Андрогенный дефицит при сахарном диабете
Введение
Происходящие вследствие дефицита тестостерона изменения в организме мужчин по решению рабочего совещания Австрийского общества урологов (1994г.) было предложено назвать “частичной андрогенной недостаточностью у пожилых мужчин”, или синдромом PADAM (partial androgen deficiency in aging male). Но в отечественной медицине все больше склоняются к термину “возрастной андрогенный дефицит” или “возрастной гипогонадизм”. Возрастной андрогенный дефицит представляет собой состояние, обусловленное возрастным снижением секреции тестостерона в клетках Лейдига.
В последнее время отмечается необычайный интерес к данной проблеме, связанный, прежде всего, с широкой распространенностью возрастного гипогонадизма. Общепризнанно, что у мужчин с возрастом происходит постепенное снижение уровня половых гормонов, начало которого приходится на период 30-40 лет. Известно, что от 40 до 50 лет примерно 7% мужчин страдает гипогонадизмом, от 60 до 80 лет – 20%, старше 80 лет – уже 35%. По результатам многочисленных исследований, проведенных в США, андрогенная недостаточность отмечается почти у 5 млн. мужчин, а заместительную гормональную терапию получают всего лишь 5% из них. Помимо этого показано, что снижение или отсутствие половой функции влияет не только на качество жизни, но и сказывается на ее продолжительности.
Известно, что основным мужским половым гормоном, который отвечает за здоровье и активность мужчины на протяжении всей жизни, является тестостерон. Вместе с дигидротестостероном, андростендионом и их метаболитами он создает соответствующий тонус центральной нервной системы, подкорковых образований, центров автономной нервной системы, поддерживая функциональную активность половых желез и обеспечивая копулятивную функцию. Тестостерон, наряду с андрогенными эффектами, способен оказывать и мощное анаболическое действие на различные ткани человека. Не напрасно на Национальном конгрессе “Человек и лекарство” (2006, Москва), член-корреспондент РАМН О.Б.Лоран заявил: “Изменение уровня тестостерона оказывает влияние на аденогипофизарную регуляцию в целом, вызывает не только снижение творческого потенциала, изменение эмоциональности, сексуальной активности, но и негативно влияет на минеральный и углеводный обмен, поэтому дефицит андрогенов – это проблема, объединяющая врачей многих специальностей”.
Одной из актуальных проблем, часто сочетающейся с возрастным андрогенным дефицитом у мужчин, является наличие у них разнообразных сопутствующих заболеваний и, прежде всего, сахарного диабета 2 типа.
Сахарный диабет является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний и имеет стойкую тенденцию к устойчивому росту. Ежегодно количество больных увеличивается на 6-7%, и к настоящему времени им болеет уже 2-4% населения. В соответствии с официальной статистикой МЗ РФ, сахарным диабетом в нашей стране страдает более 2 млн. человек, причем ежегодно регистрируется до 200 тысяч новых случаев этого заболевания. Примерно в 88% случаев – это сахарный диабет 2 типа. А распространенность андрогенного дефицита у этих больных достигает 65%. Таким образом, практически каждый второй пациент, имеющий нарушение половой функции страдает и сахарным диабетом 2 типа. Наиболее точные данные относительно распространенности нарушений половой функции в общей популяции и среди больных сахарным диабетом были получены в результатах многолетнего Массачусетского исследования по изучению старения мужчин (1994) и работах Vinik и Richardson. Результаты первого исследования показали взаимосвязь между уровнями свободного тестостерона, глобулина, связывающего половые стероиды (ГСПС), и риском развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа. При снижении уровня свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (3,9 нг/дл) риск развития сахарного диабета 2 типа равен 1,58, а при снижении ГСПС на 1 стандартное отклонение (15,8 нмоль/л) – 1,89. По данным второго исследования уровень тестостерона у больных сахарным диабетом 2 типа на 10-15% ниже, чем у людей тех же возрастных групп без диабета. Помимо этого, дефицит андрогенов у мужчин тесно коррелирует с наличием инсулинорезистентности и гиперинсулинемии, а введение препаратов тестостерона ведет к их уменьшению. Интересно отметить, что по данным ЭНЦ РАМН уровень тестостерона, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, находящихся на инсулинотерапии, остается в пределах нормальных значений, в отличие от больных, получающих пероральные сахароснижающие препараты (Калинченко С.Ю., Козлов Г.И.,2003г). Поэтому нельзя исключить влияние инсулина на выработку тестостерона в клетках Лейдига. Также убедительно доказано, что наблюдаемый при сахарном диабете 2 типа, особенно у пациентов с ожирением, низкий уровень свободного и об¬щего тестостерона не связан со степенью декомпенсации диабета.
