Химиотерапия при раке молочной железы и диабет
В мире к 2025 году эпидемия сахарного диабета вовлечёт более 300 миллионов человек, что является следствием неконтролируемого роста ожирения и увлечения пищевыми углеводами. Сахарный диабет 2 типа (СД2) уже стал уделом не только пожилых, заболеваемость им почти десятикратно превышает диабет 1 типа.
Давно было замечено, что среди излечившихся от рака диабетиков много больше, чем среди людей никогда не сталкивавшихся со злокачественной опухолью, а на пять диабетиков с онкологическим заболеванием приходится один, у кого одновременно выявляют рак и диабет.
Диабет вызывает рак?
Клинические исследования подтвердили достаточную вероятность развития у страдающих диабетом рака поджелудочной железы, тела матки и толстой кишки. Каждый диабетик может заболеть одной из перечисленных опухолей в два раза чаще всех прочих. Отмечено, что на фоне сахарного диабета 1 типа возрастает частота рака шейки матки и желудка.
Если в популяции одного возраста на девять здоровых людей приходится один диабетик, то среди больных раком поджелудочной железы страдающих сахарным диабетом в три раза больше. Определённо удалось доказать связь недавно возникшего диабета и рака. Но предрасполагал ли диабет к раку или наоборот, можно ли диабет считать осложнением рака поджелудочной железы – достоверно понять пока не смогли.
В качестве факторов риска рака матки давно признана тройка: диабет, гипертония и ожирение, которые прямо или опосредовано, вместе или поодиночке повышают уровень эстрогенов. Избыток этих гормонов запускает опухолевый рост и пролиферацию органов-мишеней.
Интересно взаимоотношение сахарного диабета и рака предстательной железы, развивающегося под действием половых гормонов. Чем дольше мужчина болеет сахарным диабетом, тем меньше у него риск развития рака простаты.
Предполагают, при диабете не только накапливаются продукты углеводного обмена с антипролиферативным действием, но ещё и меняется соотношение эстрогенов и андрогенов в пользу первых, что совсем не способствует пролиферативным изменениям ткани предстательной железы.
Не обнаружено взаимосвязи диабета и рака молочной железы, почки и яичников. Исследователи то находят корреляцию, то напрочь её отрицают. Не вызывает сомнений пагубная роль ожирения, способствующего зарождению постменопаузального рака молочной железы, получается, что косвенно диабет через ожирение может подтолкнуть канцерогенез, но вот прямого его действия не зафиксировано. Да и сама роль жира пока не стала яснее, вполне возможно, что он стимулирует что-то, что и является ответственным за возникновение опухолей. Неоднократно отмечалось, что на степень риска рака молочной железы определённо и негативно влияют противодиабетические средства.
Учёные активно ищут связывающие сахарный диабет и рак гены. СД далеко не всегда повышает риск, но однозначно влияет на течение и лечения рака.
Как сахарный диабет способствует развитию рака?
Механизмов много, и они до конца не изучены. Считается, что в основе развития злокачественных опухолей, связанных с сахарным диабетом, лежат три состояния: повышение в крови уровня сахара (гипергликемия), инсулина (гиперинсулинемия) и развитие воспаления.
При сахарном диабете II типа уровень инсулина в крови нормальный, но клетки слабее на него реагируют и хуже усваивают глюкозу. Организм пытается исправить ситуацию, и поджелудочная железа начинает вырабатывать всё больше гормона. Но усвоение клетками глюкозы и снижение её уровня в крови — не единственный эффект инсулина. Он действует на клетки печени и заставляет их усиленно вырабатывать другой гормон — инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). Это вещество обладает митогенными и антиапоптотическими свойствами. Клетки начинают усиленно делиться, они не успевают восстанавливать поврежденную ДНК, при этом подавляется апоптоз — процесс запрограммированной смерти «неправильных» клеток. Это способствует развитию злокачественных опухолей[1].
Второй известный механизм связан с жировой тканью, которая в избытке накапливается в организме у многих людей, страдающих сахарным диабетом II типа. Она вырабатывает адипокины — вещества, которые способствуют развитию воспаления и работают как факторы роста. Кроме того, жировые клетки производят некоторые гормоны, которые также могут влиять на развитие онкологических заболеваний[2].
