Антиаритмические препараты при сахарном диабете 2 типа

Обзор

• Распространённость сахарного диабета (СД) неуклонно увеличивается.
• Типичными осложнениями СД являются макро- и микроангиопатии,
  • приводящие к развитию сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ),
  • сопряженных с рядом особенно неблагоприятных состояний, такими как:
    • инфаркт миокарда,
    • острое нарушение мозгового кровообращения,
    • потери конечности в результате нетравматической ампутации,
    • ретинопатии.
  • СД является мощнейшим независимым фактором риска не только увеличения заболеваемости ССЗ,
    • но и смертности от ССЗ, которая зачастую ассоциирована с нарушением ритма, в первую очередь с:
      • фибрилляцией предсердий (ФП),
      • желудочковой аритмией (ЖА).
• Этот обзор – попытка обобщить имеющиеся данные о патофизиологии связи между СД и нарушением ритма (ФП и ЖА).

Введение

• Сахарный диабет (СД) давно признан значимым фактором риска ССЗ, причем он влияет как на показатели заболеваемости, так и смертности.
• Несмотря на то, что ишемическая болезнь сердца является наиболее часто регистрируемым осложнением СД, проводящая система сердца – так же является мишенью для пагубного воздействия гипергликемии.
  • В Фрамингемском исследовании (период наблюдения – 38 лет) было показано, что СД является независимым фактором риска ФП.
  • Недавно, Хаксли и соав. провели мета-анализ и выявили, что риск развития ФП у пациентов с СД на 40% выше, чем у пациентов без диабета.
• Кроме того, в последние годы появляется всё больше и больше данных, свидетельствующих о том, что гипогликемия провоцирует ЖА.
• И в то время как число больных диабетом растет день ото дня, патогенез развития аритмии при СД остается не до конца ясным.
• Вполне вероятно, что в ближайшее время связь между этими состояниями будет изучаться более пристально. А в этом обзоре изложено общее представление об имеющихся сейчас данных о связи между нарушениями ритма и СД.

Диабет и фибрилляция предсердий

• ФП – самый распространенный в клинической практике вид аритмии, приводящий к увеличению как заболеваемости другими ССЗ, так и смертности от них.
• Ранее в Фрамингемском исследовании уже было показано, что СД является мощным независимым фактором риска ФП. Наличие такой тесной связи между двумя состояниями закономерно рождает вопрос: а существует ли объяснение патогенеза этого явления? И хотя нет единого и однозначного ответа на этот вопрос, несомненно, важную роль в патогенезе играют:
  • Процессы электрического и анатомического ремоделирования миокарда.

• Характерный для ФП анатомо-гистологическим признак – обширный фиброз в области предсердия, который запускает патогенетическую цепочку формирования патологического ритма;
• А, кроме того, расширение зоны фиброза предрасполагает к
  • трансформации пароксизмальной формы ФП в постоянную
  • и устойчивости ФП к лечению антиаритмическими препаратами.
• Kato и соав. в опытах на крысах показали, что определенную роль в инициации ФП может играть диабет-ассоциированный фиброз предсердий.

• Есть основания полагать, что ключевым фактором, запускающим процесс фиброза в условиях СД, служит повышение уровня системного и клеточного оксидативного стресса.
• В исследовании Dudley и соав. оценивали концентрацию супероксид-анион-радикала на модели ФП у свиней.
  • Авторы сравнивали уровни супероксид-анион-радикала в левом предсердии в группах свиней
    • с нормальным сердечным ритмом
    • и со стимулированным ритмом предсердий.
  • Исследование показало, что во второй группе концентрация супероксид-анион-радикала в левом предсердии была почти в три раза ваше, чем в контрольной.
• Anderson и соав. показали, что у людей, страдающих диабетом, в тканях предсердия усилены процессы окислительного стресса в митохондриях.
• Результаты этих работ говорят о том, что на фоне СД, несмотря на повышение уровня системного оксидативного стресса, конкретно в тканях предсердия из-за активности митохондрий могут образовываться активные формы кислорода.
• Взаимодействие гликозилированных белков (неферметативное гликозилирование) и конечных продуктов избыточного гликозилирования (AGE) с соответствующими рецепторами (RAGE) повышает экспрессию гена фактора роста соединительной ткани (CGTF), в том числе и в миокарде предсердий.
  • В связи с этим система AGE-RAGE может стимулировать фиброзирующие процессы в предсердии.

