Бигуаниды для лечения сахарного диабета
БИГУАНИДЫ – группа веществ гуанидинового ряда, снижающих содержание сахара в крови у больных диабетом.
После сообщений Ватанабе (С. Watanabe, 1918) о сахароснижающем действии гуанидина Франк (Е. Frank, 1926) с соавт, использовал для лечения больных сахарным диабетом производное гуанидина – синталин. Однако наряду с отчетливым сахароснижающим действием синталин обладал токсическими свойствами. Очевидно, в связи с этим не привлекли внимания клиницистов синтезированные в 1929 г. Слоттой и Тшеши (К. H. Slotta, R. Tschesche) сахароснижающие производные биту анида.
Возможность применения Б. при сахарном диабете вновь стала изучаться после сообщений Унгара (G. Ungar) в 1957 г. о сахароснижающем действии фенетилбигуанида.
В последующие годы было синтезировано большое количество производных бигуанида, но при лечении сахарного диабета нашли применение только фенетилбигуанид (фенформин), диметилбигуанид (метформин) и бутилбигуанид (буформин):
Различия в структуре сахароснижающих Б. определяют некоторые особенности метаболизма этих веществ в организме, величины эффективных доз, однако их влияние на обмен веществ в основном одинаково.
Механизм действия бигуанидов полностью не выяснен, несмотря на большое количество исследований.
Установлено, что Б. вызывают понижение уровня сахара в крови у больных сахарным диабетом и животных с экспериментальным диабетом. Сахароснижающий эффект Б. особенно проявляется у больных ожирением с диабетическим типом толерантности к глюкозе. Одновременно с понижением количества сахара в крови отмечается уменьшение свойственной этим больным гиперинсулинемии.
В отличие от препаратов сульфанилмочевины, Б. не оказывают стимулирующего влияния на секрецию инсулина. Их применение не только не вызывает дегрануляции бета-клеток, но приводит к накоплению в этих клетках гранул. Этот эффект Б. получил название «инсулинсберегающего» эффекта. Он связан, очевидно, с уменьшением потребности в инсулине.
У здоровых людей с нормальным весом тела содержание сахара и инсулина в крови под влиянием терапевтических доз Б. не изменяется. Б. понижают уровень сахара в крови у здоровых только после длительного голодания. Это обстоятельство привело исследователей к необходимости изучения влияния Б. на глюконеогенез, т. к. известно, что его повышение имеет место при сахарном диабете и голодании. Было установлено, что Б. уменьшают повышенный глюконеогенез из белка.
Установлено также, что Б. повышают захват глюкозы мышцами и превращение ее в лактат у больных диабетом, ожирением с нормальной толерантностью к глюкозе и у здоровых. Серл (G. L. Searle, 1966) с соавт, и Крейсберг (R. A. Kreisberg, 1968) считали, что Отсутствие сахароснижающего эффекта Б. у здоровых связано с тем, что у них повышение периферической утилизации глюкозы балансируется увеличением ее ресинтеза из лактата (цикл Кори), в то время как у больных диабетом способность к ресинтезу глюкозы, возможно, снижена.
Чижик (A. Czyzyk, 1968) с соавт, объясняет сахароснижающее действие Б. замедлением всасывания глюкозы в кишечнике.
Под действием Б. замедляется всасывание и других веществ: витамина B12, D-ксилозы, аминокислот, жиров. Однако установлено, что замедление всасывания витамина B12 и D-ксилозы имело место только в первое время приема бигуанидов. Берхтольд (P. Berchtold, 1969) с соавт, восстановление нормального всасывания этих веществ при длительном приеме Б. объясняет адаптацией ферментных систем к действию Б.
Уилльямс (1958) с соавт., Стайнер и Уилльямс (D. F. Steiner, R. H. Williams, 1959) и др. считают, что в основе действия Б. лежит ингибиция окислительного фосфорилирования и увеличение утилизации глюкозы путем анаэробного гликолиза.