Полагают, что первой причиной развития возрастного гипогонадизма, вероятно, является уменьшение числа клеток Лейдига вследствие ухудшения кровоснабжения тестикулярной ткани и снижение на их поверхности количества рецепторов к лютеинизирующему гормону. Второй возможной причиной андрогенной недостаточности у тучных пациен¬тов с сахарным диабетом 2 типа является абдоминальный тип ожирения, как правило, сочетающийся с этим заболеванием.
В настоящее время существуют многочисленные данные, подтверждающие взаимосвязь между висцеральным ожирением и снижением уровня тестостерона у мужчин. Жировая ткань имеет “сродство” к стероидным гормонам. Ароматаза жировой ткани в повы-шенных количествах превращает андрогены (тестостерон и андростендион) в эстрогены, кото¬рые подавляют секрецию как гонадотропин-рилизинг-гормона, так и лютеинизирующего гормона, что приводит к снижению уровня тестостерона крови. Помимо этого, причиной дефицита андрогенов при ожирении является вырабатываемый белой жировой тканью лептин, стимулирующий секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона. Считается, что некоторая резистентность центральных структур к лептину у больных ожирением приводит к нарушению ритма секреции гонадотропин-рилизинг-гормона, что может являться еще одной причиной развития гипогонадотропного гипогонадизма.
Клинические проявления и диагностика
Большинство клинических проявлений недостаточности тестостерона неспецифичны. Очень часто единственным симптомом возрастного андрогенного дефицита может быть снижение или потеря сексуального влечения (либидо). Также отмечаются и другие сексуальные симптомы (ухудшение качества и частоты эрекции, особенно ночной, трудность достижения оргазма, снижение интенсивности достигаемого оргазма, снижение чувствительности полового члена), происходят изменения нервно-эмоционального статуса (снижение интеллектуальной активности, творческой продуктивности, увеличение усталости, снижение настроения, депрессии, бессонница), изменения костей, мышц, кожи и жировой ткани (снижение силы и объема мышечной массы, снижение волосяного покрова тела, появление морщин, снижение костной плотности, увеличение объема висцерального жира). Помимо этого мужчину беспокоят чувство жара – “приливы”, колебания уровня артериального давления в течение суток, головокружение, повышенная потливость, кардиалгии.
Среди лабораторных методов исследования ведущее место в клинической практике занимает определение уровня общего тестостерона в сыворотке крови. Концентрация этого гормона ниже 12 нмоль/л (нормальные показатели 13-33 нмоль/л) свидетельствует о наличии андрогенного дефицита. Хотя следует отметить, что наиболее информативным является определение уровня свободного тестостерона или биологически активного. Но, к сожалению, в настоящее время проведение этого лабораторного исследования технически затруднено. В связи с этим при необходимости (при выраженной клинической симптоматике и нормальной концентрации общего тестостерона) его определяют расчетным методом по отношению уровней общий тестостерон/глобулин, связывающий половые гормоны. Помимо специфического обследования целесообразно также выполнить общий анализ крови (при снижении уровня тестостерона возможно возникновение анемии) и денситометрию (дефицит андрогенов является одной из основных причин остеопороза у мужчин).
Заместительная терапия препаратами тестостерона
В лечении возрастного гипогонадизма основная роль принадлежит терапии, целью которой является нормализация содержания тестостерона в плазме крови. Данное лечение направлено на улучшение сексуальной функции и общего самочувствия мужчины. При длительном лечении (более одного года) отмечаются и другие положительные эффекты: значительное повышение плотности костной ткани, уменьшение объема как подкожного, так и висцерального жира, нарастание мышечной массы и силы, снижение уровня атерогенных липидов, повышение чувствительности к инсулину и др.
В настоящее время на фармацевтическом рынке представлен достаточно широкий спектр препаратов тестостерона для заместительной гормональной терапии, отличающихся друг от друга путем введения, продолжительностью действия и числом побочных эффектов.