При сахарном диабете развивается окислительный стресс. В тканях накапливаются свободные радикалы — они приводят к повреждению ДНК и мутациям в онкогенах[3].
Когда в крови повышается уровень сахара, для раковых клеток создаются очень благоприятные условия. Ведь глюкоза для них — основной вид «топлива», они потребляют её в 200 раз активнее по сравнению с нормальными клетками. Этот феномен получил название «эффект Варбурга», потому что его открыл и описал нобелевский лауреат Отто Варбург[4].
Ученые продолжают открывать новые механизмы. Например, в 2019 году было обнаружено, что при высоких уровнях глюкозы в крови у диабетиков падает активность двух веществ, играющих важную роль в восстановлении поврежденной ДНК: фактора транскрипции HIF1α и сигнального белка mTORC1. Из-за этого образуются аддукты — соединения ДНК с другими молекулами. Поврежденные ДНК не восстанавливаются своевременно. Возникает нестабильность генома и повышается риск злокачественного перерождения клеток[5].
Мешает ли сахарный диабет обследованию при раке?
Однозначно, при требующем ограничения по времени приёма пищи обследовании, к примеру, эндоскопии или УЗИ, исполняемых на голодный желудок, у больных сахарным диабетом возникают сложности. По большому счёту, у диабетиков никаких противопоказаний к обследованиям нет. Исключением является только позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), не разрешённая при гипергликемии и гипогликемии.
Вводимый при ПЭТ радиофармпрепарат фтордезоксиглюкоза содержит глюкозу, поэтому при высоком сахаре крови можно добиться критического состояния, вплоть до гипергликемический комы. В большинстве учреждений допустимая верхняя граница глюкозы крови для проведения позитронно-эмиссионной томографии находится в районе 8 ммоль/л. При низкой глюкозе крови ПЭТ не критично, но бесполезно: радиофармпрепарат поглотят не только очаги опухоли, но и сильно голодающие по глюкозе мышцы, «светится» будет всё и опухоль, и весь организм.
Проблема решается с помощью эндокринолога, рассчитывающего больному диабетом правильную дозу антидиабетического средства и время его оптимального приёма.
Влияние диабета на течение опухолевого процесса
Диабет не помогает, это совершенно точно. Диабет не повышает вероятность развития рака молочной железы, но у страдающих раком и диабетом женщин репродуктивного возраста опухоль редко имеет рецепторы прогестерона. Отсутствие рецепторов прогестерона не лучшим образом сказывается на чувствительности к гормональной терапии – это минус, который не только ограничивает возможности лекарственной терапии, но изменяет прогноз на менее благоприятный.
Тридцать лет назад диабет не рассматривался в качестве неблагоприятного фактора у больных раком тела матки, некоторые клинические исследования даже демонстрировали лучший прогноз в отношении жизни и вероятности рецидива. Объяснение тому находили в увеличении уровня эстрогенов, подобно тому при раке предстательной железы, что хорошо должно было сказаться на чувствительности к лечению. Но сегодня это впечатление подвергнуто большому сомнению.
Дело в том, что сам по себе диабет несёт много неприятностей, нивелирующих гормональный позитив. При сахарном диабете страдает иммунитет, и противоопухолевый тоже, изменения в клетках более значимы за счёт большего повреждение ДНК ядра и митохондрий, что повышает агрессивность опухоли и меняет её чувствительность к химиотерапии. В дополнение к этому сахарный диабет – значимый фактор риска развития сердечно-сосудистой и почечной патологии, не увеличивающих продолжительность жизни онкологических больных.
Повышенный уровень сахара крови сулит плохой прогноз в отношении жизни при раке толстой кишки, печени и предстательной железы. Недавнее клиническое исследование показало ухудшение показателей выживаемости больных светлоклеточным раком почки после радикального лечения.
Не должно быть иллюзий, нездоровье никогда не помогало выздоровлению, но состояние компенсации диабета много лучше декомпенсации, поэтому надо держать диабет «под контролем», тогда и мешать он будет значимо меньше.
