Гликоген в почке при сахарном диабете этиология
Сахарный диабет — заболевание эндокринной системы, обусловленное абсолютной или относительной недостаточностью в организме гормона поджелудочной железы — инсулина и проявляющееся глубокими нарушениями углеводного, жирового и белкового обмена. Название болезни происходит от латинских слов diabetes — протекание и mellitus — медовый, сладкий.
Сахарный диабет относится к числу часто встречающихся заболеваний. Распространенность его среди населения в настоящее время составляет 6%. Каждые 10-15 лет общее число больных удваивается.
ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ
Выделяют внешние и внутренние (генетические) факторы, провоцирующие возникновение двух основных патогенетических форм заболевания: I типа — ипсулнпозависимого сахарного диабета и II тина — инсулипоиезавмеимого сахарного диабета. В развитии сахарного диабета I типа определенную роль играют антигены системы гистосовмеетимости (тины HLA — В15). Их наличие в 2,5-3 раза повышает частоту возникновения заболевания. Важное этиологическое значение в развитии этой формы заболевания имеют также аутоиммунные процессы, сопровождающиеся образованием антител против антигенной субстанции островков Лацгергапса, в частности, против Р-клеток ипсулярпого аппарата поджелудочной железы, продуцирующих инсулин. В качестве провокатора аутоиммунного процесса часто выступают острые (грипп, ангина, брюшной тиф и др.) и хронические (сифилис, туберкулез) инфекции.
К внутренним факторам, вызывающим развитие II типа сахарного диабета (инсулипопезависимого) также относится генетическая предрасположенность. Имеются основания предполагать, что гены инсулин независимого сахарного диабета локализуются па коротком плече 11-й хромосомы.
К внешним факторам, приводящим к развитию данной формы заболевания, прежде всего относится ожирение, часто связанное с перееданием.
Диабетогенпыми агентами являются заболевания эндокринной системы, сопровождающиеся повышенной продукцией контрипсулярных гормонов (глюкокортикоиды, тиреотроппый и адрепокорти-котроппый гормоны, глюкогоп, катехоламип и др.). К числу данных заболеваний относится патология гипофиза, коры надпочечников и щитовидной железы, сопровождающаяся их гипофункцией (синдром Ицепко-Кушипга, акромегалия, гигантизм, феохромацетома, глюкагонома, тиреотоксикоз).
Сахарный диабет может возникнуть как осложнение при болезни Боткина, желчнокаменной и гипертопической болезни, панкреатите, опухолях поджелудочной железы. При этих заболеваниях происходят анатомические поражения ипсулярпого аппарата (воспаление, фиброз, атрофия, гиалиноз, жировая инфильтрация). При этом большое значение имеет исходная генетически детерминированная неполноценность ?-клеток островков Лапгергапса.
Развитие сахарного диабета может быть вызвано длительным применением глюкокортикоидпых гормонов, тиазидовых диуретиков, анаприлипа и некоторых друтих лекарственных средств, обладающих диабетогеппым действием.
В зависимости от этиологического фактора, вызвавшего заболевание, при сахарном диабете имеет место абсолютная (при гипофункции ипсулярпого аппарата) или относительная (при гиперпродукции коптрипсулярных гормонов па фоне нормальной продукции инсулина) недостаточность инсулина в организме. Следствием этой недостаточности являются сложные и глубокие изменения различных видов обмена веществ.
Недостаток инсулина приводит к снижению тканевой проницаемости для глюкозы, нарушению окислителыю-восстаповительпых процессов и кислородному голоданию органов и тканей. Стимулируется глюконеогепез и гликогеполиз и подавляется синтез гликогена в печени. Вследствие увеличения выделения сахара в кровь печенью и пониженного использования глюкозы па периферии развиваются гипергликемия и глюкозурия. Уменьшение запасов гликогена в печени приводит к мобилизации жира из депо в кровь, а затем в печень, с последующим развитием жировой инфильтрации последней.
Нарушение жирового обмена проявляется развитием кетоацидо-за. Активация процессов гликогенолиза, спровоцированная недостатком инсулина, приводит к поступлению в кровь большого количества свободных жирных кислот. Из них образуются кетоновые тела (В-оксимасляная, ацетоуксуспая кислоты и ацетон). Их накопление в крови вызывает кетоацидоз с гиперкетопемией и кетопурией.
Наряду с нарушением жирового обмена страдает обмен холестерина. Наблюдающаяся у больных сахарным диабетом гиперхолес-терипемия способствует развитию раннего атеросклероза.
