Что такое фосфат диабет у взрослых
Фосфат-диабет – генетически обусловленное нарушение минерального обмена, при котором страдает всасывание и усвоение в организме соединений фосфора, что приводит к патологии костной системы. По последним данным, является целой группой наследственных заболеваний. Проявляется гипотонией мышц, рахитическими изменениями скелета (варусные деформации костей нижних конечностей, рахитические четки и другие), отставанием в росте. Диагностика фосфат-диабета основывается на результатах лабораторных исследований крови и мочи (уровень щелочной фосфатазы, ионов кальция, активной формы витамина D) и молекулярно-генетических анализов. Лечение этого заболевания производят назначением высоких доз витамина D, соединений фосфора и кальция, ортопедической или хирургической коррекцией деформаций скелета.
Общие сведения
Фосфат-диабет (витамин D-резистентный рахит) – сборное название ряда генетически обусловленных тубулопатий (патологических нарушений транспорта веществ в канальцах почек), при которых нарушается реабсорбция фосфат-ионов с развитием их дефицита в организме. Одна из наиболее распространенных семейных форм этого заболевания, передающаяся по доминантному, сцепленному с Х-хромосомой механизму, описана еще в 1937 году. В последующие годы врачами-генетиками было выявлено еще несколько типов фосфат-диабета с разной этиологией, способом наследственной передачи и клинической картиной. Однако у всех них имеются общие черты – они обусловлены нарушением всасывания фосфора в почках, характеризуются рахитоподобной симптоматикой и в разной мере резистентны к применению обычных дозировок витамина D. На сегодняшний день выявлены семейные формы фосфат-диабета, передача которых является сцепленной с Х-хромосомой (причем как доминантные, так и рецессивные), аутосомно-доминантной и аутосомно-рецессивной. Встречаемость наиболее распространенных разновидностей этого состояния составляет 1:20 000 (Х-сцепленная доминантная форма), другие типы встречаются намного реже.
Фосфат-диабет
Причины и классификация фосфат-диабета
Несмотря на выраженную генетическую гетерогенность фосфат-диабета, непосредственные причины гипофосфатемии при разных формах заболевания одинаковые – нарушение обратного всасывания (реабсорбции) фосфатов в извитых канальцах почек. Это позволяет относить данное состояние к тубулопатиям или патологиям мочевыделительной системы, однако при его возникновении страдает весь организм и в особенности опорно-двигательный аппарат. Кроме того, некоторые формы фосфат-диабета сопровождаются нарушениями всасывания кальция в кишечнике и почках, развитием мочекаменной болезни, аномальной активностью паращитовидных желез. Наблюдается четкая корреляция между генетическими и клиническими разновидностями заболевания, что позволяет построить его четкую общепринятую классификацию, включающую 5 форм патологии.
Х-сцепленный доминантный фосфат-диабет – является наиболее распространенным вариантом данной патологии, обусловлен мутацией гена PHEX. Он кодирует фермент – эндопептидазу, контролирующую активность ионных каналов почек и тонкого кишечника. В результате генетического дефекта полученный фермент неспособен выполнять свои функции, поэтому активный транспорт фосфат-ионов через мембрану клеток в вышеуказанных органах резко замедляется. Это приводит к увеличению потери фосфат-ионов с мочой и затруднению их усвоения в желудочно-кишечном тракте, из-за чего в крови развивается гипофосфатемия, а в костной ткани возникают рахитоподобные изменения по причине дефицита минеральных компонентов.
Х-сцепленный рецессивный фосфат-диабет – в отличие от предыдущего варианта поражает исключительно мужчин, тогда как женщины могут выступать только как носительницы патологического гена. Причиной этой формы заболевания являются мутации гена CLCN5, который кодирует последовательность белка – хлорного ионного канала. В результате генетического дефекта расстраивается транспорт всех ионов (в том числе фосфатов) через мембраны клеток эпителия нефронов, из-за чего развивается фосфат-диабет.
