Днк вакцина от диабета 1 типа
Новости об успешном испытании вакцины против диабета типа 1 были освещены BBC News, которая сообщила, что «возможно изменить направление диабета типа 1, обучив собственную иммунную систему пациента, чтобы перестать атаковать его тело».
Диабет 1 типа – это состояние, при котором иммунная система организма разрушает продуцирующие инсулин бета-клетки поджелудочной железы. Это означает, что люди с этим заболеванием нуждаются в пожизненном лечении инсулином.
Можно блокировать воздействие иммунной системы с помощью иммунодепрессантов, но это сделает людей более уязвимыми к инфекциям. Идеальное лечение диабета 1 типа блокирует иммунные клетки, атакующие поджелудочную железу, оставляя остальную иммунную систему нетронутой. Новое исследование предполагает, что это могло быть возможно.
Испытание новой вакцины сравнивало ее действие с плацебо всего у 80 человек. Вакцина улучшила функцию инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы, но ее действие казалось временным, так как функционирование бета-клеток ухудшилось вскоре после того, как регулярные инъекции вакцины были прекращены. Это говорит о том, что регулярные инъекции вакцины могут потребоваться для его долгосрочной работы, но это не было проверено напрямую.
Считается, что существует множество различных веществ, которые распознаются и, возможно, запускают иммунные клетки для атаки бета-клеток поджелудочной железы. Эта вакцина достаточно специфична для предотвращения только одного такого пути. Это означает, что вакцина может привести к улучшению симптомов, но не к полному излечению этого заболевания.
Тем не менее, это положительные результаты, которые, вероятно, будут стимулировать более масштабные и долгосрочные исследования. Если все пойдет хорошо, это может послужить основой для нового подхода к лечению диабета 1 типа.
Откуда эта история?
Исследование было проведено исследователями из Европы, США и Австралии и финансировалось биофармацевтической компанией Bayhill Therapeutics, которая занимается исследованиями методов лечения аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа.
Исследование было опубликовано в рецензируемом журнале Science Translational Medicine.
Новости BBC News были в целом хорошо сбалансированы. Он подчеркнул важность этого прорыва, а также предупредил, что, по словам ведущего исследователя, «первые дни … клиническое применение еще не закончилось».
Что это за исследование?
Это было рандомизированное контрольное испытание, в котором проверялась способность новой вакцины останавливать или улучшать функцию инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы, которые разрушаются у людей с диабетом 1 типа.
Диабет 1 типа – это аутоиммунное заболевание, при котором организм запускает воспалительную атаку, которая разрушает бета-клетки поджелудочной железы. Бета-клетки отвечают за выработку инсулина, который играет решающую роль в регулировании уровня сахара в крови. Заболевание обычно развивается в подростковом возрасте, и людям с этим заболеванием необходим пожизненный инсулин.
В течение десятилетий исследователи пытались разработать вакцины против диабета 1 типа. Усилия были в основном направлены на подавление воспалительного ответа, который разрушает бета-клетки.
Однако предпринимаемые до настоящего времени усилия не были очень целенаправленными и подавляли иммунную систему в целом. Это делает пациентов более восприимчивыми к инфекционным заболеваниям.
Ключевой задачей ученых является попытка подавить специфическую часть иммунного ответа, которая разрушает бета-клетки, но при этом остальная часть иммунной системы функционирует нормально.
Инсулин производится поэтапно. Сначала он производится и секретируется из бета-клеток в виде незрелой формы, называемой пре-проинсулин. Затем организм перерабатывает его в проинсулин и, наконец, в инсулин.
Подход исследователей к этой проблеме заключался в том, чтобы вводить пациентам кольцо ДНК (называемое плазмидой), содержащее код ДНК для производства проинсулина. Исследователи обнаружили из предыдущих исследований на мышах, что инъекция подобной проинсулинсодержащей плазмиды может предотвратить и обратить вспять разрушение бета-клеток CD8 + Т-клетками (иммунными клетками, ответственными за нацеливание и уничтожение бета-клеток).
Исследователи предположили, что путем искусственного введения молекулы проинсулина через вакцину иммунная система станет более толерантной к ней. Следовательно, иммунная система с меньшей вероятностью будет реагировать на встречающийся в природе проинсулин и бета-клетки, которые его производят.
Что включало исследование?
Исследователи изучили 80 взрослых в возрасте старше 18 лет, у которых был диагностирован диабет 1 типа в предыдущие пять лет. Их случайным образом отбирали для внутримышечных инъекций проинсулинсодержащей плазмиды (BHT-3021, вакцина) или плазмиды без активного проинсулинового компонента, который действовал в качестве контрольного лечения.