В результате ингибиции тканевого дыхания снижается образование АТФ, что приводит к замедлению ряда обменных процессов, проходящих с потреблением энергии, как, напр., глюконеогенеза и активного транспортного механизма в тонкой кишке. Однако необходимо отметить, что данные об ингибиции окислительного фосфорилирования были получены in vitro с использованием высоких концентраций Б., которые значительно превышали их концентрации в крови людей, принимавших терапевтические дозы этих препаратов.
Вопрос о влиянии Б. на обмен жиров тоже не вполне выяснен. Имеются сообщения, что под действием Б. у больных сахарным диабетом увеличивается выход в кровь свободных жирных кислот, повышается их уровень в крови и возрастает их окисление. Однако при длительном лечении Б. ряд исследователей отметил снижение уровня свободных жирных кислот в крови. Имеются данные об уменьшении гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии у больных сахарным диабетом при лечении Б.; в то же время отмечено увеличение синтеза триглицеридов.
Многими исследователями отмечено, что при лечении Б. у больных сахарным диабетом с ожирением отмечается умеренное снижение веса тела. Однако этот эффект проявляется только в начале лечения. Его связывают как с уменьшением всасывания ряда веществ в кишечнике, так и со снижением аппетита. У больных ожирением с нормальной толерантностью к глюкозе влияние Б. на вес тела выражено слабее, чем у больных ожирением с диабетическим типом толерантности к глюкозе.
Показания к применению
Б. для лечения сахарного диабета могут применяться: а) как самостоятельный метод лечения; б) в сочетании с препаратами сульфанилмочевины; в) в сочетании с инсулином.
Клиническими исследованиями установлена возможность применения Б. для лечения больных с различными по тяжести формами сахарного диабета, за исключением больных с кетоацидозом. Однако в качестве самостоятельного метода лечения Б. могут применяться только при легких формах сахарного диабета у больных с избыточным весом тела.
В основе лечения сахарного диабета Б., как и в основе всех других методов лечения этого заболевания, лежит принцип компенсации нарушений метаболизма. Диета при лечении Б. не отличается от обычной диеты больных сахарным диабетом. У больных с нормальным весом она должна быть полноценной по калорийности и составу с исключением сахара и некоторых других продуктов, содержащих легко усваиваемые углеводы (рис, манная крупа и др.), а у больных с избыточным весом – субкалорийной с ограничением жиров и углеводов и также с исключением сахара.
Сахаропонижающее действие Б. полностью развертывается в течение нескольких дней от начала их применения.
Для оценки эффективности лечения необходим их прием в течение не менее семи дней. Если лечение Б. не приводит к компенсации нарушений метаболизма, то оно должно быть прекращено как самостоятельный метод лечения.
Вторичная нечувствительность к Б. развивается редко: по данным клиники Джослина (E. P. Joslin, 1971), она встречается не более чем у 6% больных. Длительность беспрерывного приема Б. отдельными больными – 10 лет и более.
При лечении препаратами сульфанилмочевины добавление Б. может обеспечить компенсацию нарушений метаболизма там, где лечение одними препаратами сульфанилмочевины неэффективно. Каждый из этих препаратов дополняет действие другого: препараты сульфанилмочевины стимулируют секрецию инсулина, а Б. улучшают периферическую утилизацию глюкозы.
Если комбинированное лечение препаратами сульфанилмочевины и Б., проводимое в течение 7-10 дней, не обеспечивает компенсацию нарушений метаболизма, то оно должно быть прекращено, и больному следует назначить инсулин. В случае эффективности комбинированной терапии Б. и сульфаниламидами в дальнейшем возможно уменьшение доз обоих препаратов с постепенной отменой Б. Вопрос о возможности уменьшения доз препаратов, принимаемых per os, решается на основании показателей уровня сахара в крови и моче.