Аутосомно-доминантный фосфат-диабет – форма заболевания, обусловленная мутацией гена FGF23, расположенного на 12-й хромосоме. Продуктом его экспрессии является белок, который ошибочно назван фактором роста фибробластов-23, хотя он в основном выделяется остеобластами и ускоряет выделение фосфат-ионов с мочой. Фосфат-диабет развивается при мутациях FGF23, в результате которых продуцируемый им белок становится устойчивым к воздействию протеаз крови, из-за чего происходит его накопление и, соответственно, усиление эффекта с развитием гипофосфатемии. Этот тип заболевания считается относительно легкой формой фосфат-диабета.
Аутосомно-рецессивный фосфат-диабет – довольно редкий тип патологии, вызванный мутациями гена DMP1, расположенного на 4-й хромосоме. Ген кодирует кислый матричный дентиновый фосфопротеид, в основном образующийся в дентине и костной ткани, где он регулирует их развитие. Патогенез возникновения фосфат-диабета при этом генетическом варианте досконально не изучен.
Аутосомно-рецессивный фосфат-диабет с гиперкальциурией – также редко встречающаяся разновидность этого заболевания, обусловленная мутацией гена SLC34A3, расположенного на 9-й хромосоме. Он кодирует последовательность натрий-зависимого канала фосфат-ионов в почках и при дефекте в структуре приводит к увеличению выделения кальция и фосфора с мочой с их одновременным снижением в плазме крови.
Существуют также формы фосфат-диабета, сопровождающиеся гиперпаратиреозом, мочекаменной болезнью и другими нарушениями. Некоторые разновидности этого заболевания связывают с такими генами, как ENPP1, SLC34A1 и некоторыми другими. Изучение всех возможных причин фосфат-диабета производится до сих пор.
Симптомы фосфат-диабета
Проявления фосфат-диабета по причине генетической гетерогенности этого заболевания характеризуется достаточно широким диапазоном выраженности – от практически бессимптомного течения до явных тяжелых нарушений. Некоторые случаи патологии (например, обусловленные мутациями гена FGF23) могут проявляться лишь гипофосфатемией и повышением уровня фосфора в моче, тогда как клинические симптомы отсутствуют. Однако чаще всего фосфат-диабет приводит к картине типичного рахита и в основном развивается в детском возрасте – 1-2 года, вскоре после того, как ребенок начинает ходить.
Одним из первых проявлений фосфат-диабета может быть мышечная гипотония еще в младенческом возрасте, однако она наблюдается далеко не во всех случаях. Наиболее часто развитие заболевания начинается с О-образной деформации ног, что может приводить к нарушению походки. При дальнейшем течении фосфат-диабета могут возникать остальные клинические признаки рахита – задержка роста и физического развития, нарушение формирования зубов (особенно при аутосомно-рецессивной форме заболевания), алопеция. Характерны патологические переломы, появление рахитических «четок», утолщение метафизов костей конечностей. Также при фосфат-диабете может наблюдаться болезненность в спине (как правило, неврологического характера) и костях, в редких случаях из-за болей в ногах ребенок лишается возможности ходить. Нарушений интеллектуального развития при этом заболевании, как правило, не отмечается.
Диагностика фосфат-диабета
Одним из наиболее ранних методов диагностики фосфат-диабета является общий осмотр больного ребенка и изучение реакции заболевания на применение обычных доз витамина D. Как правило, при этой патологии наблюдается клиническая картина рахита с резистентностью к применению традиционных препаратов этого витамина (рыбьего жира, масляного раствора). Для более точного определения фосфат-диабета используют методы биохимического исследования крови и мочи, рентгенологические исследования, молекулярно-генетические анализы. Постоянным проявлением этого заболевания является гипофосфатемия или снижение уровня фосфат-ионов в плазме крови, что определяется в рамках биохимического анализа. При этом уровень кальция может быть нормальным или даже повышенным, однако некоторые формы фосфат-диабета (обусловленные мутацией гена SLC34A3) характеризуются и гипокальциемией. Также при фосфат-диабете может иметь место увеличение уровня щелочной фосфатазы и иногда увеличение уровня гормонов паращитовидных желез. Биохимическое исследование мочи обнаруживает высокую экскрецию фосфора (гиперфосфатурия) и в некоторых случаях гиперкальциурию.