В два раза больше людей получили «вакцину» по сравнению с контролем. Инъекции делали еженедельно в течение 12 недель, после чего пациенты, которые не знали о назначении лечения (слепо), контролировали безопасность пациентов и иммунные ответы.
Исследователи оценили четыре уровня дозы вакцины BHT-3021:
- 0, 3 мг
- 1, 0 мг
- 3, 0 мг
- 6, 0 мг
Затем исследователи измерили молекулу, называемую С-пептид, которая является частью молекулы проинсулина. Молекула часто используется в медицине для оценки функции бета-клеток и оценки того, насколько хорошо клетки секретируют инсулин.
Они также измерили уровни так называемых проинсулин-реактивных CD8 + Т-клеток, которые, как считалось, ответственны за нацеливание и разрушение инсулин-продуцирующих бета-клеток.
Комбинация этих измерений должна была обеспечить точное отражение того, насколько хорошо участники реагировали на лечение.
Каковы были основные результаты?
Два ключевых вывода появились. В тех, кто получал вакцину, уровни С-пептида улучшались относительно плацебо при всех дозах во время или вскоре после 12-недельного периода лечения.
Самая большая разница была в дозе 1 мг через 15 недель. В этот момент уровни С-пептида были на 19, 5% выше, чем в начале исследования у лиц, которым вводили вакцину, тогда как уровни С-пептида в группе, получавшей плацебо, снизились на 8, 8%.
Эта разница была статистически значимой. Однако увеличение C-пептида происходило только во время активной вакцинации и вскоре после нее.
Период лечения составлял 12 недель и приводил к увеличению эффектов С-пептида примерно до 15 недели в двух группах лечения (1, 0 и 3, 0 мг). Но после прекращения лечения уровни С-пептида начали снижаться и продолжали снижаться до конца исследования (через два года после вакцинации).
Это все еще контрастировало с уровнями С-пептида в группе плацебо, которая демонстрировала устойчивое снижение с первого дня. Это говорит о том, что если вакцина действительно оказалась безопасной и эффективной, регулярные инъекции все еще могут потребоваться.
Второе открытие состояло в том, что проинсулин-реактивные CD8 + Т-клетки (но не Т-клетки против других молекул) снижались по сравнению с теми, кто получал вакцину. Это означало, что количество иммунных клеток, атакующих бета-клетки, уменьшилось в группе вакцин, но только тех, которые специфически реагируют на проинсулин.
Независимая оценка безопасности показала, что не было никаких явных побочных эффектов, связанных с вакциной.
Как исследователи интерпретируют результаты?
Два результата, взятые вместе, привели исследователей к выводу, что «плазмида, кодирующая проинсулин, снижает частоту CD8 + Т-клеток, реагирующих на проинсулин, при сохранении С-пептида в течение дозирования».
По сути, это означает, что он нацелен на специфический иммунный ответ, вызванный реакцией на проинсулин, и оставляет остальную часть иммунного ответа в покое.
Заключение
Это исследование на ранней стадии, в котором приняли участие 80 взрослых, показывает, что новая вакцина обещает улучшить функцию инсулин-продуцирующих бета-клеток поджелудочной железы у взрослых с диабетом 1 типа.
Эта вакцина специально снижает иммунный ответ, опосредованный проинсулином, но существуют и другие молекулы, которые Т-клетки используют для нацеливания на бета-клетки для уничтожения у людей с диабетом 1 типа, такие как:
- декарбоксилаза глутаминовой кислоты (GAD)
- антиген инсулиномы, подобный тирозинфосфатазе (IA2, также называемый ICA512)
- цинковый транспортер ZnT8
- специфичный для островков белок, связанный с каталитической субъединицей глюкозо-6-фосфатазы (IGRP)
Исследователи подчеркивают, что антитела к GAD, IA2 или инсулину присутствуют у 95% пациентов с сахарным диабетом 1 типа, страдающих диабетом 1 типа. На самом деле, 80% пациентов положительны для двух или более из этих антител, а 25% положительны для всех трех антител.
Таким образом, эта вакцина вряд ли сможет остановить разрушение всех бета-клеток или восстановить все функции, поскольку проблема возникает несколькими путями. Тем не менее, он обещает ограничить проинсулиновый элемент проблемы. Это может стимулировать разработку других вакцин, которые работают аналогичным образом, но нацелены на альтернативные пути.
