесей инсулина в различных странах сильно варьируется: от более 60% всех используемых инсулинов в Германии до 20-30% в Канаде и США [13]. В большинстве стран отмечается устойчивая тенденция к увеличению использования смешанных инсулинов. Готовые смеси позволяют максимально индивидуализировать лечение. Кроме того, результаты международных клинических исследований показывают, что применение смешанных инсулинов обеспечивает такой же контроль углеводного обмена, что и интенсивный режим инсулинотерапии у пациентов с СД 2 типа.
Ультракороткие аналоги, входящие в состав современных инсулиновых смесей, имеют фармакокинетические и фармакодинамические свойства, близко повторяющие профиль действия эндогенной прандиальной секреции инсулина, что обеспечивает адекватное снижение сахара крови после приема пищи. По сравнению с простым человеческим инсулином ультракороткий компонент смеси действует гораздо быстрее и тем самым обеспечивает лучший контроль постпрандиальной гликемии [9]. Более того, поскольку вариабельность абсорбции и клиренса менее выражена, аналоги инсулина ультракороткого действия обеспечивают более близкий к физиологическому сахароснижающий профиль по сравнению с простым человеческим инсулином [11,12].
Стоит заметить, что у некоторых пациентов готовые смеси могут поддерживать хороший гликемический контроль в течение длительного периода заболевания. Таким образом, смешанные инсулины на основе аналогов человеческого инсулина удобны в применении в отношении приема пищи и количества инъекций, повышая тем самым качество жизни пациентов, а также обеспечивают имитацию физиологической секреции инсулина.
Одним из представителей смешанных инсулинов, применяемых в нашей стране, является Хумалог® Микс™ 25 (Eli Lilly, США). Хумалог® Микс™ 25 представляет собой препарат готовой инсулиновой смеси, содержащий инсулин лизпро и новый протаминовый препарат инсулина лизпро в соотношении 25:75%. Протаминизированный компонент обеспечивает базальную потребность, так как является аналогом инсулина средней продолжительности действия, а компонент с ультракоротким действием контролирует колебания постпрандиальной гликемии.
Готовые смеси инсулинов наиболее удобны для пациентов со стабильным режимом дня и питания, а также для лиц пожилого возраста. Хорошо известно, что одним из недостатков человеческого инсулина является необходимость его введения за 30-40 минут до приема пищи для того, чтобы пик концентрации инсулина в плазме совпадал с максимальным подъемом уровня постпрандиальной гликемии. Однако практика показывает, что в реальной жизни большинство пациентов такой режим введения короткого инсулина не соблюдает, что отрицательно сказывается на эффективности и безопасности инсулинотерапии. Поэтому важно отметить, что ведение Хумалога® Микс™ 25 возможно как непосредственно перед едой, так и в течение 15 минут после приема пищи. Входящий в состав смеси ультракороткий аналог инсулина Хумалог восстанавливает ранний пик секреции инсулина после приема пищи и подавляет эндогенную секрецию глюкозы печенью (рис. 2, 3). Подобная гибкость применения инсулина повышает качество жизни и обеспечивает высокую комплаентность пациентов в лечении СД 2 типа.