Сахарный диабет сопровождается серьезными нарушениями белкового обмена. Для синтеза глюкозы организм больного начинает использовать аминокислоты. Это приводит к распаду тканевых белков. Развивается отрицательный азотистый баланс, приводящий к нарушению репаративных процессов. Это является одним из факторов похудания больных сахарным диабетом.
Отмечаются серьезные нарушения водно-солевого обмена. Глюкозурия приводит к повышению осмотического давления, вследствие чего развивается полиурия с последующей дегидратацией, потерей натрия и калия. Сдвиги в минеральном обмене приводят к нарушениям функционального состояния сердечно-сосудистой системы.
Глубокие виды нарушений всех видов обмена веществ у больных сахарным диабетом снижают их сопротивляемость к действию инфекционных агентов. Кроме того, метаболические нарушения являются причиной возникновения у больных диабетической микроапгиопатии (ретипапатия, пефропатия) и диабетической пейропатии.
ПАТОЛОГИЧЕСКАЯ АНАТОМИЯ
Наблюдаются атрофия, липоматоз и склеротические изменения в ткани поджелудочной железы. Количество ?-клеток уменьшено, отмечается их дегенерация, а также гиалиноз и фиброз островков Лапгергапса. Наблюдается жировая инфильтрация печени. Часто выявляются морфологические изменения в сосудах сетчатки, нервной ткани, почек.
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА
К числу наиболее частых жалоб больного относятся жажда (полидипсия), сухость во рту, увеличение мочеотделения (полиурия), повышение аппетита (полифагия), иногда достигающее крайнего проявления — булемии («волчий голод»). Больные часто жалуются па слабость, похудание, кожный зуд. Иногда кожный зуд в области промежности является одним из первых симптомов заболевания. Количество выпиваемой жидкости и выделяемой мочи достигает 3-6 литров. Полиурия приводит к обезвоживанию, потере веса, сухости кожи. К числу ранних симптомов сахарного диабета относятся появление у больного пйодермии., фурункулеза, экземы, пародонтоза, грибковых заболеваний кожи.
Иисулипозависимая форма сахарного диабета возникает, как правило, в молодом возрасте, имеег острое начало, характеризуется характерной симптоматикой (полиурия, полидипсия, полифагия и др.).
Ипсулипопезависимые формы сахарного диабета развиваются постепенно, в течение длительного времени, не имеют выраженных симптомов, нередко выявляются случайно, при обследовании по поводу других заболеваний.
При осмотре больного сахарным диабетом выявляются характерные изменения кожи. В результате расширения капилляров цвет лица бледно-розовый, отмечается румянец па щеках, лбу, подбородке. Кожа сухая, шелушащаяся, со следами расчесов. Нарушение обмена витамина А приводит к отложению гипохрома в тканях ладоней и подошв, что придает им желтоватую окраску. У ряда больных выявляется диабетическая дермонатия в виде пигментированных атрофи-ческих пятен па коже. В местах инъекций инсулина может развиться ипсулиповая лшюдистрофия. Отмечается плохое заживление ран.
В тяжелых случаях наблюдается атрофия мышц, остеопороз позвонков и костей конечностей. Сухость слизистых оболочек ц снижение сопротивляемости к инфекциям приводят к частому возникновению фарингитов, бронхитов, пневмоний, туберкулеза легких.
Сахарному диабету часто сопутствуют облитернрующий атеросклероз сосудов нижних конечностей, приводящий к развитию трофических язв голеней и стоп с последующим развитием гапгрепы. Атероматоз коронарных, мозговых сосудов и аорты является причиной таких осложнений сахарного диабета , как стенокардия, атеросклеротический кардиосклероз; инфаркт миокарда и инсульт.
У 60-80% больных выявляется диабетическая ретинопатия, вызывающая ослабление и даже потерю зрения.
Следствием поражения сосудов почек является диабетическая пефропатия, проявляющаяся протеинурией и артериальной гипертеп-зией п приводящая к развитию диабетического гломерулосклероза (синдром Киммелстила-Уилсопа) и хронической почечной недостаточности. У больных сахарным диабетом часто возникают инфекции мочевых путей (острый и хронический пиелонефрит).