Среди препаратов тестостерона, предназначенных для накожного применения, самыми современными являются тестостероновые гели. Препараты из этой группы наносятся на чистую и сухую кожу плеч, предплечий или передней брюшной стенки, растираются тонким слоем до полного высыхания в течение минимум 3-5 мин. перед одеванием. Через 2-3 дня от момента начала лечения происходит насыщение кожи гелем и возникает равновесие между адсорбцией тестостерона и его выведением из организма. Постоянное равномерное высвобождение тестостерона через кожу препятствует значительным колебаниям его уровня в сыворотке крови. Не мало важным обстоятельством является сохранение циркадного суточного ритма концентрации тестостерона в организме мужчины.
Заключение
Несомненно, проблема андрогенного дефицита у мужчин с сахарным диабетом 2 типа в настоящее время является очень актуальной. Диагностика и лечение возрастного гипогонадизма позволяет не только предупредить развитие такого серьезного заболевания как сахарный диабет 2 типа, но и добиться компенсации углеводного и липидного обмена при наличии этой патологии. Применение препаратов тестостерона в комбинации с сахароснижающей терапией приводит к улучшению метаболического контроля сахарного диабета, что выражается в снижении уровня гликированного гемоглобина, увеличении чувствительности к инсулину, а также уменьшении веса в основном за счет количества висцеральной жировой ткани. Таким образом, с помощью заместительной гормональной терапии врачи действительно могут обеспечить достойное качество жизни современного мужчины.
Сахарный диабет (СД) представляет собой значимую медико-социальную проблему. По данным экспертов ВОЗ, в 1989 году во всем мире насчитывалось 98,9 млн больных, страдающих сахарным диабетом 2 типа, в 2000 году – 157,3 млн пациентов. В 2010 году, согласно прогнозам, на нашей планете будут жить около 215 млн человек с СД 2 типа. СД 2 типа является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате сочетания врожденных и приобретенных факторов, в механизме своего развития характеризующимся сочетанием двух фундаментальных патофизиологических дефектов: инсулинорезистентностью и нарушением функции b-клеток поджелудочной железы [3]. Развитие СД 2 типа начинается в основном после 40 лет. Известно, что у мужчин с возрастом происходит постепенное снижение уровня тестостерона, что приводит к возрастному гипогонадизму. Одновременное развитие сахарного диабета и возрастного гипогонадизма, сопровождающегося снижением секреции как общего, так и свободного тестостерона, отмечено в многочисленных исследованиях [5]. При этом многими исследователями обнаружена связь между уровнем общего тестостерона в плазме и развитием СД 2 типа.
Тестостерон является основным половым гормоном, определяющим функционирование мужского организма. Андрогенная активность тестостерона и его активного метаболита – дигидротестостерона – определяется их эффективным взаимодействием с андрогенными рецепторами. Основное место образования и секреции тестостерона – интерстициальные клетки тестикул – клетки Лейдига. Кроме того, биосинтез определенных, но значительно меньших количеств этого гормона может осуществляться в коре надпочечников. Тестостерон, наряду с андрогенными эффектами, способен оказывать мощное анаболическое действие на различные ткани человека (мышцы, почки, печень, матку), т.е. увеличивать в них синтез белка. В результате действия на клетки-мишени реализуется ряд эффектов тестостерона [4].
По данным Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (MMAS), количество общего тестостерона снижается с 30-35-летнего возраста на 0,8%, а свободного тестостерона и связанного с альбумином – на 2% в год, при этом уровень глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), повышается на 1,6% в год [4]. Тестостерон играет основную роль в становлении сексуальной функции и формировании полового поведения, поэтому снижение его уровня сопровождается уменьшением либидо и эректильной дисфункцией.
Эректильную дисфункцию (ЭД) определяют как «неспособность достигать и (или) поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворения сексуальной активности» (в том случае, если эти расстройства наблюдаются по крайней мере в течение трех месяцев). По данным ВОЗ, после 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого 10-го мужчины, а после 60 лет – каждый третий мужчина вообще не способен выполнить половой акт. По расчетам J.B. MkKinlay, около 150 млн мужчин в мире страдают от ЭД; предполагается, что в течение ближайших 25 лет эта цифра может удвоиться [1].