• У пациентов с СД зачастую выявляются признаки автономной нейропатии:
  • обусловленной, по-видимому, нарушением равновесия в вегетативной нервной системе и доминированием её симпатического отдела;
  • которая также играет важную роль в развитии ФП.
• В опытах на мышах со стрептозоцин-индуцированным сахарным диабетом Otake и соав. наглядно показали, что чрезмерная активация симпатической нервной системы повышает частоту ФП по сравнению с контрольной группой.
• При более детальном изучении оказалось, что у крыс с СД отмечается:
  • Укорочение эффективного рефрактерный период (ЭРП) предсердий и
  • Увеличение дисперсии ЭРП.
• В другом исследовании было предположено, что у пациентов с СД с сохранной фракцией выброса имеется связь между снижением скорости восстановления пульса и бóльшей распространённостью ФП.
• Вышеупомянутые клинические и лабораторные находки указывают на то, что определенную роль в патогенезе ФП у пациентов с СД играет дисфункция вегетативной нервной системы (дистония).

• Проводящая система сердца – одна из мишеней СД.
  • К основным компонентам ремоделирования проводящей системы сердца относятся:
    • Укорочение ЭРП предсердий;
    • Увеличение дисперсии ЭРП;
    • Замедление внутрипредсердной проводимости.
  • Chao и соав. проанализировали результаты детализированного трёхмерного электроанатомического картирования миокарда 228 пациентов с СД или нарушением углеводного обмена, которым впервые была проведена радиочастотная абляция по поводу СД:
    • В основной группе вольтаж обоих предсердий был значительно снижен;
    • Более того, в этой группе пациентов частота рецидивов ФП была выше.
  • Acar и соав. опубликовали результаты исследования: оказалось, что у пациентов с СД по сравнению с контрольной группой меж- и внутрипредсердная задержка импульса значительно больше,
    • Это приводит к нарушению диастолической функции предсердия.
  • Было показано, что у пациентов с СД развиваются специфические изменения, затрагивающие процессы межклеточного взаимодействия:
    • Так, у мышей со стрептозоцин-индуцированным СД экспрессия коннексина 43 в предсердиях была значительно выше, чем экспрессия коннексина 40;
      • Что может указывать на активацию экспрессии коннексина 43, мембранного белка из семейства белков щелевых контактов, обеспечивающего диффузию низкомолекулярных соединений между клетками, у пациентов с СД.

• По другим данным, более высокая распространённость ФП среди пациентов с СД обусловлена не столько хронической гипергликемией, сколько резкими колебаниями уровня гликемии.
  • Saito и соав. показали, что у мышей со стрептозоцин-индуцированным СД ФП развивается чаще при больших колебаниях уровня гликемии.
• У пациентов без диабета, Huxley и соав. не удалось обнаружить связи между дебютом ФП и показателями:
  • Гликемии натощак,
  • Концентрацией инсулина,
  • Уровнем
• В другом клиническом исследовании Fatemi и соав. проспективно оценивали влияние интенсивного гликемического контроля на частоту возникновения ФП у пациентов с СД:
  • Любопытно, что авторам так и не удалось установить взаимосвязь между частотой ФП и характером проводимой терапии (интенсивной или стандартной).
  • Однако нужно учесть, что в исследовании регистрация ЭКГ проводилась периодически из-за чего эпизоды пароксизмальной ФП могли пройти незамеченными, что в свою очередь могло отразиться на результатах.
• Рандомизированных исследований, посвященных влиянию СД на риск развития других наджелудочковых аритмий, не проводилось;
  • Однако имеются сообщения о клинических случаях, в которых резкие метаболические нарушения на фоне кетоацидоза могли спровоцировать наджелудочковые тахиаритмии.