Наблюдаются нарушения нервной системы (диабетическая пей-ронатия), проявляющиеся парастезиями, нарушением болевой и температурной чувствительности, снижением сухожильных рефлексов, полиневритами, мышечными параличами и парезами. Нередко встречаются симптомы диабетической эпцефапатии: снижение памяти, головные боли, расстройства сна, исихо-эмоциональная неустойчивость,
Изменения со стороны желудочно-кишечного тракта проявляются в виде стоматитов, гингивитов, глосситов, снижения секреторной и моторной функций желудка, увеличения печени. Жировая инфильтрация печени при сахарном диабете может привести к развитию цирроза.
ЛАБОРАТОРНАЯ ДИАГНОСТИКА
Важное место в диагностике сахарного диабета занимает определение содержания глюкозы в крови. Уровень глюкозы в цельной венозной крови натощак в норме составляет соответственно 4,44-6,66 >1Моль/1 (180-120 мг%). Повторное выявление увеличения этого уровня выше 6,7 мж)ль/ (выше 120 мг%) обычно свидетельствует о наличии сахарного диабета. Если уровень глюкозы в крови возрастает до 8,88 ммо`1Ь/1 (160 мг%), появляется глюкозурия, которая также относится к важным диагностическим тестам заболевания и отражает тяжесть его течения.
При развитии кетацидоза в крови и моче больного обнаруживаются кетоновые тела.
Большое диагностическое значение имеет глюкозотолерантпый тест. При его проведении определяют уровень глюкозы в крови натощак, а затем через 1 и 2 часа после приема 75 г глюкозы (сахарная нагрузка). В норме уровень глюкозы в цельной венозной крови, через 2 часа после сахарной нагрузки должен быть ниже 6,7 >,моль/ (ниже 120 мг%). У явных больных сахарным диабетом этот показатель превышает 10 >,жиь/ (выше 180 мг%). Если этот показатель находится в диапазоне между 6,7-10мма,ь/., (120-180 мг%), говорят о нарушенной толерантности к глюкозе.
Для определения функционального состояния поджелудочной железы используют также определение содержания иммупореактивпого инсулина и глюкогопа в крови.
Для выявления диабетической микроапгипатии проводят специальное офтальмологическое исследование и определение функциональной способности почек.
ТЕЧЕНИЕ И ОСЛОЖНЕНИЯ
Согласно современной классификации сахарного диабета выделяют следующие его стадии;
1) стадия потенциальных нарушений толерантности к глюкозе у так называемых, достоверных классов риска (лица с нормальной толерантностью к глюкозе, но с повышенным риском возникновения заболевания). Сюда относят лиц с врожденной предрасположенностью к сахарному диабету; женщин, родивших ребенка выше 4,5 кг, а также больных ожирением;
2) стадия нарушенной толерантности к глюкозе (выявляется с помощью специальных нагрузочных тестов);
3) явный сахарный диабет, который, в свою очередь, по тяжести течения делится па легкий, средней тяжести и тяжелый;
При легком течении болезнь компенсируется назначением специальной диеты; применение инсулина и сахаропонижающих препаратов не требуется. При диабете средней тяжести больные, кроме диеты, нуждаются в назначении пероральиых сахаропонижающих препаратов или небольших доз инсулина. У больных с тяжелым течением сахарного диабета даже постоянное введение больших доз инсулина не всегда облегчает компенсацию заболевания. Отмечаются значительная гипергликемия, глюкозурия, проявление кетоацидоза, симптомы тяжелой диабетической ретинопатии, нефропатии и пей-ропатии. Перйодически развиваются прекоматозпые состояния.
I тип сахарного диабета, как правило, характеризуется средпе-тяжелым и тяжелым течением. При II типе сахарного диабета чаще наблюдается легкое и средпетяжелое течение.
Выделяют также инсулипрезистептный сахарный диабет, при котором для достижения состояния компенсации больному требуется более 200 ЕД инсулина. Причиной его развития является выработка антител к инсулину.
Наиболее грозным осложнением сахарного диабета является диабетическая кома (см. раздел «Диабетическая кома»). При передозировке инсулина может развиться гипогликемическая кома (см. раздел `Тиногликемическая кома»).
ЛЕЧЕНИЕ
Больным сахарным диабетом назначается диета, исключающая легкоусвояемые углеводы и содержащая большое количество пищевых волокон. Если диетотерапией не удастся достичь компенсации заболевания, прибегают к назначению пероральиых сахаропонижающих препаратов: производных сульфонилмочевипы (мапипил, глю-ренорм и др.) и бигуапидов (адебит, глиформип и др.). Если не удастся урегулировать обмен веществ с помощью диеты и пероральиых сахаропонижающих препаратов, прибегают к ипсулипотерании. Дозы инсулина и сахаропонижающих препаратов подбирают индивидуально для каждого больного. Подбор дозы инсулина может быть осуществлен с помощью биостатора — специального аппарата, обеспечивающего автоматическое регулирование уровня глюкозы в крови согласно заданным параметрам. Суточную дозу инсулина в зависимости от ее величины вводят в 2-3 приема. Прием пищи рекомендуется через 30 минут и спустя 2-3 часа после инъекции инсулина, когда проявляется его максимальное действие.