Уже в 90-х годах ХХ века отмечается появление работ, указывающих на возможное участие инсулина в многофакторной системе регуляции секреции андрогенов, с одной стороны, и на влияние андрогенов на действие инсулина – с другой. В ряде исследований было выявлено, что при гипогонадизме у мужчин имеет место инсулинорезистентность и гиперинсулинемия. В исследовании TELECOM при обследовании 1292 пациентов была выявлена четкая отрицательная связь между уровнями тестостерона и инсулина, не утратившая своей значимости после поправки с учетом веса, возраста, наличия ожирения, уровня гликемии, потребления алкоголя и курения. В опубликованном в 2003 г. обзоре A. Nicolosi привел результаты стандартизированного анкетного опроса около 600 мужчин в возрасте от 40 до 70 лет в четырех странах мира, согласно которым частота ЭД составила в Бразилии – 15%, в Италии – 17%, в Малайзии – 22% и в Японии – 34%. По данным Costa et al., проводившегося с 12 апреля по 21 мая 2002 г., из 10 тыс. опрошенных мужчин с ЭД в возрасте от 17 до 70 лет только 22,2% обращаются за помощью к врачу, и только 36,9% из них получают лечение. По данным K.S. Fugl-Meyer, O. Kontula et al., только треть мужчин консультируется с врачом, и 75-88% мужчин с ЭД не получают по этому поводу никакого лечения. Таким образом, несмотря на высокую распространенность ЭД, обращаемость пациентов за медицинской помощью все еще остается достаточно низкой. Отсюда неэффективное (а порой и небезопасное) самолечение и дальнейшее прогрессирование болезни. Широкая информированность не только специалистов, непосредственно занимающихся ЭД, но и врачей других специальностей, а именно терапевтов, эндокринологов, может сыграть немаловажную роль в первичной диагностике ЭД. Поэтому лечение ЭД должно быть совместным трудом врачей различных специальностей, чтобы пациент получал более квалифицированную помощь.
ЭД принято разделять на психологическую (психогенную), органическую и смешанную. Ранее считалось, что основная причина ЭД – психологические проблемы. Сейчас это мнение изменилось. Показано, что ЭД в 80% случаев имеет органическую природу и возникает как осложнение различных соматических заболеваний [1]. Во многих исследованиях ЭД обнаружилась связь времени ее появления с артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД) и атеросклерозом. По данным Е. Ricci соавт., ЭД в шесть раз чаще возникает при СД и в три раза – при АГ. Более того, по мнению Nusbaum M. R. et al., выявление ЭД может свидетельствовать о наличии у пациента одного из этих заболеваний в скрытой доклинической форме. По данным M.K. Waiczak с соавт., из 154 мужчин, обратившихся за помощью в связи с ЭД, у 44% была диагностирована АГ и у 23% – СД. ЭД на фоне СД развивается в три раза чаще и на 10?15 лет раньше, чем в здоровой популяции. По данным многих исследований, ее встречаемость колеблется от 50 до 75% мужчин с СД. По данным W. Alexander, скорее всего, из-за различий в возрасте, ЭД встречается чаще при СД второго, чем при СД первого типа [2]. D.K. MkKulloch et al., J.H. Romeo et al. показано, что ЭД у мужчин с СД коррелирует, помимо возраста, с уровнем гликозилированного гемоглобина (HbA1c), наличием диабетической нейропатии и ретинопатией. Динамика уровней тестостерона, эстрадиола и инсулина в течение 6 дней после развития инфаркта миокарда свидетельствует о том, что низкий исходный уровень тестостерона ассоциируется с недостаточным инсулиновым «ответом», а также худшим прогнозом у нестрадающих сахарным диабетом больных с инфарктом миокарда [6].
В ходе проведенного в 1994 г. многолетнего Массачусетского исследования по изучению вопросов старения мужчин (Massachusetts Male Aging Study, MMAS) было установлено, что низкий уровень свободного тестостерона увеличивает риск развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа, а введение препаратов тестостерона ведет к уменьшению инсулинорезистентности [Stellato et al., 2000]. У мужчин с раком предстательной железы, которым проводилась фармакологическая кастрация агонистами гонадотропин-рилизинг гормона, также отмечалось повышение уровня инсулина и снижение чувствительности к инсулину [2]. S. Morano показал, что к развитию ЭД у больных СД типа 2 приводит снижение продукции оксида азота (NO) – основного вазодилататора, высвобождающегося из эндотелия сосудов кавернозных тел при сексуальной стимуляции. Однако в данном процессе немаловажная роль отводится состоянию нервной периферической системы и сосудистым нарушениям, а также адекватной концентрации тестостерона [8].