↓

• СД играет определяющую роль в развитии и поддержании ФП:
  • Специфические структурные, электрические и электромеханические нарушения при диабете могут приводить к образованию анатомического субстрата для возникновения ФП.
  • С другой стороны, пусковым механизмом в формировании аритмии могут быть:
    • Резкие перепады гликемии (остро развывшаяся гипо- или гипергликемия),
    • Резкое нарушение электролитного баланса и кислотно-щелочного равновесия,
    • Вегетососудистая дистония.

Схема 1.Теоретический патогенез развития фибрилляции предсердий при сахарном диабете.

Диабет и аритмии желудочкового генеза

• И хотя основным связующим звеном между ЖА, ВСС и СД является ИБС, в формирование этого явления принимают участие проявления атеросклероза другой локализации (вне венечных артерий):
  • Вегетососудистая дистония,
  • Микроваскулярное поражение сердца,
  • Структурные и электрические изменения желудочков.
• В связи с распространённостью атеросклеротических поражений сердца, а также с их обширностью этих поражений у пациентов с СД, в этой группе неминуемо выше распространённость
  • Желудочковых аритмий (ЖА)
  • И внезапной сердечной смерти (ВСС).
• Сердечно-сосудистые заболевания – ведущая причина смерти пациентов с СД;
  • С патогенетической точки зрения СД – синоним атеросклероза и ишемической болезни сердца (ИБС).

• Нарушение реполяризации желудочков
  • Определяется по удлинению интервала QT
    • В некоторых исследования подчеркивается, что у пациентов с СД отмечается тенденция к удлинению QT;
  • И ассоциировано с более высоким риском ЖА.
  • Поскольку СД предрасполагает миокард к возникновению аритмий, вероятно, он же и является пусковым механизмом их возникновения.

• Работа Chen-Scarabelli и соавт. была посвящена изучению взаимосвязи между уровнем HbA1c и риском ЖА у пациентов с имплантированным ранее электрокардиостимулятором.
  • В исследование вошли 141 пациент с СД, 195 пациентов – без.
  • Была показано, что частота спонтанных ЖА
    • В значительной мере зависит от уровня HbA1c (8%-10), а значит хронической гипергликемии и неполноценного гликемического контроля,
    • И не зависит от удлинения QT.

• В одном небольшом исследовании было показано, что другой предвестник ЖА (микроальтернация (МА) зубцов Т) встречается в группе пациентов с СД без ранее выявленных ССЗ значительно чаще, чем в контрольной.
  • При этом оказалось, что у пациентов с нетипичной формой МА зубцов Т был значительно повышен уровень HbA1c:
    • Увеличение HbA1c на 1% соответствует 13-кратному увеличению риска развития нетипичной формы МА зубцов Т,
  • А неполноценный гликемический контроль связан с более высоким риском спонтанных ЖА, независящих от продолжительности интервала QT.
  • Подобные результаты свидетельствуют о том, что у диабетиков миокард склонен к электрической нестабильности,
    • Что создает потенциальный субстрат для ЖА (вне зависимости от наличия рубцовых изменений и ишемический повреждений миокарда).

• С другой стороны, вегетососудистая дистония, развивающаяся при СД, приводит к непропорциональному воздействию симпатики на миокард,
  • Усугубляя электрическую нестабильность
  • И предрасполагая к развитию летальных аритмий.