Как диабет мешает лечению рака
Во-первых, сахарный диабет поражает почки, а многие химиопрепараты выводятся именно почками и не только выводятся, но и повреждают почки в процессе лечения. Так платиновым препаратам присуща невероятно высокая почечная токсичность, по уму их бы при диабете лучше и не использовать, но при том же раке яичников или яичка платиновые производные входят в «золотой стандарт» и отказ от них не помогает излечению. Снижение дозы химиопрепарата откликается меньшей эффективностью терапии.
Диабет, как упоминалось выше, способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, а некоторые химиопрепараты известны своей кумулятивной (накапливающейся) кардиальной токсичностью. Имеет место и повреждение периферической нервной системы химиопрепаратами и сахарным диабетом. Что делать: снижать дозы или идти на обострение диабета – решают индивидуально. Волей-неволей, приходится выбирать «меньшее зло»: бороться с опухолью всеми имеющимися средствами, вызывая осложнения диабета, или ограничивать планы борьбы, сохраняя компенсацию диабета.
Таргетный бевацизумаб у больного диабетом способствует чуть более ранней инициации диабетической нефропатии, а трастузумаб – кардиопатии. Крайне неприятное влияние годами принимаемого при раке молочной железы тамоксифена на эндометрий при сахарном диабете усугубляется. Некоторые современные препараты требуют предварительной подготовки очень высокими дозами кортикостероидов, которые способны инициировать стероидный диабет, поэтому больному диабетом может потребоваться перевод на инсулин или увеличение дозы инсулина, с которой очень проблематично позже сойти.
Ко всем этим неприятностям, которые при выборе противоопухолевого лечения онкологи стараются избегать, диабет снижает иммунологическую защиту, поэтому падение уровня лейкоцитов и гранулоцитов в результате химиотерапии может откликнуться тяжёлыми и продолжительными инфекционными осложнениями. Не улучшает диабет и течение послеоперационного периода, когда весьма высока вероятность кровотечений из поражённых диабетом сосудов, воспалительных изменений или острой почечной недостаточности. При лучевой терапии диабет нельзя оставлять без внимания, возможны нарушения обмена углеводов со всеми вытекающими неблагоприятными последствиями.
Важнейшим во время любого противоопухолевого лечения у больного диабетом, наряду с проведением специального лечения, становится адекватная профилактика декомпенсации диабета под контролем эндокринолога.
Источник
Химиотерапия рака молочной железы — стандартное и главное, эффективное лечение страдающих злокачественными новообразованиями груди женщин любой стадии. В некоторых случаях на первом этапе ограничиваются приемом эндокринных препаратов — гормонотерапией, что не исключает химиотерапию при прогрессировании заболевания.
Как определить, что нужна именно химиотерапия?
Когда говорят об успехах современной онкологии, в первую очередь имеют ввиду именно повышающуюся эффективность лекарственного лечения рака молочной железы. Ни при одном из онкологических заболеваний не используется столько лекарственных средств, как при раке молочной железы, в большинстве своём препараты не новые, хорошо изученные, но сегодня их используют с учётом индивидуальных характеристик раковых клеток больной женщины.
При раке молочной железы главный критерий, позволяющий целенаправленный выбор оптимального варианта лечения — химиотерапии (ХТ) или гормональных препаратов, это морфологические характеристики опухоли, а конкретно содержание в клетках рецепторов, взаимодействующих с лекарствами.
В раковом конгломерате молочной железы определяется процент клеток, содержащих рецепторы половых гормонов и HER2, а также предсказывающий высокую частоту делений индекс Ki67. Все эти клеточные характеристики определяют молекулярно-биологический подтип рака в железе и напрямую ориентируют на выбор только химиотерапии или только гормонотерапии, или на последовательное их использование. Отсутствие в клетках опухоли молочной железы гормональных рецепторов не обещает существенной пользы от приема гормонов, поэтому выбирается химиотерапия.
Размеры опухолевого узла в молочной железе и количество пораженных метастазами лимфатических узлов рядом с ней тоже учитываются, как и распространение клеток рака за пределы новообразования, в сосуды железы. С большим внимание относятся к степени агрессивности клеток, всё вмести эти характеристики, обозначаемые как «факторы прогноза» заболевания, обуславливают усугубление лекарственного лечения, то есть интенсивность курсов химиотерапии и, отчасти, выбор препаратов.