Также не было ясно, какое влияние оказывают изменения в С-пептиде на людей с диабетом. Например, мы не знаем, повлияло ли это на их потребность в инсулине или позволило лучше контролировать уровень сахара в крови. Эти вопросы важны и пока остаются без ответа.
Вакцина находится на ранней стадии разработки, и доза может пройти более тщательное уточнение. Точно так же, когда эффект прекращается, когда лечение прекращается, разработчикам вакцин потребуется изучить потенциальные последствия для безопасности при длительном использовании вакцины или, в качестве альтернативы, найти способ увеличения продолжительности воздействия.
Обнаружение отсутствия побочных эффектов от применения препарата является положительным, но это необходимо учитывать в исследованиях с участием большего количества людей, которые должны быть подтверждены. Кроме того, поскольку диабет 1 типа имеет тенденцию развиваться в подростковом возрасте, вакцина должна будет быть проверена на более молодых людях в какой-то момент.
Похоже, что это находится в стадии разработки, так как информационное агентство Reuters сообщило о планах разработать более долгосрочное исследование с привлечением около 200 молодых людей с диабетом 1 типа в попытке замедлить или остановить прогрессирование заболевания до того, как будет нанесен слишком большой ущерб.
Анализ Базиан
Под редакцией сайта NHS
Источник
Новое исследование лечения диабета 1 типа начинается первой фазой клинических испытаний в Биомедицинском Исследовательском Центре при больнице Гая / Biomedical Research Centre at Guy’s hospital /. Разработанная новая терапия MultiPepT1De является продолжением проекта MonoPepT1De, завершённого профессором Марком Пикманом / prof Mark Peakman, King’s College London /. Об исследовании MonoPepT1De я писал ещё в ноябре 2014 года. С учётом превалирующего мнения о том, что причины и механизмы развития диабета являются неинфекционными, крайне маловероятным виделось создание вакцины против диабета. Но надо отдать должное, что достаточно большое число учёных рассматривают и инфекционную природу как фактор начала сахарного диабета 1 типа. Более того, в клетках были обнаружены следы энтеровирусной инфекции. Поэтому исследования Марка Пикмана могут оказаться той самой волшебной палочкой, когда решение “лежало на поверхности и оказалось простым”
.
На текущий день в исследование MultiPepT1De приняты 24 добровольца. Все добровльцы с недавно диагностированным диабетом 1 типа, с наличием определённого количества бета-клеток, вырабатывающих остаточный эндогенный (свой) инсулин. Все добровольцы получат шесть инъекций в течение четырех недель. Инъекции содержат пептиды – небольшие фрагменты белковых молекул, обнаруженных в инсулин-продуцирующих бета-клетках поджелудочной железы. Предполагается, что данные пептиды будут активизировать регуляторные клетки (Т-regs) в иммунной системе для защиты бета-клеток. Этот процесс подобен повторному обучению иммунной системы.
У здоровых людей иммунная система имеет сложную систему сдержек и противовесов. Она активизируется для уничтожения вредных болезнетворных микроорганизмов, сохраняя здоровые ткани. Часть этого регулирования осуществляется путем T-regs, регуляторных клеток, которые подавляют иммунную активность от нападения на здороые клетки. И именно данный метод, MultiPepT1De, характеризуется узконаправленным подавлением иммунной активности по отношению к бета-клеткам.
Проект MultiPepT1De основан на области исследования под названием пептид-иммунотерапия, которая в настоящее время применяется к ряду других заболеваний, в том числе аллергии и рассеянного склероза. Основная цель первой фазы клинического исследования всегда состоит в том, чтобы оценить безопасность лечения. Но в данном случае исследователи также будут оценивать и эффективность, продолжается ли защитный эффект бета-клеток после окончания курса инъекции. MultiPepT1De будет опробован на 24 человеках с сахарным диабетом 1 типа к осени 2016 года, и исследовательская группа надеется на положительные результаты. Ранее проведенные предклинические исследования на животных дали обнадеживающие результаты, как и исследования предыдущего проекта MonoPepT1De, проведённого на людях, также подтвердили некоторые потенциально важные иммунные и метаболические изменения.
Исследовательская группа при больнице Гая полагает, что еще слишком рано делать какие-либо заявления по поводу эффективности этого медота иммунотерапии. Конечная цель этих исследований заключается в предотвращении потери производства инсулина у детей, которые были диагностированы с преддиабетом или диабетом 1 типа. Это, по сути, действовало бы как вакцина против сахарного диабета 1 типа, обнаруженного у около 400 000 человек в Великобритании, 29000 из которых дети.