• Ещё одной серьезной проблемой является диабетическая сенсорная нейропатия, которая может приводить
  • Как к развитию ЖА,
  • Так и к внезапной сердечной смерти (при развитии безболевой/немой ишемии миокарда).
• В другом рандомизированном проспективном исследовании авторы рассматривали связь между эпизодами гипогликемии и ЖА у пациентов с СД 2 типа и верифицированным ССЗ:
  • 30 пациентов, получали инсулин и/или препараты сульфонилмочевины;
  • Для контрольной группы с учётом возраста были подобраны 12 пациентов, получавших терапию препаратами с низким риском развития гипогликемии.
  • В основной группе были выше частота
    • Гипогликемий
    • «Молчащих» ЖА.
• Дальнейшее изучение гипогликемии на риск развития ЖА изучали Pistrosch и соавт. на более крупных когортах пациентов с СД:
  • Было показано, что гипогликемия может провоцировать развитие ЖА и
  • Что не менее интересно, низко-нормальный уровень тиреотропного гормона, свидетельствующий о субклиническом гипертиреозе, является независимым фактором развития ЖА.
• И, несмотря на то, что два вышеупомянутых исследования не дают представления о причинно-следственных связях между гипогликемией и ЖА у пациентов с СД,
  • Можно уверенно утверждать, что гипогликемия может служить провоцирующим фактором для развития ЖА
    • Как вызывая чрезмерную стимуляцию симпатического отдела ВНС,
    • Так и за счёт удлинения интервала QT.

• Интересно, что в другом исследовании наличие связи между СД и ЖА в группе пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью не подтвердилось;
  • Кроме того, авторы заключили, что в группе пациентов с декомпенсированной сердечной недостаточностью СД обладает протективным в отношении ЖА действием.

↓

• Итак, помимо того, что СД, является фактором, повышающим заболеваемость ИБС и ухудшающим её течение
  • Он также может играть определяющую роль в образовании субстрата для возникновения ЖА;
  • И/или может непосредственно провоцировать развитие ЖА.
  • В противовес этому, имеются клинические данные за то, что СД является протективным в отношении ЖА фактором (по крайней мере, в определённых группах пациентов).
• Увы, рандомизированных крупномасштабных исследований, которые могли бы предоставить однозначный взгляд на патогенетические взаимоотношения между СД и ЖА до сих пор не проводилось.

Заключение

• ФП и ЖА – наиболее распространённые формы аритмий,
  • снижающие качество жизни,
  • приводящие к ряду осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы,
  • повышающие смертность в группе пациентов с СД.
• Доказано, что СД ассоциирован со стояниями, являющимися по своей сути субстратом для возникновения аритмии:
  • Структурные и электрические изменения сердца:
    • гетерогенность реполяризации предсердий и желудочков,
    • обширное поражение миокарда,
    • образование рубцовых изменений,
  • вегетососудистой дистонии,
  • колебания уровня гликемии.
• Однако однозначно установить причины, а также патогенетические и электрофизиологические механизмы возможно только при дальнейшем изучении проблемы.

Источник:

1. Koektuerk B, Aksoy M, Horlitz M, Bozdag-Turan I, Turan RG. Role of diabetes in heart rhythm disorders. World Journal of Diabetes. 2016;7(3):45-49. doi:10.4239/wjd.v7.i3.45.

: в, диабета, нарушении, ритма, Роль, сахарного, сердечного

Навигация по записям

Источник

Препаратов для снижения уровня сахара в крови очень много, от дешевых таблеток до современных инсулинов в специальных устройствах. Иногда хочется разобраться в назначениях врача. Вдруг есть препарат лучше?

Сахарный диабет

Сахароснижающие препараты никто не принимает просто так. Это важнейший пункт в лечении сахарного диабета, заболевания, которое связано с гипергликемией. У здорового человека уровень сахара в крови достаточно постоянен и не должен выходить за определенные границы независимо от периодов приема пищи или голода. Считается что он может колебаться от 2,5 ммоль/л до 8 ммоль/л.

Раньше, когда лечения сахарного диабета не было, через несколько лет болезни могла развиться кетоацидотическая кома и человек умирал. Сегодня таких случаев все меньше, препараты помогают не повышаться уровню сахара до критических для жизни значений. Перед врачами и пациентами стоит новая задача – отсрочить развитие осложнений и максимально продлить жизнь.