Больным сахарным диабетом назначают также липокаип, метио-пип, витамины группы В. Необходимо соблюдение гигиенического образа жизни (отдых, лечебная физкультура, умеренный физический труд).
Лечение диабетической и гипогликемической комы приведено в разделах «Диабетическая кома» и «Гипогликемическая кома».
Source: www.urological.ru
Большая часть молекул глюкозы в клетках человека депонируется в форме высоко разветвленного полимера — гликогена («животного крахмала»). В паренхиме почек в физиологических условиях концентрации этого полисахарида очень низкие, близкие к следовым. Однако при гипергликемии количество гликогена значительно повышается. Морфологически в эпителии проксимальных канальцев обнаруживаются поражения Армани-Эбштейна. Они были впервые описаны Luciano Armanni в 1872 году и характеризуются более светлой цитоплазмой пораженных клеток за счет вакуолизации и накопления гликогена (рис. 1). Гистохимически гликоген обнаруживается с помощью PAS-реакции (Periodic Acid Shiff reaction, синоним – ШИК-реакция). Ее принцип — окисление гликольных групп в молекуле гликогена под воздействием йодной кислоты с образованием альдегидных соединений, легко реагирующих с реактивом Шиффа (фуксин-сернистая кислота) [1].
Накопление почечного гликогена на начальных этапах диабетической нефропатии отмечается непосредственно после приема пищи, когда уровень гликемии составляет около 24 ммоль/л. После 24-часового голодания, когда концентрации глюкозы в крови снижается до 7 ммоль/л, уровень гликогена сравним с таковым в «недиабетических» почках. Однако с прогрессированием заболевания уровень гликогена в почках уже не реагирует на однодневное голодание, оставаясь стабильно высоким.
Гликоген накапливается преимущественно в клетках толстой части восходящего колена петли Генле и дистальных извитых канальцев. Эти компартменты нефрона расположены после проксимальных канальцев и в значительной степени зависят от уровня метаболизма глюкозы как основного источника энергии, которая далее расходуется на работу АТФ-азы для обеспечения процессов реабсорбции. Именно в этом участке наблюдаются поражения Армани-Эбштейна (цитоплазматические включения гликогена), также отмечены случаи скопления гликогена в ядрах единичных клеток. У пациентов с длительным течением сахарного диабета поражению подвергаются также и проксимальные канальцы [2].
При стойкой гипергликемии происходит активация неферментативного гликозилирования белков — реакция химической конденсации белка с моносахаридом (глюкозой) с последующими изменениями этого соединения. Этот процесс приводит к резкому изменению свойств белков. Например, в интиме сосудов неконтролируемое гликозилирование белковых молекул обусловливает снижение эластичности сосудистой стенки (фактор ухудшения диабетической ангиопатии). Гликозилированный гемоглобин HbA1C, уровень которого повышен при сахарном диабете, при точном соответствии аминокислотного состава гемоглобину взрослого человека, обладает повышенным сродством к кислороду. Роль почечного гликогена в гликировании белков неоднозначна. С одной стороны, при стабильно высоком уровне гликемии запасание глюкозы лишает реакцию субстрата и несколько снижает уровень гликозилирования белков. Но при низком уровне глюкозы в крови почечный гликоген может служить источником новых молекул глюкозы [3].
Рисунок 1. Морфологический паттерн гликоген-опосредованного повреждения почек.
Поражения Армани-Эбштейна появляются в виде PAS-позитивных цитоплазматических включений (белые стрелки на рисунке) в почечных эпителиоцитах, расположенных преимущественно в дистальных канальцах и толстой части восходящего колена петли Генле [1].