У больных, получающих инсулин, применение Б. нередко уменьшает потребность в инсулине. При их назначении в период, когда достигнуто нормальное содержание сахара в крови, необходимо понизить дозы инсулина приблизительно на 15%.
Применение Б. показано при инсулинрезистентных формах сахарного диабета. При лабильном течении заболевания у отдельных больных удается с помощью Б. добиться нек-рой стабилизации уровня сахара в крови, однако у большинства больных лабильность в течении диабета не уменьшается. Гипогликемических состояний Б. не вызывают.
Препараты бигуанидов и их применение
В связи с близостью терапевтических доз Б. к токсическим общий принцип лечения Б. заключается в применении в начале лечения малых доз с последующим их повышением через каждые 2-4 дня в случае хорошей переносимости. Все препараты К. следует принимать сразу после еды для предотвращения побочных явлений со стороны жел.-киш. тракта.
Б. принимают внутрь. Они всасываются в тонкой кишке и быстро распределяются в тканях. Их концентрация в крови после приема терапевтических доз достигает лишь 0,1-0,4 мкг/мл. Преимущественное накопление Б. наблюдается в почках, печени, надпочечниках, поджелудочной железе, жел.-киш. тракте, легких. Малое их количество определяется в мозге и жировой ткани.
Фенетилбигуанид метаболизируется в N’-p-гидрокси-бета-фенетилбигуанид; диметилбигуанид и бутилбигуанид не подвергаются метаболизму в организме человека. Одна треть фенетилбигуанида выделяется в виде метаболита, а две трети – в неизмененном виде.
Б. выделяются с мочой и калом. По данным Бекмана (R. Beckman, 1968, 1969), фенетилбигуанид и его метаболит обнаруживаются в моче за сутки в количестве 45-55%, а бутилбигуанид – в количестве 90% от принятой однократно дозы в 50 мг; диметилбигуанид выделяется с мочой за 36 час. в количестве 63% от принятой однократной дозы; с фекалиями выделяется невсосавшаяся часть Б., а также небольшая их часть, поступившая в кишечник с желчью. Полупериод биол, активности Б. составляет ок. 2,8 часа.
Сахароснижающее действие Б., выпускаемых в таблетках, начинает проявляться через 0,5-1 час после их приема, максимальный эффект достигается через 4-6 час., затем действие снижается и прекращается к 10 час.
Фенформин и буформин, выпускаемые в капсулах и драже, обеспечивают более медленное всасывание и более длительное действие. Препараты Б. длительного действия реже вызывают побочные явления.
Фенетилбигуанид: Phenformin, DBI, таблетки по 25 мг, суточная доза – 50-150 мг на 3-4 приема; DBI-TD, Dibein retard, Dibotin capsules, Insoral-TD, DBI retard, Diabis retard, DB retard (капсулы или драже по 50 мг, суточная доза – 50-150 мг соответственно 1-2 раза в день с интервалом в 12 час.).
Бутилбигуанид: Buformin, Adebit, таблетки по 50 мг, суточная доза – 100-300 мг на 3-4 приема; Silubin retard, драже по 100 мг, суточная доза – 100-300 мг соответственно 1-2 раза в день с интервалом в 12 час.
Диметилбигуанид: Metformin, Glucofag, таблетки по 500 мг, суточная доза – 1000- 3000 мг в 3-4 приема.
Побочное действие бигуанидов может проявляться различными нарушениями со стороны жел.-киш. тракта – металлический вкус во рту, потеря аппетита, тошнота, рвота, слабость, понос. Все эти нарушения полностью проходят вскоре после отмены препаратов. Через нек-рое время можно возобновить прием Б., но в более низких дозах.
Токсические повреждения печени и почек при лечении Б. не описаны.
В литературе дискутировался вопрос о возможности развития молочнокислого ацидоза у больных сахарным диабетом при лечении Б. Комитетом по изучению некетонемического метаболического ацидоза при сахарном диабете (1963) было отмечено, что при лечении Б. уровень молочной к-ты в крови больных может несколько повышаться.