Рентгенологически при фосфат-диабете определяются классические признаки рахита – деформации костей голеней, коленных и тазобедренных суставов, наличие остеопороза (в некоторых случаях может возникать локальный остеосклероз) и остеомаляций. Изменена структура костей – кортикальный слой утолщается, трабекулярный рисунок становится более грубым, диафизы расширены. Нередко костный рентгенологический возраст при фосфат-диабете значительно отстает от фактического, что говорит о задержке развития скелета. Современная генетика позволяет диагностировать практически все типы этого заболевания, как правило, используется метод прямого секвенирования ассоциированных с патологией генов. В некоторых случаях указать на генетическую природу фосфат-диабета может изучение наследственного анамнеза больного.
Лечение фосфат-диабета
Лечение фосфат-диабета производят сочетанием витаминотерапии, ортопедических и иногда хирургических методик. Несмотря на другое название этой патологии (витамин D-резистентный рахит), этот витамин активно применяется в терапии данного состояния, но дозировки при этом должны быть значительно повышены. Кроме того, больным фосфат-диабетом назначают препараты кальция и фосфора, витамины А, Е и группы В. Немаловажно, что терапия жирорастворимыми витаминами (особенно D и А) должна осуществляться исключительно под контролем врача и с тщательным соблюдением дозировок для предотвращения нежелательных побочных реакций и осложнений. Для контроля эффективности терапии и правильности назначенной дозы лекарства производят регулярное измерение уровня фосфата и кальция в моче. При особенно тяжелых формах фосфат-диабета применение витамина D может быть показано пожизненно.
При ранней диагностике этого заболевания его лечение обязательно включает в себя профилактику скелетных нарушений общепринятыми ортопедическими техниками – ношением бандажа для позвоночника. При более позднем выявлении фосфат-диабета с выраженными деформациями скелета может быть показана хирургическая коррекция. Бессимптомные формы этого заболевания, проявляющиеся лишь гипофосфатемией и гиперфосфатурией, по мнению большинства специалистов, не нуждаются в интенсивном лечении. Однако требуется тщательный контроль над состоянием скелета, мышечной системы, почек (профилактика мочекаменной болезни), который осуществляется путем регулярных медицинских обследований у врача-эндокринолога.
Прогноз и профилактика фосфат-диабета
Прогноз фосфат-диабета может быть различным и зависит от множества факторов – разновидности заболевания, степени выраженности симптомов, возраста определения патологии и начала правильного лечения. Чаще прогноз благоприятный, но может сохраняться пожизненная необходимость использования препаратов витамина D, кальция и фосфора. Выраженные деформации скелета, развившиеся в результате поздней диагностики или неправильного лечения фосфат-диабета, могут ухудшать качество жизни больного. Профилактика этого наследственного заболевания возможна только в виде медико-генетического консультирования родителей перед зачатием ребенка, для некоторых форм разработаны методы пренатальной диагностики.
Медицинский эксперт статьи
х
Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.
У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.
Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.
Наследственный фосфат-диабет – гетерогенная группа наследственно обусловленных заболеваний с нарушением метаболизма фосфатов и витамина D. Гипофосфатемический рахит – это заболевание, характеризующееся гипофосфатемией, нарушением всасывания кальция и рахитом или остеомаляцией, не чувствительными к витамину D. Симптомы включают боли в костях, переломы и нарушения роста. Диагноз основывается на определении уровня фосфатов, щелочной фосфатазы и 1,25-дигидроксивитамина D3 в сыворотке крови. Лечение включает прием внутрь фосфатов и кальцитриола.
[1], [2], [3], [4], [5], [6]
Код по МКБ-10
N25.1 Нефрогенный несахарный диабет
N25.8 Другие нарушения, обусловленные дисфункцией почечных канальцев
Причины и патогенез фосфат-диабета
Семейный гипофосфатемический рахит наследуется по X-сцепленному доминантному типу. Случаи спорадического приобретенного гипосфатемического рахита иногда ассоциированы с доброкачественными мезенхимальными опухолями (онкогенный рахит).