В исследовании CALDIA было обнаружено, что у мужчин СД 2 типа ассоциирован с более низким уровнем тестостерона, уровень последнего также был связан отрицательно с ИМТ и концентрацией инсулина натощак. При изучении когорты 985 мужчин в возрасте от 40 до 79 лет 110 из них с СД 2 типа имели существенно более низкий уровень общего тестостерона и ГСПС, нежели пациенты без этого заболевания. Причем статистическая разница не исчезала после поправки с учетом возраста и ИМТ [2]. В то же время уровни эстрогенов и андростендиона не имели подобной корреляции. Большой вклад внесли данные Массачусетского исследования изучения старения мужчин – проспективного исследования, которое среди прочих параметров оценивало уровень тестостерона и последующее развитие сахарного диабета у мужчин 40-70 лет. Первоначально уровень общего тестостерона, свободного тестостерона и ГСПС определяли в 1987-1989 году, а через 10 лет у пациентов исследуемой группы оценивали заболеваемость сахарным диабетом 2 типа, а также определяли факторы риска его возникновения. Данное исследование показало, что низкий уровень тестостерона и низкий уровень ГСПС являются предикторами развития инсулинорезистентности и, следовательно, сахарного диабета 2 типа. Риск развития СД 2 типа составлял 1,58 при снижении свободного тестостерона на 1 стандартное отклонение (4 нг/дл) и 1,89 при снижении ГСПС на 1 стандартное отклонение (16 нмоль/л) [2]. Эти данные подтверждаются и исследованием факторов риска развития СД 2 типа (исследование MRFIT).
По мнению Tibblin G. et al., снижение тестостерона является не только фактором риска возникновения ожирения, но и независимым фактором риска возникновения сахарного диабета 2 типа, поскольку дефицит тестостерона приводит к развитию инсулинорезистентности [7]. Позитивное влияние экзогенно вводимых андрогенов у мужчин с сахарным диабетом 2 типа и возрастным андрогенным дефицитом было продемонстрировано Boyanov M.A. et al. В исследование были включены пациенты, находящиеся на пероральной сахаропонижающей терапии. Применение андрогенов ведет к улучшению метаболического контроля сахарного диабета, что выражается в снижении уровня гликированного гемоглобина (HbA1c), а также снижению веса, уменьшению соотношения объем талии/объем бедер, которое отражает уменьшение количества висцеральной жировой ткани. В исследованиях in vitro было продемонстрировано, что применение тестостерона ундеканоата ведет к снижению активности абдоминальной липопротеин-липазы [2].
В настоящее время существует достаточно широкий спектр препаратов тестостерона для проведения заместительной терапии. Этот перечень включает в себя пероральные формы, масляные растворы для внутримышечных инъекций, а также трансдермальные гели и пластыри. Поскольку все препараты тестостерона обладают своими преимуществами и недостатками, при выборе метода гормональной терапии необходимо руководствоваться принципами эффективности, безопасности и удобства применения. Инъекционные формы эфиров тестостерона имеют серьезные недостатки, ограничивающие их применение: необходимость в глубоких внутримышечных инъекциях каждые 2-3 недели; возникновение в первые 72 часа после инъекции супрафизиологического уровня тестостерона с последующим равномерным снижением на протяжении 10-14 дней; связанные с колебаниями уровня препарата изменения в настроении и самочувствии пациентов – эффект «американских горок»; отсутствие способности создавать нормальный циркадный ритм концентрации тестостерона; периодически возникающий супрафизиологический уровень тестостерона может приводить к развитию гинекомастии.
Среди препаратов тестостерона, предназначенных для накожного применения, последними разработками являются тестостероновые гели, наибольшее распространение из которых получил Андрогель. Препарат Андрогель представляет собой 1%-ный гель тестостерона. Андрогель наносится на очищенную и высушенную кожу плеча, предплечья или передней брюшной стенки, растирается тонким слоем до полного высыхания в течение 5 мин. перед одеванием. Препарат характеризуется хорошей фармакодинамикой: через 1-2 часа после аппликации геля уровень тестостерона сыворотки достигает физиологических значений и сохраняется в течение суток. Курс применения Андрогеля составляет 6 месяцев ежедневно по 1 аппликации. Через 2-3 дня с начала лечения происходит насыщение кожи гелем и возникает равновесие между адсорбцией тестостерона и его выведением из организма. Постоянное равномерное высвобождение тестостерона из кожи препятствует значительным колебаниям его уровня в сыворотке крови. Важным обстоятельством является сохранение циркадного суточного ритма концентрации тестостерона.