Молочнокислый ацидоз с высоким уровнем молочной к-ты в крови и снижением pH крови у больных диабетом, получающих Б., встречается редко – не чаще, чем у больных, не получающих эти препараты.
Клинически молочнокислый ацидоз характеризуется тяжелым состоянием больного: состояние прострации, дыхание Куссмауля, кома, к-рая может закончиться смертью. Опасность развития молочнокислого ацидоза у больных диабетом при лечении Б. возникает при наличии у них кетоацидоза, сердечно-сосудистой или почечной недостаточности и ряде других состояний, протекающих с нарушением микроциркуляции и явлениями гипоксии тканей.
Противопоказания
Б. противопоказаны при кетоацидозе, сердечно-сосудистой недостаточности, недостаточности функции почек, лихорадочных заболеваниях,в предоперационном и послеоперационном периодах, при беременности.
Библиография: Васюкова Е. А. и Зефир о в а Г. С. Бигуаниды в лечении сахарного диабета. Клин, мед., т. 49, № 5, с. 25, 1971, библиогр.; Сахарный диабет, под ред. В. Р. Клячко, с. 142, М., 1974, библиогр.; С z у z у k А. а. о. Effect of biguaniaes on intestinal absorption of glu-kose, Diabetes, v. 17, p. 492, 1968; К r a 1 1 L. P. The clinical use of oral hypoglycemic agents, в кн.: Diabetes mellitus, ed. by M. Elienberg a. H. Rifkin, p. 648, N. Y. a. o., 1970; Williams R. H., Tanner D. С. a. О d e 1 1 W. D. Hypoglycemic actions of phenethylamyl,-and isoamyl-diguanide, Diabetes, v. 7, p. 87, 1958; Williams R. H. a. o. Studies to the hypoglycemic acid of phenethyldiguanide, bolism, v. 6, p. 311, 1957.
В. Г. Баранов, Л.Ш. Оркодашвили.
Автор: Кондратьева Л.В. 1
1 ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России, Москва; ГБУЗ «Госпиталь ветеранов войн №1» ДЗ г. Москвы
Для цитирования: Кондратьева Л.В. Бигуаниды в лечении сахарного диабета 2 типа. Современный взгляд на проблему. РМЖ. 2005;6:305.
Сахарный диабет (СД) продолжает оставаться одной из наиболее значимых медико-социальных проблем современности. Особую озабоченность вызывает неуклонный рост численности больных СД, который, как полагают, к 2025 году достигнет более 300 млн. человек. По данным прогностических исследований, количество больных СД будет увеличиваться как в развитых странах, так и в развивающихся странах. Однако нельзя обойти вниманием тот факт, что в последние годы заметно активизировался рост численности больных именно в развивающихся странах. К 2010 году около 61% всех вновь выявленных пациентов составят жители стран азиатского региона. В настоящее время 90-95% составляют больные СД 2 типа (СД-2), и лишь 5-10% от общей популяции приходится на СД 1 типа. Учитывая, что СД-2 не выявляется в течение длительного периода времени, то фактическая его распространенность в 2-3 раза превышает регистрируемую. По данным третьего исследования здоровья и питания (NHANES III), проведенного в США, распространенность недиагностированного СД-2 составила 2,7%. По данным регистра России, в 2000 году было зарегистрировано 8 млн. больных СД, к 2025 году их количество увеличится до 12 млн. человек.
Медико-социальная значимость СД определяется развитием тяжелых осложнений, которые приводят к ранней инвалидизации и высокой смертности. Как известно, при СД-2 риск развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) и инсульта возрастает в 2-3 раза, хронической почечной недостаточности (ХПН) в 15-20 раз, гангрены – в 20 раз, полной потери зрения – в 10-20 раз. Большую тревогу вызывает риск повышенной и преждевременной смертности от сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, который у больных СД-2 согласно данным американской диабетологической ассоциации (АДА) увеличивается в 3-4 раза.