В основе заболевания лежит снижение реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах, что приводит к гипофосфатемии. Этот дефект развивается вследствие циркуляции фактора и связан с первичными аномалиями функции остеобластов. Также возникает снижение всасывания в кишечнике кальция и фосфатов. Нарушение минерализации костей в большей степени происходит изза низкого уровня фосфатов и дисфункции остеобластов, чем из-за низкого уровня кальция и повышения уровня паратгормона при кальций-дефицитном рахите. Поскольку уровень 1,25-дигидроксихолекальциферола (1,25-дигидроксивитамина D) нормальный или слегка пониженный, можно предположить наличие дефекта образования активных форм витамина D; в норме гипофосфатемия должна вызывать повышение уровня 1,25-дигидроксивитамина D.
Гипофосфатемический рахит (фосфат-диабет) развивается вследствие уменьшения реабсорбции фосфатов в проксимальных канальцах. Эту канальцевую дисфункцию наблюдают изолированно, тип наследования доминантный, сцепленный с X-хромосомой. Кроме того, фосфат-диабет – один из компонентов синдрома Фанкони.
Паранеопластический фосфат-диабет обусловлен продукцией паратгормонподобного фактора опухолевыми клетками.
[7], [8], [9], [10], [11], [12]
Симптомы фосфат-диабета
Гипофосфатемический рахит проявляется как ряд нарушений, от бессимптомной гипофосфатемии до задержки физического развития и низкого роста вплоть до клиники тяжелого рахита или остеомаляции. Проявления у детей, как правило, отличаются после того, как они начинают ходить, у них развиваются О-образное искривление ног и другие костные деформации, псевдопереломы, боли в костях и низкий рост. Костные разрастания в местах прикрепления мышц могут ограничивать движения. При гипофосфатемическом рахите редко наблюдаются рахитические изменения позвоночника или костей таза, дефекты зубной эмали и спазмофилия, которые развиваются при витамин D-дефицитном рахите.
У пациентов следует определить уровень кальция, фосфатов, щелочной фосфатазы и 1,25-дигидроксивитамина D и ГПТ в сыворотке крови, а также экскрецию фосфатов с мочой. При гипофосфатемическом рахите уровень фосфатов в сыворотке крови снижен, однако экскреция их с мочой высокая. Уровень кальция и ПТГ в сыворотке крови нормальный, а щелочной фосфатазы часто повышен. При кальций-дефицитном рахите отмечается гипокальциемия, гипофосфатемии нет или она легкая, экскреция фосфатов с мочой не повышена.
Гипофосфатемию обнаруживают уже у новорожденного. На 1-2-м году жизни развиваются клинические симптомы заболевания: задержка роста, выраженные деформации нижних конечностей. Мышечная слабость выражена умеренно или отсутствует. Характерны непропорционально короткие конечности. У взрослых постепенно развивается остеомаляция.
К настоящему времени описано 4 типа наследуемых расстройств при гипофосфатемическом рахите.
I тип – сцепленная с X-хромосомой гипофосфатемия – витамин D-резистентный рахит (гипофосфатемическая тубулопатия, семейная гипофосфатемия, наследственный фосфатный почечный диабет, почечный фосфатный диабет, семейный персистирующий фосфатный диабет, ренальный тубулярный рахит, синдром Олбрайта-Батлера-Блумберга) – заболевание, обусловленное снижением реабсорбции фосфатов в проксимальном отделе канальцев почки и проявляющееся гиперфосфатурией, гипофосфатемией и развитием рахитоподобных изменений, резистентных к обычным дозам витамина D.
Предполагается, что при X-сцепленном гипофосфатемическом рахите нарушается регуляция активности 1-а-гидроксилазы фосфатом, что свидетельствует о дефекте синтеза метаболита витамина D 1,25(ОH)2D3. Концентрация l,25(OH)2D3 у больных неадекватно снижена для имеющейся степени гипофосфатемии.