Карен Эддингтон, главный исполнительный директор JDRF Великобритании полагает: “Если мы можем научить иммунную систему останавливаться от нападения на инсулин-продуцирующие бета-клетки в поджелудочной железе, то это потенциально предотвратит развитие сахарного диабета 1 типа. Это было бы серьезным прорывом. Заболеваемость СД 1 типа растет, особенно среди детей младшего возраста, поэтому научно-исследовательские проекты, как этот, должны поддерживаться.”
ИСТОЧНИКИ:
Источник
Сахарный диабет – заболевание, приводящее к пожизненным инъекциям инсулина, инвалидности и фатальным осложнениям. Ученые из Приволжского исследовательского медицинского университета (ПИМУ) приступили к разработке принципиально нового метода лечения этого недуга.
Чтобы понять механизм технологии, нужно сказать о том, как работает поджелудочная железа, отчего возникает диабет. В этом органе есть так называемые бета-клетки, объединенные в островки, которые автоматически продуцируют инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. При ряде аутоиммунных или хронических болезней общая их масса снижается, появляются функциональные нарушения в виде недостаточной выработки инсулина. Результат – повышение уровня глюкозы в сыворотке крови.
– Это инсулинопотребный сахарный диабет. Он возникает, если число островков уменьшилось на 80 процентов, – рассказывает заведующий кафедрой факультетской хирургии и трансплантологии, главный внештатный трансплантолог минздрава Нижегородской области Владимир Загайнов.
Ученый подчеркивает, что метод лечения диабета только один – трансплантация поджелудочной железы. Потребность в этой операции в России удовлетворяется на тысячные доли процента, что связано с дефицитом донорских органов. Во всех остальных случаях речь идет о компенсации заболевания с помощью инсулина. Однако даже пересадка сопряжена с необходимостью иммуносупрессивной терапии, чтобы организм пациента не отторгал донорский орган. А у нее есть свои минусы, особенно в отдаленном периоде.
Главная идея проекта – пересадка не всей поджелудочной железы, а только островков, состоящих из тех самых бета-клеток.
– Островки будут выделяться из донорской железы специальным способом. Даже если целая железа не годится для трансплантации, из нее можно попытаться выделить островки и пересадить их, – поясняет Владимир Загайнов.
В мире эту идею пытаются реализовать разными способами и с разной степенью успешности. Введение островков от донора требует все той же небезопасной иммуносупрессивной терапии. В ПИМУ ученые разрабатывают вариант пересадки клеток, заключенных в специальные пористые капсулы. В теории клетки приживаются и начинают вырабатывать инсулин. Человек излечивается от диабета. А поры капсулы достаточно малы, чтобы предотвратить атаку иммунных клеток организма, поэтому никакой иммуносупрессивной терапии не требуется. Важно, что речь идет о малоинвазивных операциях, а не о сложной трансплантации. Возможных вариантов несколько: введение в брюшную полость путем пункции либо введение в печень по воротной вене.
Первые эксперименты ученых из НИИ экспериментальной онкологии и биомедицинских технологий ПИМУ вместе с Институтом металлоорганической химии РАН оказались успешными.
– В отдаленной перспективе планируем проработать выращивание бета-клеток из стволовых, – говорит Владимир Загайнов. – Параллельно вместе с коллегами из Национального медицинского исследовательского центра трансплантологии и искусственных органов имени Шумакова занимаемся легитимизацией технологии. Раньше в России за это никто не брался, поэтому трансплантация островков бета-клеток поджелудочной пока не вошла в список разрешенных, хотя в мире это уже существует. Надеемся, что в ближайшее время вопрос будет решен.
Планируем проработать выращивание бета-клеток из стволовых
В 2022 году проект, выполняемый по госзаданию Минздрава России, завершится. Можно будет испытывать метод на животных, а затем заниматься регистрацией. На мой вопрос, когда лечение будет доступно российским пациентам, профессор Загайнов ответил кратко:
– Деклараций в жизни хватает, давайте заниматься делом.
Комментарий
Ольга Занозина, доктор медицинских наук, заведующая отделением эндокринологии Нижегородской областной больницы имени Семашко:
– Наряду с совершенствованием самих инсулинов, способов их введения в организм пациента, улучшением терапевтического обучения больных сахарным диабетом развивается и другое направление – трансплантационные технологии, позволяющие вводить бета-клетки островков поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, в организм больного человека.
Положительный эффект достигается при виртуозном заборе, хранении и введении островковых клеток больному человеку. При успешном результате – почти полный контроль за гликемией, отсутствие гипогликемий и потребности в экзогенном инсулине. Вся эта работа требует ювелирного мастерства.
Источник