Основу развития СД-2 составляют инсулинорезистентность (ИР) и нарушение секреции инсулина. Вначале у генетически предрасположенных лиц (еще задолго до появления симптомов СД) развивается ИР. На этом этапе наблюдается снижение поступления глюкозы в инсулинозависимые ткани (жировая, мышечная) и повышается продукция глюкозы печенью. Однако адекватная способность b-клеток компенсировать гипергликемию повышенной секрецией инсулина способствует сохранению гомеостаза глюкозы. Следует отметить, что даже тогда, когда единственным проявлением ИР является компенсаторная гиперинсулинемия, у пациентов уже начинают формироваться сосудистые осложнения и повышается риск развития ССЗ. Многочисленные исследования показали, что гиперинсулинемия является независимым фактором риска развития ИБС, инфаркта миокарда, а также способствует повышению артериального давления. Нарушенная толерантность к глюкозе (НТГ) сопровождается резким увеличением частоты макрососудистых осложнений. Дальнейшее сохранение или нарастание ИР и прогрессирование нарушения секреции инсулина неминуемо приводят к хронической гипергликемии. К моменту установления диагноза более, чем у 50% больных уже обнаруживают многие осложнения: ИБС – 30%, ретинопатия – 15%, протеинурия – 10%, ХПН – 1%, нейропатия – 15%, дислипидемия – 50%, артериальная гипертония – 50%.
Хроническая гипергликемия запускает целый каскад механизмов, оказывающих повреждающее действие на функции и структуру клеток (рис. 1):
– неферментативное гликозилирование белков с образованием конечных продуктов усиленного гликозилирования, участвующих в структурных изменениях базальной мембраны сосудов;
– активация фермента протеинкиназы С, что отражается на повышении проницаемости сосудистых стенок, нарушении внутриорганной гемодинамики;
– повышение активности полиолового пути обмена, способствующего накоплению активного сорбитола. В результате снижается НАДФН, необходимый для антиоксидантной защиты, и происходит отек тканей.
В условиях хронической гипергликемии повышается продукция свободных радикалов.
В последние годы окислительному стрессу отводится ведущая роль не только в развитии сосудистых осложнений СД, но и многих других заболеваний, в частности, сердечно-сосудистых. Основной точкой приложения окислительного стресса является сосудистый эндотелий. Под его воздействием снижается эндотелий-зависимая вазодилатация, повышается активность протромбических и пролиферативных факторов с развитием гемостаза, тромбозов, пролиферации гладкомышечных клеток. Свободные радикалы активируют экспрессию молекул адгезии на поверхности эндотелиальных клеток, что является первым шагом на пути формирования атеромы. Значительно повышается активность перикисного окисления липидов с образованием пенистых клеток. Снижение эндотелий-зависимой вазодилатации в настоящее время связывают с нарушением продукции свободного радикала – оксида азота (NO), который принимает участие в регуляции тонуса сосудов, влияет на их проницаемость и является антипролиферативным фактором. Недостаточная продукция NO способствует повышению тонуса сосудов, проницаемости для белков и липидов, ускорению пролиферации гладкомышечных клеток. Все эти процессы ускоряют процесс атерогенеза в крупных сосудах и повреждают самые мелкие сосуды (рис. 1). Говоря о гипергликемии, необходимо подчеркнуть, что более высокий риск развития ССЗ в настоящее время связывают с постпрандиальной гипергликемией, которая создает условия острой глюкозотоксичности на эндотелиальные клетки.
К факторам риска развития ССЗ, кроме хронической гипергликемии, относится артериальная гипертензия. Как известно, повышение диастолического давления на каждые 6 мм рт. ст. увеличивают риск развития ИБС на 25%, инсульта – на 40%.