Необходимо отдельно отметить категорию пожилых пациентов с СД 2 типа, у которых использование интенсифицированной инсулинотерапии с частым измерением уровня гликемии практически невозможно из-за сложностей в обучении, а также из-за высокого риска гипогликемий. Поэтому этим больным необходим удобный и простой режим инсулинотерапии, который не только бы улучшал метаболический контроль диабета, но и минимизировал риск развития гипогликемий. Введение инсулина после приема пищи может быть особенно удобным как раз для пожилых пациентов, которые часто забывают сделать инъекцию перед едой. Так, Herz M et al. (2001 г.) проведено открытое 16-недельное исследование с параллельными группами больных СД 2 типа в возрасте от 60 до 80 лет, получающих препараты сульфонилмочевины и имеющих недостаточную компенсацию диабета (уровень HbA1c в 1,2 раза выше верхней границы целевых значений). Пациенты были рандомизированы в две группы. Первая группа получала инсулин Хумалог® Микс™ 25 непосредственно перед едой (n=37), вторая – в течение 15 минут после (n=35) начала приема пищи. Важно отметить, что как средний уровень HbA1c, так и уровень глюкозы крови, а также масса тела в двух группах исходно не различались. В конце исследования уровень HbA1c в группах, вводивших инсулин до и после приема пищи, был одинаковым (8,54±0,22%). Средние дозы инсулина в группах, получавших инсулин до и после еды, составили 0,42±0,03 и 0,51±0,03 ЕД/кг соответственно (p=0,033). Не менее важно, что масса тела у пациентов с СД 2 типа в конце исследования по сравнению с исходными показателями достоверно не различалась (1,14±0,46 и 0,89±0,53 кг, p=0,727). Частота эпизодов гипогликемии, которая оценивалась при уровне глюкозы крови ниже 3 ммоль/л, была низкой, особенно при введении инсулина после приема пищи (0,56±0,42 эпизода/30 дней и 0,06±0,04 эпизода/30 дней, p=0,236) (табл. 1). Таким образом, введение Хумалога® Микс™ 25 как до, так и после приема пищи обеспечивает сопоставимую компенсацию диабета при небольшом увеличении массы тела и низкой частоте эпизодов гипогликемий. Помимо этого, введение Хумалога® Микс™ 25 после еды является безопасным и эффективным способом введения инсулина, что особенно актуально при инсулинотерапии у пожилых пациентов с СД 2 типа [1].
Интересные данные получены в специальном исследовании, проводившемся в 12 диабетологических центрах Европы, целью которого являлось определение возможностей по повышению эффективности комбинированной терапии СД 2 типа [14]. В 40-недельном рандомизированном открытом исследовании 97 пациентов с СД 2 типа, у которых на фоне терапии пероральными сахароснижающими препаратами (ПССП) в комбинации с инсулином НПХ или смесью человеческих инсулинов не удавалось добиться удовлетворительного контроля диабета, разделены на 2 группы. Исследование включало вводный период продолжительностью 4-8 недель, во время которого все пациенты получали инсулин НПХ в однократном режиме перед сном и метформин в дозе 1500-2550 мг в сутки в 2-3 приема. Все другие сахароснижающие препараты для лечения СД отменялись. В дальнейшем пациенты были распределены на 2 группы: одна группа пациентов в течение 16 недель получала терапию Хумалог® Микс™ 25, который назначался перед завтраком и ужином в комбинации с метформином (1500-2550 мг/сут.). Затем пациенты переводились на лечение инсулином гларгин в однократном режиме перед сном в комбинации с метформином в той же дозировке в течение последующих 16 недель. Вторая группа больных получала лечение в обратной последовательности. Было показано, что уровень гликированного гемоглобина (HbА1с) у пациентов, получавших инсулин Хумалог® Микс™ 25, оказался достоверно ниже (7,54±0,87%), чем при применении инсулина гларгина (8,14±1,03%) (рис. 4). Уровни постпрандиальной гликемии после основных приемов пищи также были достоверно ниже при применении Хумалог® Микс™ 25 в комбинации с метформином (рис. 5). В то же время необходимо отметить, что показатели уровня глюкозы крови натощак оказались достоверно ниже при лечении инсулином гларгином в комбинации с метформином.
Необходимо отметить, что несмотря на более низкий уровень гликемии в 3 часа ночи на фоне терапии инсулином Хумалог® Микс™ 25 в комбинации метформином, частота ночных гипогликемий при этом была достоверно ниже (0,14±0,49 эпизодов на 1 пациента за 30 дней), чем при комбинированной терапии инсулином гларгином с метформином (0,34±0,85 эпизодов на 1 пациента за 30 дней). Однако общая частота гипогликемий была примерно одинаковой (0,61±1,41 и 0,44±1,07 эпизодов на 1 пациента за 30 дней, при применении инсулинов Хумалог® Микс™ 25 и гларгин соответственно). Таким образом, применение смеси инсулинов Хумалог® Микс™ 25 в комбинированной терапии с метформином у пациентов с СД 2 типа в режиме двух инъекций в сутки позволяет регулировать не только уровень гликемии натощак и перед основными приемами пищи, но и постпрандиальные колебания глюкозы крови. Это, безусловно, повышает эффективность лечения пациентов с СД 2 типа, что положительно отражается на качестве их жизни.