Гипергликемия приводит к развитию атеросклероза, поражению сосудов и нервов, ишемической болезни сердца, нарушению чувствительности конечностей. Может развиться слепота, гангрена, хроническая почечная недостаточность, инфаркт, инсульт. Все эти изменения копятся изо дня в день по причине высокого уровня сахара в крови.

При сахарном диабете 1 типа постепенно гибнут клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, поэтому лечение одно – регулярное введение инсулина.

При сахарном диабете 2 типа могут использоваться как препараты, так и различные формы инсулина. Обычно введение инсулина на постоянной основе происходит, когда использованы все возможности комбинаций препаратов, а эффекта нет. Именно на постоянной основе, потому что инсулин может вводиться временно для снятия токсического эффекта от гипергликемии.

Только при сахарном диабете 2 типа могут использоваться лекарственные препараты, а не инсулин.

Теперь подробнее о препаратах, кроме инсулина.

Препараты

Цель приема препаратов – удержание уровня глюкозы в определенном коридоре значений. При этом слишком низкий сахар может быть также «вредным», как и высокий. Порог цифровых значений определяет эндокринолог. После начала лечения может быть долгий путь подбора оптимальной терапии, так как результаты оцениваются не на следующий день по показаниям глюкометра, а только через 3 месяца по анализу на гликированный гемоглобин.

Средства, влияющие на инсулинорезистентность

Эта группа увеличивает чувствительность клеток организма к инсулину, клетки организма (мышечные, жировые и др.) начинают активнее захватывать глюкозу из крови.

Бигуаниды. Самым известным препаратом является Метформин (Глюкофаж) и его форма пролонгированного действия (Глюкофаж Лонг). Метформин остается препаратом выбора, несмотря на то, что история его применения насчитывает более 60 лет. Обычно его назначают первым, если нет противопоказаний.

Недостатки:

• длительный прием метформина, может привести к В12-дефицитной анемии, поэтому нужен периодический контроль В12 в крови;
• возможен дискомфорт в желудочно-кишечном тракте.

К преимуществам можно отнести:

• малый риск гипогликемии;
• отсутствие влияния на вес;
• положительный эффект на липидный профиль;
• доступная цена;
• снижение риска диабета при низкой толерантности к глюкозе.

Глитазоны (Тиазолидиндионы). Используются с 1996 года. Пиоглитазон наиболее широко применяющееся действующее вещество из этой группы.

Недостатки:

• отеки конечностей;
• прибавка массы тела;
• снижают минеральную плотность костей и увеличивают риск переломов, больше у женщин;
• медленное начало действия;
• большая стоимость.

Преимущества:

• снижение риска проблем с крупными сосудами;
• низкий риск критического падения уровня сахара;
• нормализация биохимических показателей крови по жирам;
• потенциальный защитный эффект к клеткам поджелудочной железы;
• снижение риска перехода низкой толерантности к глюкозе в сахарный диабет.

Среди недостатков глитазонов имеется прибавка массы тела.

Средства, усиливающие выделение инсулина

Производные сульфонилмочевины (ПСМ):

• Хлорпропамид, Толбутамид («старые» препараты, практически не используются);
• Глибенкламид, Диабетон MB, Амарил (более современные).

Эта группа стимулирует выход инсулина из поджелудочной железы. С одной стороны происходит быстрое снижение уровня глюкозы в крови, с другой – есть риск развития гипогликемии. Доступная цена, возможное положительное влияние на мелкие сосуды делают препарат часто назначаемым, но из отрицательных эффектов можно отметить быстрое привыкание, что может свести на нет эффект от его приема, а также возможное увеличение массы тела.

Средства с инкретиновой активностью

Эти вещества помогают восстановить достаточный синтез инсулина поджелудочной железой в ответ на прием пищи.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4):

• Янувия;
• Галвус;
• Онглиза;
• Тражента.

У этих лекарств достаточно высокая цена, а также предполагается влияние на развитие панкреатита, но эти данные еще не подтверждены. Из положительных действий:

• не влияют на вес;
• имеют низкий риск гипогликемии;
• обладают потенциальным защитным эффектом на В-клетки поджелудочной железы.