Важную роль в развитии ССЗ при СД играет нарушение липидного обмена. Изменения липидного спектра у больных СД настолько характерны, что получили название «диабетической дислипидемии». Основные ее компоненты складываются из гипертриглицеридемии, снижения концентрации липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), увеличения процентного содержания «малых, плотных» частиц холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). У больных СД-2 снижение холестерина ЛПВП на 0,1 ммоль/л увеличивает в 1,5 раза риск развития инфаркта миокарда и стенокардии. В настоящее время уже ни у кого не вызывает сомнения тот факт, что «малые, плотные» частицы холестерина ЛПНП и постпрандиальная гипертриглицеридемия являются независимым фактором риска ИБС. Не случайно в настоящее время критерии компенсации СД-2 разработаны с учетом низкой и высокой степени сосудистого риска, а следовательно, риска развития фатальных осложнений.
Пагубное влияние на обменные процессы оказывает курение. Как известно, курение способствует снижению ЛПВП, неадекватной стимуляции симпатической нервной системы, замещению связанного с гемоглобином кислорода на оксид углерода, повышению агрегации тромбоцитов и дисфункции эндотелия.
Ожирение и гиподинамия – почти постоянные спутники СД-2. Сегодня как никогда образ жизни большинства людей сопряжен с потреблением высококалорийной пищи и минимальной двигательной активностью. Однако следует отметить, что избыточное накопление жира в абдоминально-висцеральной области снижают чувствительность периферических тканей к действию инсулина (ИР), что было подтверждено многочисленными научными исследованиями. Вначале инсулинорезистентность начинает проявляться в мышечной ткани и печени, а в последующем, по мере увеличения массы жировой ткани, происходит нарушение метаболической активности адипоцитов и развитие ИР в жировой ткани.
Совершенно очевидно, что все эти факторы тесно взаимосвязаны друг с другом и каждый из них вносит свою лепту в развитие и прогрессирование атеросклеротических сосудистых заболеваний, которые, по оценкам ВОЗ, занимают первое место среди причин смертности населения в высокоразвитых странах.
Исследования, проведенные в Великобритании (UKPDS), убедительно продемонстрировали, что жесткий контроль гликемии и АД в значительной степени снижают риск развития микро- и макрососудистых осложнений при СД-2:
Нормогликемия
• Снижает риск всех осложнений СД на 12%
• Инфаркта миокарда на 16%
• Микрососудистых осложнений на 25%
Контроль АД:
• Риск всех осложнений на 24%
• Смертности на 32%
• Инсульта на 44%
• Сердечной недостаточности на 56%
• Микрососудистых осложнений на 37%.
Нередко пациентам приходится проделывать долгий путь к достижению должного контроля глюкозы. Поскольку СД-2 чаще манифестирует на фоне ожирения, то первоочередной задачей лечения является снижение массы тела, с которой трудно справиться, особенно пациентам с вновь выявленным диабетом. Уменьшение массы тела диктует необходимость изменения образа жизни, включающего правильное, рациональное питание, физические нагрузки, уменьшение стрессовых ситуаций, психологическую реабилитацию.
Основные принципы питания заключаются в снижении потребления высококалорийных продуктов, равномерном распределении пищи в течение дня, повышении потребления пищевых волокон и сложных углеводов. Пациентам, независимо от возраста, рекомендуются ежедневные дозированные физические нагрузки. Адекватной нагрузкой считается ходьба в среднем в течение 30-60 минут, по крайней мере, пять дней в неделю. Физическая активность повышает поглощение глюкозы мышцами и чувствительность тканей к действию инсулина. К сожалению, далеко не всем пациентам при использовании немедикаментозных методов лечения удается достигнуть успеха, и тогда назначают медикаментозную терапию.