Когда при раке молочной железы проводится лекарственная химиотерапия?
Лекарственное лечение при раке молочной железы проводится всегда. От ХТ воздерживаются только после радикальной операции на молочной железе, если по результатам гистологии узелок в железе был менее 5 миллиметров и в лимфоузлах не было клеток рака, но даже при благоприятном сочетании рецепторов есть смысл в профилактической гормонотерапии не для предотвращения рецидива — его на не ждут, а для исключения развития опухоли в другой железе.
У противоопухолевых лекарственных препаратов — цитостатиков, гормонов и таргетных лекарств разные механизмы действия, но общий результат — убийство раковой клетки. Химиопрепараты нарушают необходимые для биохимических реакций ферменты, разрывают цепочку ДНК, мешают процессу клеточного деления — у каждой группы цитостатиков возможны несколько разных механизмов повреждения раковой клетки и не все из них удалось выяснить, главное — в поврежденной клетке рака запускается программа самоубийства или апоптоз. Гормональные препараты также подводят раковую клетку к апоптозу, но воздействуют не напрямую, а через находящиеся на клеточной мембране эндокринные рецепторы, что существенно снижает их токсичность.
Высокая чувствительность к лекарствам и, как результат, снижение частоты метастазирования и локальных рецидивов в железе, способны существенно увеличить продолжительности жизни даже при распространённом заболевании — основание для практически 100% применения лекарственного лечения при раке молочной железы.
Виды химиотерапии
Лечение всегда ориентировано на конкретную цель, так непосредственно после операции на молочной железе необходимо максимально снизить вероятность возвращения рака, при невозможности удаления крупной опухоли железы желательно привести локальный процесс к операбельному состоянию, при метастатической стадии заболевания важно уменьшить проявления болезни и продлить жизнь женщины.
В зависимости от цели ХТ подразделяется на:
- профилактическую или адъювантную, когда после операции на железе уничтожаются циркулирующие в крови или где-то уже осевшие клетки рака, что в большом проценте случаев предотвращает развитие метастазов;
- неоадъювантную или предоперационную, цель которой не только уничтожение рассеянных в организме клеток, но и уменьшение первичного рака в молочной железе;
- лечебную — при развившихся после удаления железы метастазах или изначально неоперабельном процессе 4 стадии.
Рак молочной железы реагирует на множество цитостатиков, можно составить сотню разных комбинаций, но больше других оптимальному соотношению «результат-токсичность» удовлетворяет комбинации в составе которых есть производные таксанов паклитаксел или доцетаксел и антибиотик антрациклинового ряда доксорубицин или эпирубицин. Пациентки за пурпурный цвет антрациклинов называют схему «красная химия», при этом второй и третий компонент такой химии может быть любым из трёх десятков цитостатиков.
В середине прошлого века молекулу антибиотика выделили из красных водорослей Адриатического моря и первый доксорубицин поэтично назвали адриамицин. Современные антрациклины целиком синтезируются из химических веществ, без участия природных компонентов, но удивительный цвет лекарству оставили.
Эффективность химиотерапии при раке молочной железы
Эффект ХТ оценивают по объему уменьшения опухоли, продержавшемуся не менее месяца после курса, как правило, контрольное обследование для оценки результата проводят после 2-3 коротких курсов:
- объективный эффект может быть полным с отсутствием визуально определяемой опухоли, или частичным при существенной регрессии совокупного объема новообразований;
- стабилизация — приостановка роста злокачественных узлов;
- прогрессирование — увеличение опухолевых очагов на фоне лечения.
При оценке регрессии костных метастазов рака молочной железы обязательно учитывают продолжительность лечения, потому что костная ткань на месте уничтоженной опухоли растет очень медленно, зачастую на реализацию эффекта ХТ требуется не менее полугода.
Подготовка и проведение химиотерапии
Непреложное правило: ХТ проводится исключительно при морфологическом — гистологическом подтверждении диагноза рака. Планировать лечение начинают только после определения молекулярно-биологического подтипа опухоли железы с помощью иммуногистохимического (ИГХ) анализа крошечного кусочка опухолевой ткани.