В заключение необходимо отметить, что готовые смеси инсулинов позволяют при сокращении количества инъекций достичь и поддерживать хорошую компенсацию СД 2 типа. Помимо этого, с помощью готовых смесей инсулина (Хумалог® Микс™ 25) можно легко и безопасно назначать инсулинотерапию пациентам с СД 2 типа, у которых отсутствует компенсация углеводного обмена на фоне применения ПССП. Вдобавок к таким положительным качествам эти смеси используются с удобными и надежными шприц-ручками (ХумаПен ЛЮКСУРА).
Литература
1. Strack T, Roach P, Anderson J et al. Improved glycemic control with self-prepared mixtures of insulin lispro and a new sustained-release lispro formulation, NPL. Diabetes, 1998, 47 (suppl.1):A62.
2. Malone J K, Trautmann M, Arora V et al. Less nocturnal hypoglycemia during treatment with evening administration of Humalog Mix 25, a lispro/interte insulin mixture. Diabetic Medicine, 1998, 15 (Suppl 2): S34.
3. Niskanen L, Turpeinen A, Penttila I, Uusitupa MI. Hyperglycemia and compositional lipoprotein abnormalities as predictors of cardiovascular mortality in type 2 diabetes: a 15-year follow-up from the of diagnosis. Diabetes Care 1998; 21(11):1861-1869.
4. Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R et al. Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy: A consensus ement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes. Diabetes Care 2006; 29(8):1963-1972.
5. Sorkin JD, Muller DC, Fleg JL, Andres R. The relation of fasting and 2-h postchallenge plasma glucose concentrations to mortality: data from the Baltimore Longitudinal Study of Aging with a critical review of the literature. Diabetes Care 2005; 28(11):2626-2632.
6. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28(2):103-117.
7. Hanefeld M, Cagatay M, Petrowitsch T, Neuser D, Petzinna D, Rupp M. Acarbose reduces the risk for myocardial infarction in type 2 diabetic patients: -analysis of seven long-term studies. Eur Heart J 2004; 25(1):10-16.
8. Шамхалова М.Ш., Чугунова Л.А., Шестакова М.В. Цели и задачи инсулинотерапии при сахарном диабете типа 2: место готовых смесей инсулина. Consilium Medicum, 2003 г., том 5, №9, с. 491-494.
9. Ohkubo Y, Kishikawa H, Araki E, Miyata T, Isami S, Motoyoshi S et al. Intensive insulin therapy prevents the progression of diabetic microvascular complications in Japanese patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus: a randomized prospective 6-year study. Diabetes Res Clin Pract 1995; 28(2):103-117.
10. Rolla AR. Insulin analog mixes in the management of type 2 diabetes mellitus. Pract Diabetol. 2002;21:36-43.
11. Roach P, Woodworth JR. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of insulin lispro mixtures. Clin Pharmacokinet. 2002;41:1043-1057.
12. Jacobsen LV, Sogaard B, Riis A. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of a premixed formulation of soluble and protamine-retarded insulin aspart. Eur J C/in Pharmacol. 2000;56:399-403.
13. ABSTRACT BOOK: 61st Scientific Sessions: Friday, June 22-Tuesday, June 26 2001: Pennsylvania Convention Center; Philadelphia, Pennsylvania: Abstracts: Only: Clinical Diabetes, Therapeutics/New Technologies.
14. Malone J.K., Bai S., Campaigne B.N., Reviriego J., Augendre-Ferrante B. Twice-daily pre-mixed insulin rather than basal insulin therapy alone results in better overall glycaemic control in patients with Type 2 diabetes. Diabet. Med. 2005; 22: 374-381.