В настоящее время в клинической практике используются препараты разных групп. Однако согласно рекомендациям Европейской Группы по разработке тактики лечения больных СД-2 (European NIDDM Policy Group) и Международной Федерацией диабета (IDF) первым в списке среди пероральных препаратов, рекомендованных к применению у больных СД-2 и ожирением, стоит метформин (Глюкофаж). Следует заметить, что метформин на практике также эффективен и у больных СД-2 без ожирения. Метформин относится к группе бигуанидов. Чем же привлекательны бигуаниды сегодня? Хорошо известно, что первые искусственно синтезированные бигуаниды (Синталин А и Синталин В) появились в 20-х годах ХХ столетия, однако из-за высокой гепатотоксичности не нашли широкого применения. В 50-70-х годах были проведены клинические испытания фенформина (фенилэтилбигуанид), которые показали высокую ассоциативную связь с развитием выраженного лактатацидоза. Препарат был изъят из обращения, вскоре таже участь постигла и буформин. Метформин остался на фармацевтическом рынке, но практически не применялся. Интерес к этому препарату вернулся в начале 80-х годов. А в 90-е годы произошло какбы второе рождение метформина. К этому времени было проведено и получено много новых данных о фармакологии, терапевтической активности и механизме действия самого препарата. Кроме того, все возрастающее внимание к метформину стимулировалось неуклонным интересом к синдрому инсулинорезистентности. Действительно, на фоне приема метформина уменьшалось ИР у больных СД-2. Повышение чувствительности периферических тканей к действию инсулина под влиянием метформина (Глюкофажа) может быть обусловлено несколькими механизмами:
– усилением потенцирования действия инсулина;
– повышением сродства и числа рецепторов к инсулину;
– стимуляцией тирозинкиназной активности рецептора инсулина;
– усилением синтеза гликогена;
– стимуляцией экспрессии и активности транспортера глюкозы GLUT4.
В жировой ткани метформин усиливает эстерификацию жирных кислот и подавляет липолиз, что может опосредованно повышать чувствительность к инсулину за счет ослабления липотоксичности.
Недавно проведенные исследования показали, что метформин оказывает положительное влияние на окислительный стресс. Согласно последним научным данным препарат может либо непосредственно перехватывать свободные радикалы, либо опосредованно уменьшать их содержание за счет торможения внутриклеточного формирования супероксидного радикала (О2-), основным источником которого является окисление НАДФН оксидазой.
Интерес к метформину (Глюкофажу) также связан с его способностью снижать продукцию глюкозы печенью посредством повышения чувствительности клеток печени к инсулину, снижения глюконеогенеза и гликогенолиза, что обеспечивает нормализацию тощакового уровня глюкозы. Очень важной особенностью в действии метформина является замедление всасывания углеводов из кишечника, что способствует сглаживанию пиков постпрандиальной гликемии, ассоциированной с риском преждевременной смертности от ССЗ. Как известно, метформин обладает анорексигенным эффектом. Снижение аппетита, естественно, ведет к уменьшению потребления пищи, а следовательно – проявлению двух немаловажных аспектов его действия. Один из них сопряжен со снижением концентрации глюкозы в крови, а другой – с уменьшением массы тела больного, а значит, степени ожирения, которая является одним из важнейших факторов инсулинорезистентности.
У больных СД-2, ожирением, артериальной гипертонией, дислипидемией использование метформина (Глюкофажа) в значительной степени способствует улучшению липидного профиля. Этот эффект заключается в снижении триглицеридов в среднем на 10-20%, холестерина ЛПНП на 10%, повышению ЛПВП в среднем на 10-20%, снижению уровня свободных жирных кислот, угнетению липолиза в жировых и мышечных клетках. Многие эффекты метформина на липидный обмен обусловлены уменьшением гиперинсулинемии. Многочисленные научные исследования показали, что метформин оказывает благоприятное влияние на систему гемостаза (снижение уровня ингибитора активатора плазминогена и фактора Виллебрандта, снижение концентрации фибриногена, увеличение концентрации активатора плазминогена, повышение фибринолитической активности). В недавно проведенных исследованиях было показано, что метформин непосредственно влияет на структуру фибрина и уменьшает агрегацию тромбоцитов – факторы, играющие важную роль в тромбозе артерий. Сегодня метформин по праву можно назвать препаратом антиатерогенного действия (рис. 2).