В накоплении гликогена играют роль дефекты ферментов, ответственных за его синтез и расщепление. При сахарном диабете отмечено повышение активности гликогенсинтазы, снижение активности гликогенфосфорилазы (фермент, обеспечивающий расщепление гликогена) и повышение уровня гликогенина (димерный белок, праймер для синтеза новых молекул гликогена с гликозилтрансферазной активностью), что в совокупности способствует запасанию гликогена. Регуляция концентрации этих молекул может стать значимым компонентом нефропротективной терапии. Обнаружено, что антифиброзный агент FT011 уменьшает экспрессию гликогенина, нарушая трансляцию на мРНК, что снижает уровень почечного гликогена при гипергликемии [4].
Значение гликогена в повреждении почечной паренхимы при сахарном диабете определяется его конформационными превращениями (рис. 2) [2]. Наличие большого количества ветвлений и небольшая длина цепочек (12–18 глюкозных остатков) в молекуле обеспечивает быстрое высвобождение концевых мономеров при распаде гликогена.
Образование более длинных цепочек глюкозы в гликогене снижает скорость его деградации, а наличие сверхдлинных цепей и вовсе приводит к его патологическому накоплению в клетках. Длинные цепи образуют нерастворимые двойные спирали, которые со временем осаждаются и теряют способность отщеплять накопленную глюкозу. Такие полимеры глюкозы называются полиглюкозанами и обнаруживаются при различных гликогенопатиях. Например, миоклонус-эпилепсия Лафоры, при которой мутации в генах лафорина и малина, участвующих в обмене гликогена, приводят к накоплению его в виде нерастворимого полиглюкозана — телец Лафоры. Болезнь Андерсена (амилопектиноз, гликогеноз IV типа) характеризуется недостаточностью амило-1,4:1,6-глюкантрансферазы (гликоген-ветвящего фермента), что также приводит к избыточному накоплению в различных тканях (печени, селезенке, лимфоузлах, в меньшей степени — в миокарде, слизистой оболочке кишечника) аномального полисахарида с амилопектиноподобной структурой, что повреждает клетки. Аналогичные перестройки молекулы гликогена рассматриваются как возможный механизм поражений Армани-Эбштейна крайней степени [5].
Рисунок 2. Три уровня структурной организации молекулы гликогена.
Первый уровень — α(1→4)-гликозидные связи между отдельными молекулами глюкозы в линейных участках. Эти связи образуют древовидную структуру с новыми точками ветвления, образованными α(1→6)-гликозидными связями. Удлинение гликогеновой цепи осуществляется ферментом гликогенсинтазой, разветвление — ферментом амило-1,4:1,6-глюкантрансферазой (гликоген-ветвящий или бранчинг фермент). В итоге формируется биологическая макромолекула из около 50000 остатков глюкозы — β-частица (2 уровень организации). β-частицы имеют схожую со сферической форму и выявляются внутри клеток с помощью электронной микроскопии (их диаметр около 20–30 нм). В некоторых тканях, таких как печень и миокард, обнаружен третий уровень структурной организации гликогена: β-частицы объединяются в более крупные и сложные α-частицы диаметром около 200 нм, что сопоставимо с размером небольшой лизосомы. Данные просвечивающей электронной микроскопии образца печени крысы: α-частицы молекул гликогена [2].
Накопление почечного гликогена играет определенную роль в патогенезе сахарного диабета. Изучается его значение как механизма компенсации гипергликемии и ее деструктивных эффектов как на системном, так и на органном уровне (уменьшение неферментативного гликозилирования белков). При этом гликогеновые включения (с измененной структурой макромолекулы гликогена) в цитоплазме и в отдельных случаях в ядрах клеток приводят к резкому прогрессированию диабетической нефропатии и терминальной хронической почечной недостаточности.
Список литературы:
1. Zhou C., Yool A.J., Byard R.W. Armanni–Ebstein lesions in terminal hyperglycemia. J Forensic Sci. 2017; 62: 921–925.
2. Sullivan M.A. et al. Glucose and glycogen in the diabetic kidney: Heroes or villains? EBioMedicine. Published online: August 10, 2019.
3. Ellingwood S. S. , Cheng A. Biochemical and clinical aspects of glycogen storage diseases. J Endocrinol. 2018;238(3):131-141
4. Lau X. et al. Attenuation of Armanni–Ebstein lesions in a rat model of diabetes by a new anti-fibrotic, anti-inflammatory agent, FT011. Diabetologia. 2013;56 (3):675-679.
5. Sullivan M.A. et al.Skeletal Muscle Glycogen Chain Length Correlates with Insolubility in Mouse Models of Polyglucosan-Associated Neurodegenerative Diseases. Cell reports. 2019;27(5):1334-44.
Нашли опечатку? Выделите фрагмент и нажмите Ctrl+Enter.