Заболевание проявляется до 2 лет жизни. Наиболее характерные признаки:
- задержка роста, приземистость, большая мышечная сила; отсутствует гипоплазия эмали постоянных зубов, но встречаются расширения пространства пульпы; алопеция;
- гипофосфатемия и гиперфосфатурия при нормальном содержании кальция в крови и повышение активности щелочной фосфатазы;
- выраженные деформации ног (с началом ходьбы);
- ренгенологические рахитоподобные изменения костей – широкие диафизы с утолщением кортикального слоя, грубый рисунок трабекул, остеопороз, вагусная деформация нижних конечностей, запаздывание формирования скелета; общее содержание кальция в скелете повышено.
Не отмечается нарушений КОС и содержания электролитов в плазме. Уровень паратгормона в крови – нормальный. Уровень неорганического фосфора сыворотке крови снижен до 0,64 ммоль/л и меньше (при норме 1,29-2,26 моль/л). Содержание кальция в сыворотке крови нормальное.
Реабсор6ция фосфатов в почках снижается до 20-30% и менее, повышается выделение фосфора с мочой до 5 г/сут; активность щелочной фосфатазы повышена (в 2-4 раза по сравнению с нормой). Гипераминоацидурия и глюкозурия нехарактерны. Экскреция кальция не изменена.
Выделяют 4 клинико-биохимических варианта фосфат-диабета по реакции на введение витамина D. При первом варианте повышение содержания неорганических фосфатов в крови на фоне терапии связано с усилением их реабсорбции в почечных канальцах, при втором – усиливается реабсорбция фосфатов в почках и кишечнике, при третьем – усиление реабсорбции имеет место только в кишечнике, при четвертом – значительно повышается чувствительность к витамину D, так что даже относительно небольшие дозы витамина D вызывают появление признаков интоксикации.
II тип – форма гипофосфатемического рахита – является аутосомно-доминантным, не сцепленным с Х-хромосомой заболеванием. Для заболевания характерны:
- начало заболевания в возрасте 1-2 лет;
- искривление ног с началом ходьбы, но без изменения роста, крепкое телосложение, деформации скелета;
- гипофосфатемия и гиперфосфатурия при нормальном уровне кальция и умеренном повышении активности щелочной фосфатазы;
- рентгенологически: легкие признаки рахита, но с выраженной остеомаляцией.
Не отмечается изменений в составе электролитов, КОС, концентрации паратгормона, составе аминокислот крови, уровне креатинина, остаточного азота в сыворотке. Изменения в моче нехарактерны.
III тип – аутосомно-рецессивная зависимость от витамина D (гипокальциемический рахит, остеомаляция, гипофосфатемический витамин-D-зависимый рахит с аминоацидурией). Причина заболевания в нарушении образования в почках 1,25(ОH)2D3, что приводит к нарушению всасывания кальция в кишечнике и нарушению прямого влияния витамина D на специфические рецепторы кости, гипокальциемии, гипераминоацидурии, вторичному гиперпаратиреоидизму, нарушению реабсорбции фосфора и гипофосфатемии.
Начало заболевания относится к возрасту от б мес. до 2 лет Наиболее характерные признаки:
- возбудимость, гипотония, судороги;
- гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперфосфатурия и повышенная активность щелочной фосфатазы в крови. Повышена концентрами паратгормона в плазме, а также наблюдается генерализованная аминоацидурия и дефект, иногда – дефект ацидификации мочи;
- позднее начало ходьбы, низкорослость, тяжелые быстроразвивающиеся деформации, мышечная слабость, гипоплазия эмали, аномалии зубов;
- рентгенологически выявляются тяжелые рахитические изменения в зонах роста длинных трубчатых костей, истончение кортикального слоя, склонность к остеопорозу. Нет изменения КОС, содержания остаточно азота, но резко снижена концентрация l,25(OH)2D3 в крови.
IV тип – недостаточность витамина D3 – наследуется по аутосомно-рецессивному типу или возникает спорадически, преимущественно болеют девочки. Начало заболевания отмечается в раннем детстве; для него характерны:
- искривление ног, деформация скелета, судороги;
- частая алопеция и иногда – аномалия зубов;
- рентгенологически выявляются рахитические изменения разной степени.