Проспективное исследование UKPDS показало снижение общей смертности на 36%, смертности, связанной с СД – на 42%, инфаркта миокарда – на 39%, инсульта – на 41% у больных, получающих метформин, по сравнению с пациентами, находящимися на лечении инсулином или сульфаниламидными препаратами при одинаковой степени компенсации.
Кардиопротективное действие метформина изучали по нескольким аспектам. Во-первых, по его влиянию на симптомы ССЗ (клинические и ЭКГ). В исследование были включены пациенты с симптомами обострения ИБС и стенокардии с СД-2 и без него, которые на протяжении 6 месяцев получали метформин. Как видно из представленных данных, количество больных с симптомами обострения ИБС и стенокардии на фоне приема метформина сократилось примерно на 2/3 (рис. 3).
В другом исследовании по изучению кардиопротективного действия метформина было установлено, что у пациентов с СД-2 и НТГ, имеющих в анамнезе перенесенный инфаркт миокарда, лечение метформином на протяжении 3-х лет наблюдения снижало риск развития повторного инфаркта миокарда, приступов стенокардии, обострения других ССЗ и смертности (рис. 4).
В последние годы большое внимание уделяется профилактике СД-2. Совершенно очевиден тот факт, что профилактику СД-2 необходимо начинать еще до развития клинических симптомов. Проспективное исследование URPDS убедительно показало, что к моменту манифестации СД-2 функционируют и продолжают активно вырабатывать инсулин всего 50-60% всей массы b-клеток. По-видимому, нарушение процессов метаболизма, ведущих к развитию СД-2, происходит гораздо раньше – за 5, а может, 7 лет до его клинического проявления. Активно функционирующая масса b- клеток в этот период составляет до 75%. И именно этот период представляется наиболее значимым для предотвращения дальнейшей потери инсулинсекреторной способности b-клеток.
В процессе эволюции функциональной активности b-клеток поджелудочной железы, то есть за 5-7 лет до манифестации СД-2, можно и просто необходимо выявлять нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), рассматриваемое в настоящее время как фактор высокого риска не только СД-2, но и ССЗ. Исследование DECODE продемонстрировало, что повышение гликемии через 2 часа после пищевой нагрузки более 8-9 ммоль/л увеличивает риск сердечно-сосудистой смертности в 2 раза, а выше 14 ммоль/л – в 3 раза. Первая программа профилактики СД-2 (DPP) показала, что лечение метформином (Глюкофажем) может эффективно и безопасно предотвращать развитие СД-2 у людей с НТГ. В последующем, другое исследование – STOP-NIDDM также показало возможность снижения риска прогрессирования НТГ, но с помощью акарбозы.
Гипогликемизирующий эффект метформина усиливается с увеличением суточной дозы от 500 мг до 2500 мг, при этом существенно не возрастает риск развития побочных желудочно-кишечных эффектов или молочнокислого ацидоза. Таблетки метформина по 1000 мг могут облегчить прием более высоких доз препарата и способствовать лучшей его переносимости.
В настоящее время, на основании проведенных научных исследований, пересмотрены традиционные противопоказания и расширены показания для использования метформина.
Считают, что больные СД-2, получающие метформин и хорошо переносящие его, могут продолжать принимать препарат даже при наличии незначительного нарушения функции почек.
К настоящему времени многочисленными исследованиями убедительно продемонстрированы и во многом по-новому оценены возможности применения метформина. Вероятно, еще не все аспекты его влияния изучены. Но сегодня можно с большой уверенностью говорить о том, что метформин не только эффективно влияет на состояние углеводного обмена, но и обладает способностью противостоять развитию и прогрессированию как СД-2 и его сосудистых осложнений, так и ССЗ.
Контент доступен под лицензией Creative Commons «Attribution» («Атрибуция») 4.0 Всемирная.
Поделитесь статьей в социальных сетях