Перед каждым курсом ХТ во избежание фатальных последствий для организма обязательно делают общий клинический и биохимический анализы крови. Когда ХТ растянута на несколько дней перед каждым введением цитостатика тоже делают анализы, иногда ограничиваются общим клиническим или лейкоцитарной формулой.
Предоперационная ХТ не ограничивается одним курсом, мировые стандарты предписывают не менее 6-8 циклов, а при очень хорошем эффекте можно сделать и больше. Операцию назначают не позже 8 недель после последнего введения цитостатика.
Если из-за токсичности не удалось сделать всю запланированную ХТ, после операции проводится профилактическая ХТ, но не в полном объеме, а ровно столько, сколько не сделали до хирургии. При полноценном предоперационном лечении нет необходимости в адъювантной ХТ. Только при определяемых в удаленной ткани молочной железы остатках HER2 положительной или трижды негативной опухоли не исключаются профилактические курсы после полной неоадъювантной ХТ, но в схему входят другие цитостатики.
Химиотерапия после операции начинается, как только заживает рубец, желательно не растягивать восстановление после хирургического этапа дольше 4-6 недель. ХТ не совмещается с облучением и гормональными препаратами. Гормонотерапия, если есть для неё показания, может проводится на фоне лучевой терапии, но только после завершения всех введений цитостатиков.
Число курсов после операции определяется морфологическими факторами прогноза: числом лимфоузлов с метастазами, размером рака в железе, степенью дифференцировки и другими гистологическими критериями. Минимально проводится 4 курса, максимально до 8-12. Поэтому установка порта для внутривенного введения цитостатиков это необходимость и ответственное отношение к себе. Порт устанавливают во время небольшого хирургического вмешательства, конечно, он потребует регулярного ухода и не оплачивается по ОМС, но сохраняет здоровыми вены и позволяет комфортное введение лекарств в любое время и в любом количестве.
Схема проведения химиотерапии
Комбинации ХТ традиционно разделяют на содержащие антрациклины или не включающие их. Больше 40 лет антрациклины по праву лидируют в терапии рака груди, их результативность органично дополняют столь же эффективные таксаны. Двухкомпонентная схема антрациклины+ таксаны отлично работает при любом виде ХТ — адъювантной, неоадъювантной или лечебной, но звания «золотого стандарта» не получила из-за наличия множества конкурентов сравнимой эффективности.
Стандарты лечения рака молочной железы включают десятки комбинаций. В комбинацию предпочитают включать препараты с разной токсичностью, тем не менее, очень малое число цитостатиков не вызывает тошноты или не повреждает клетки крови. Все схемы проверяются в клинических исследованиях на безопасность и результативность, в первую очередь применяют самые эффективные и не столь токсичные, чуть менее эффективные схемы отодвигают на вторую линию — при прогрессировании процесса.
Особенность химиотерапии в зависимости от стадии рака
Стадия рака молочной железы определяет длительность лекарственного лечения и необходимость присоединения ХТ после хирургического удаления железы даже при высоком уровне гормональных рецепторов в клетках рака и практически гарантированной пользе гормонотерапии.
Например, при раке молочной железы с высоким уровнем рецепторов эстрогенов (РЭ+) и более 20% клеток с рецепторами прогестерона (РП+), без HER2 и с Ki67 меньше 20% — что именуется «люминальный А подтип», предсказывается хорошая реакция на одни только гормональные таблетки. Тем не менее, при сулящих высокую вероятность рецидива заболевания большом размере новообразования в железе — больше 5 см и более 4 пораженных метастазами подмышечных лимфоузлах не обойтись без ХТ, правда можно ограничится четырьмя курсами.
Побочные реакции и последствия
Побочные реакции — данность ХТ, поскольку они обусловлены механизмом действия и задачей лечения — убийством клеток. Цитостатики и таргетные препараты при известной избирательности точки приложения лечебной силы — определенной клеточной структуры (ДНК, фермент и так далее), не умеют выбирать из множества клеток исключительно только злокачественные. Под «раздачу» апоптоза подпадают все быстро живущие и активно делящиеся ткани, а в организме такие жизненно активные не только раковые, но и обычные клетки крови, половых желез, волосяные фолликулы и кожа со слизистыми оболочками. Всё что должно быстро обновляться погибает в первую очередь: рак молочной железы, лейкоциты крови, эпителий.