Эффективность и безопасность геля тестостерона в качестве препарата для лечения мужского гипогонадизма убедительно продемонстрирована в многоцентровых клинических испытаниях, включавших в общей сложности 286 пациентов. В России также имеется собственный опыт применения Андрогеля. Клиническая эффективность Андрогеля продемонстрирована в недавнем исследовании, проведенном в эндокринологическом диспансере г. Москвы [9]. В исследовании принимали участие мужчины возрасте 50-60 лет с СД 2 типа длительностью до 3 лет, уровнем гликозилированного гемоглобина 6,5-8% на фоне комбинированной терапии пероральными сахароснижающими препаратами. Уровень общего тестостерона у обследованных больных составлял 7,5±0,7 нмоль/л. Средний балл по шкале МИЭФ-5 составил 16,6 (от 14 до 20), что соответствует легкой степени тяжести ЭД. Длительность расстройств не превышала 5 лет. Средний балл по опроснику для выявления андрогенного дефицита был 24,5 (от 21 до 34), что соответствовало состоянию выраженного андрогенного дефицита.
Для нормализации уровня тестостерона всем пациентам назначали тестостерон 50 мг ежедневно (1 раз в сутки, утром) в виде трансдермального геля Андрогель (фармацевтическая компания «Солвей Фарма»). Длительность лечения составила 3 мес. На фоне терапии Андрогелем наблюдалось увеличение уровня тестостерона до нормальных значений. При анализе опросников, заполненных по окончании периода наблюдения, отмечена выраженная положительная динамика степени тяжести эректильной дисфункции и андрогенного дефицита. Средний балл ЭД по шкале МИЭФ-5 составил 21,3, что свидетельствует об отсутствии ЭД, средний балл по опроснику для выявления андрогенного дефицита стал 16,5, что существенно ниже, чем до начала терапии. Кроме того, отмечено улучшение секреции инсулина ?-клетками поджелудочной железы [9].
Заключение
У больных СД 2 типа в 50% случаев отмечено снижение уровня тестостерона, что клинически проявляется нарушением эректильной функции. Доказано, что снижение уровня тестостерона коррелирует с показателями углеводного обмена и коррекция андрогенного дефицита способствует улучшению гликемического контроля. Таким образом, пациентам с СД 2 типа с признаками дефицита андрогенов показана заместительная гормональная терапия. Препарат Андрогель хорошо зарекомендовал себя в клинической практике и может стать оптимальным выбором для лечения андрогенного дефицита у больных СД 2 типа.
Литература
1. Верткин А.Л., Пушкарь Д.Ю., Тополянский А.В., Сегал А.С. Эректильная дисфункция. Лечащий Врач, № 07/2003.
2. Калинченко С.Ю., Тишова Ю.А. Влияние коррекции гипогонадизма на состояние углеводного обмена у мужчин с сахарным диабетом 2 типа . РМЖ – 15 июня 2006, том 14, № 13.
3. Аметов А.С. Нарушения жизненного цикла и функции b-клеток поджелудочной железы – центральное звено патогенеза сахарного диабета 2 типа. М., 2003.
4. Верткин А.Л., Моргунов Л.Ю., Аринина Е.Н., Колосова Е.С. Дефицит тестостерона и соматическая патология.Лечащий Врач, №10/2006.
5. Morley J. The elderly Type 2 diabetic patient: special considerations // Diabet. b. – 1998; 15(4): 41-46.
6. Peter J. Pugh. What is the optimal weight for cardiovascular health? BMJ 2001;322:631-632; 17 March.
7. Tibblin G., Adierberth A., Lindstedt G., Bjorntorp P. The pituitary-gonadal axis and health in elderly men: a study of men born in 1913//Diabetes.-1996; 45 (11); 1605-1609.
8. Morano S. Pathophysiology of diabetic sexual dysfanction // J. Endocrinol. Invest.-2003; 26(3): 65-69.
9. Анциферов М.Б., Котешкова О. Использование Андрогеля при возрастном андрогенном дефиците у больных сахарным диабетом типа 2 Врач. 2007. № 4. С. 27-31.