Удобны готовые комбинированные препараты с метформином:

• Янумет;
• Галвус Мет;
• Комбоглиз Пролонг;
• Випдомет.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (арГПП-1):

• Баета, Баета Лонг;
• Виктоза, Саксенда;
• Ликсумия;
• Трулисити.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 вводятся в подкожно-жировую клетчатку на животе, бедре или плече один раз в день.

Данные препараты имеют инъекционную форму введения и выпускаются в форме шприц-ручек, но это не инсулин. Лекарство вводится в подкожно-жировую клетчатку на животе, бедре или плече один раз в день, желательно в одно и то же время. Лечение требует определенных навыков использования, условий; нужны расходные материалы (иглы). После использования шприц-ручки иглы нужно снимать и выбрасывать, не все соблюдают эти правила, что может приводить к инфицированию в местах введения, поломке устройства. Еще одна из возможных неприятностей – это падение шприц-ручки и ее выход из строя. По сравнению с таблетированными формами эти препараты имеют внушительный список положительных действий:

• низкий риск избыточного падения уровня глюкозы;
• снижают вес, артериальное давление;
• зафиксировано снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний;
• возможный защитный эффект в отношении клеток поджелудочной железы.

К недостаткам можно отнести:

• дискомфорт в пищеварительном тракте;
• возможное формирование антител;
• не доказанный риск панкреатита;
• высокая цена.

Средства, блокирующие всасывание глюкозы в кишечнике

Ингибиторы альфа-глюкозидазы. Препарат, представленный на рынке, – Акарбоза. Она блокирует всасывание углеводов из пищеварительного тракта. Несмотря на плюсы в виде:

• низкой вероятности гипогликемии;
• уменьшения риска перехода низкой толерантности к глюкозе в сахарный диабет;
• отсутствия набора веса от препарата.

Его эффективность достаточно низкая, режим приема неудобный – 3 раза в сутки.

Средства, ингибирующие реабсорбцию глюкозы в почках

Глифлозины (Ингибиторы НГЛТ-2):

• Форсига;
• Джардинс;
• Канаглифлозин.

Прием этих препаратов вызывает глюкозурию, то есть выведение глюкозы с мочой, что помогает снизить гипергликемию при сахарном диабете. Кроме этого, теряя с мочой глюкозу, происходит и потеря калорий, так препараты помогают снизить вес. Также их прием имеет низкий риск развития гипогликемии, снижает смертность, уменьшает частоту госпитализаций при хронической сердечной недостаточности. Действие препаратов не зависит от наличия инсулина в крови.

Глифлозины уменьшают частоту госпитализаций при хронической сердечной недостаточности.

Но есть и риски развития:

• инфекции мочеполовых путей;
• недостатка объема циркулирующей крови;
• кетоацидоза.

Цена также достаточно высокая.

Сложный выбор

Определить самый лучший препарат невозможно, все они лишь кирпичики в комплексном подходе. Успех в лечении сахарного диабета во многом зависит от пациента. Для того чтобы получить эффект от приема препаратов не только врач должен подобрать правильную схему и комбинировать препараты, учесть риски со стороны почек, сердца, сопутствующие заболевания. От человека требуется изменить образ жизни, привычки питания, заняться физкультурой, проводить ежедневно мониторинг уровня глюкозы, вести дневник, соблюдать диету. Только вместе можно добиться стабильных цифр глюкозы в крови.

Литература:

1. КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ «АЛГОРИТМЫ СПЕЦИАЛИЗИРОВАННОЙ МЕДИЦИНСКОЙ ПОМОЩИ БОЛЬНЫМ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ» Под редакцией И.И. Дедова, М.В. Шестаковой, А.Ю. Майорова, 8-й выпуск
2. М.В. Шестакова, О.Ю. Сухарева Глифлозины: особенности сахароснижающего действия и негликемические эффекты нового класса препаратов//Клиническая фармакология и терапия 2016 №2

Источник