Практически все схемы обладают эметогенностью — рвотным потенциалом, поэтому подготовка к ХТ включает заблаговременное введение противорвотных, для некоторых препаратов предусмотрена премедикация — прием лекарств накануне цикла для предотвращения тяжких аллергических реакций во время введения.
Результат лечения не связан с выраженностью токсических реакций, возможна и полная регрессия рака при хорошей переносимости, и мучительное лечение без видимого результата. В нашей Клинике до начала ХТ определяют чувствительность опухоли к конкретному лекарству, подбирая максимально эффективную комбинацию препаратов. Конечно, со временем раковые клетки перестанут реагировать на используемые цитостатики, но анализ можно сделать повторно, если есть возможность получить кусочек опухоли для исследования.
Повреждение клеток миокарда, почек и печени цитостатиками постепенно накапливается — кумулятивный эффект, поэтому от некоторых лекарств со временем просто отказываются, переходя на комбинации, не влияющие на ранее поврежденные ХТ органы.
Большинство цитостатиков приводит к потере волос – алопеции, что морально тяжело для женщины. Психологический дискомфорт негативно сказывается на переносимости лечения, подрывает уверенность в себе и благоприятном исходе терапии. В нашей клинике с этой проблемой помогает справляться специальный охлаждающий шлем Orbis, сохраняющий здоровые волосяные фолликулы за счёт снижения концентрации цитостатика в коже головы. Процедура достаточно комфортна и, главное – меняет отношение к самому процессу лечения.
Восстановление после химиотерапии
Не все побочные реакции удается максимально предотвратить, но есть возможность ускорить восстановление после курса и, в первую очередь, это своевременная и качественная дезинтоксикационная терапия. В некоторых случаях невозможно полностью восстановиться без «очищения» плазмы крови от циркулирующих метаболитов лекарственных препаратов и токсичных продуктов распада тканей с помощью плазмофереза.
Обязательна во время терапии нутритивная поддержка, потому что цитостатики разрушают ткани, страдает аппетит и всасывание веществ в желудочно-кишечном тракте. Примитивное «надо больше есть» не спасает положения, ведь организму нужны определенные вещества, а какие и сколько, в каком сочетании для лучшего усвоения, знает только специалист.
В нашей клинике лекарственное лечение проводится по стандартам, но в соответствии с персональными характеристиками заболевания и индивидуальными особенностями пациента. Мы предоставляем комфортные условия для лечения и помогаем быстрому восстановлению.
Цены на курс химиотерапии в Европейской клинике
- Консультация химиотерапевта — 6900 руб.
- Проведение внутрипузырной химиотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 21 500 руб.
- Проведение внутрибрюшинной химиотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 19 100 руб.
- Проведение иммунотерапии (без стоимости лекарственных препаратов) — 15 000 руб.
- Проведение интратекальной химиотерапии — 21 000 руб.
- Проведение гипертермической интраперитонеальной химиотерапии — 280 000 руб.
- Проведение химиотерапии с использованием инфузионной помпы 1 сутки (без стоимости лекарственных препаратов) — 17 900 руб.
- Проведение анти PD-1 терапии — 334 000 руб.
Список литературы:
- Стенина М.Б., Жукова Л.Г., Королева И.А., и соавт. /Практические рекомендации по лекарственному лечению инвазивного рака молочной железы// Злокач. опухоли; 2016, № 4. Спецвыпуск 2.
- Coates A.S., Winer E.P., Goldhirsch A., et al. /Tailoring therapies—improving the management of early breast cancer: St Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2015// Annals of Oncology 26, 2015.
- Cortazar P., Zhang L., Untch M., et al. /Pathological complete response and long-term clinical benefit in breast cancer: the CTNeoBC pooled analysis// Lancet; 2014.
- Liedtke C., Mazouni C., Hess K.R., et al. /Response to neoadjuvant therapy and long-term survival in patients with triple-negative breast cancer// J Clin. Oncol. 2008; 26.
- Masuda H., Baggerly K.A., Wang Y., et al. /Differential response to neoadjuvant chemotherapy among 7 triple-negative breast cancer molecular subtypes// Clin. Cancer Res.; 2013; 19.
Источник