Диагностика фосфат-диабета
Один из маркёров, позволяющих заподозрить фосфат-диабет, – неэффективность стандартных дозировок витамина D (2000-5000 МЕ/сут) у ребёнка, страдающего рахитом. Вместе с тем термин «витамин D-резистентный рахит», ранее использовавшийся для обозначения фосфат-диабета, не вполне корректен.
[13], [14], [15], [16], [17]
Лабораторная диагностика фосфат-диабета
У больных гипофосфатемическим рахитом обнаруживают гиперфосфатурию и гипофосфатемию. Содержание паратгормона в крови не изменено или повышено. У части больных чувствительность канальцевых эпителиоцитов к паратгормону снижена. Иногда увеличена активность щелочной фосфатазы. Гипокальциемию наблюдают у пациентов, леченных неадекватными дозировками препаратов фосфора.
Инструментальная диагностика фосфат-диабета
При рентгенологическом исследовании костей обнаруживают широкий метафиз, утолщение кортикального слоя трубчатых костей. Содержание кальция в костях, как правило, повышено.
Дифференциальная диагностика фосфат-диабета
Дифференцировать наследственный фосфат-диабет необходимо с витамин-D-дефицитным рахитом, который хорошо поддается комплексному лечению, синдромом де Тони-Дебре-Фанкони, остеопатией при хронической почечной недостаточности.
При возникновении симптомов фосфат-диабета впервые у взрослого следует предполагать онкогенную гипофосфатемическую остеомаляцию. Этот вариант паранеопластического синдрома наблюдают при многих опухолях, в том числе кожи (множественные диспластические невусы).
[18], [19]
Какие анализы необходимы?
Лечение фосфат-диабета
Лечение включает прием внутрь фосфата по 10 мг/кг 4 раза в день в виде нейтрального раствора фосфата или таблеток. Поскольку фосфат может вызвать гиперпаратиреоз, назначают витамин D в виде кальцитриола, начиная с дозы 0,005-0,01 мкг/кг внутрь 1 раз в день, затем по 0,015-0,03 мкг/кг внутрь 1 раз в день в качестве поддерживающей дозы. Происходит увеличение уровня фосфатов и снижение уровня щелочной фосфатазы, исчезновение симптомов рахита и увеличение скорости роста. Гиперкальциемия, гиперкальциурия и нефрокальциноз со снижением функции почек могут осложнять лечение. У взрослых пациентов с онкогенным рахитом резкое улучшение возникает после удаления мелкоклеточной мезенхимальной опухоли, которая продуцирует гуморальный фактор, снижающий реабсорбцию фосфатов в проксимальных канальцах почек.
Лечение фосфат-диабета рекомендуется начинать с введения препаратов фосфора (1-2 г/сут), а затем приступить к использованию витамина D. Такая методика позволяет добиться эффекта при введении витамина D в умеренных дозах. Начальная доза его составляет 20000-30000 ME в 1 сут. Через 4-6 нед. ее увеличивают на 10000-15000 ME ежедневно, пока не нормализуется уровень фосфора в крови, не снизится активность щелочной фосфатазы, не исчезнет боль в костях нижних конечностей и не восстановится структура костной ткани. Обязателен контроль за выделением кальция с мочой (проба по Сулковичу). Отсутствие симптомов интоксикации, небольшое выделение кальция с мочой являются показаниями к увеличению дозы витамина D. В большинстве случаев оптимальной дозой витамина D является 100000-150000 МЕ/сут. Показаны сочетания витамина D с дифосфонатом (ксидифон) или со смесью Олбрайта (80 мл смеси-раствора в 1 сут. в 5 приемов). Наличие грубых деформаций костной системы служит показанием к ортопедическому лечению (иммобилизации конечностей).
Фосфат-диабет при I и II формах имеет благоприятный прогноз для жизни. У взрослых при II форме практически нет деформаций скелета. При постоянном, на протяжении всей жизни, лечении витамином D прогноз для жизни и нормализации минepaльного обмена при III и IV формах благоприятный.