И апф в лечении диабета
Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ) широко используются для лечения гипертензии у больных как с диабетом, так и без него. Но при СД ингибиторы АПФ рассматриваются как препараты первого выбора в лечении гипертензии потому, что они также оказывают протективное действие относительно прогрессирования диабетической нефропатии.
Механизм действия. Ингибиторы АПФ конкурируют с ангиотензином I за связывание с АПФ. В результате ингибиторы АПФ предотвращают превращение ангиотензина I в ангиотензин II – активное сосудосуживающее вещество, блокатор активности ренина (по механизму негативной обратной связи) и стимулятор секреции альдостерона. В итоге уровни ангиотензина II и альдостерона снижаются, а активность ренина повышается.
Фармакокинетика. По фармакокинетике ингибиторы АПФ разделяются на две группы: первично активные препараты (каптоприл и лизиноприл) и все остальные – неактивные вещества, образующие активный метаболит после трансформации в печени и/или в слизистой ЖКТ. Почечная экскреция – главный путь элиминации всех ингибиторов АПФ. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся рамиприл, моэксиприл, спираприл, трандолаприл и фосиноприл. Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией. Большинство ингибиторов АПФ назначаются независимо от приема пищи, исключение составляют каптоприл, цилазаприл и моэксприл, которые необходимо принимать натощак. Опасность однократного приема препарата, действующего менее суток, в том, что, принимая лекарство утром после пробуждения, больной остается без защиты в предподъемное время (самое опасное для развития сердечно-сосудистых осложнений) следующего дня. В наибольшей степени это касается эналаприла и периндоприла, которые, исходя из их фармакокинетики, необходимо назначать дважды в сутки. Предпочтение отдается обычно препаратам, которые принимаются один раз в день из-за большей комплаентности.
Взаимодействие с другими препаратами. Так как ингибиторы АПФ снижают уровень альдостерона, то это ведет к незначительному повышению уровня сывороточного калия и повышается риск развития гиперкалиемии, когда совместно назначаются препараты, повышающие содержание сывороточного калия (калий сберегающие диуретики, дополнительный прием калия или гепарин). Нестероидные противовоспалительные вещества могут уменьшать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, подавляя синтез сосудорасширяющих простагландинов. Кроме того, у больных с нарушенной функцией почек сочетание ингибиторов АПФ с нестероидными противовоспалительными веществами может дополнительно нарушать функцию почек. Несмотря на то, что аспирин снижает эффект ингибиторов АПФ, но преимущества лечения аспирином больных с сердечно-сосудистыми болезнями оправдывает такую комбинацию. При лечении ингибиторами АПФ обязательно соблюдение низкосолевой диеты (< 3 г в сутки).
Препараты, дозы и схемы лечения. Наиболее широкий список показаний к применению имеют эналаприл и рамиприл, которые применяют как при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения, так и при ишемической болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда, хронической почечной недостаточности и, что особенно важно в нашем случае, при сахарном диабете. Рамиприл, также, применяют для профилактики инсульта. Каптоприл, лизиноприл, фосиноприл, квинаприл и спираприл применяют преимущественно при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения. Трандолаприл, кроме этого, показан при ишемической болезни сердца. Цилазаприл назначают в основном при артериальной гипертензии. Периндоприл в силу слабого гипотензивного действия (отсутствие эффекта первой дозы) лучше назначать только при хронической недостаточности кровообращения. Моэксприл показан женщинам в менопаузе, страдающим артериальной гипертензией.
До начала лечения ингибиторами АПФ, если возможно, прекратить прием мочегонных на 2-3 дня. Стартовая доза, назначаема совместно с мочегонными обычно в 2 раза ниже, чем без них.
БЕНАЗЕПРИЛ (BENAZEPRIL) (лекарственный препарат Лонтезин) – таблетки 5 мг и 20 мг, начальная доза 10 мг/сут. или 5 мг/сут в комбинации с диуретиком. Поддерживающая доза 20-40 мг/сут принимаемая 1-2 раза в день. Комбинируется с диуретиком, если не достигается целевое значение АД на монотерапии. Максимальная доза 80 мг/сут. При КлКр≤30 мл/мин начальная доза 5 мг/сут и максимальная 40 мг/сут.
КАПТОПРИЛ (CAPTOPRIL) (лекарственные препараты Капозид, Капотен, Каптоприл) – таблетки 12,5 мг, 25 мг и 50 мг. Принимается за 1 час до еды. При лечении АГ, если возможно, отменяются другие антигипретензивные препараты на 1 неделю до назначения каптоприла; начальная доза 25 мг/2-3 раза в день; титрация – увеличение через 1-2 недели до 50 мг/2-3 раза в день; максимальная доза 450 мг/сут. Сердечная недостаточность: начальная доза 25 мг/3 раза в день; 6,25-12,5 мг/3 раза в день в случае риска гипотонии или дефицита натрия/снижения объема циркуляции; обычная доза 50-100 мг/3 раза в день; максимальная 450 мг/сут. Левожелудочковая дисфункция пост-инфарктная: начальная доза 6,25 мг один раз в сутки, затем 12,5 мг/3 раза в сутки; титрация – повышение до 25 мг/3 раза в день в течение ближайших дней, затем до 50 мг/сут в течение последующих нескольких недель; обычная доза 50 мг/3 раза в день. Диабетическая нефропатия: 25 мг/3 раза в день. Выраженная почечная недостаточность – минимальная доза, которая медленно титруется.
ЭНАЛАПРИЛ (ENALAPRIL) – таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и 20 мг, начальная доза составляет 2,5-5 мг 1 раз/сут. с последующим добавлением диуретика, если АД не достигает целевых значений. Средняя доза – 10-20 мг/сут. в 2 приема. Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 80 мг. При КлКр≤ 30 мл/мин начальная доза 2,5 мг/сут. На фоне диализа 2,5 мг/сут в день диализа. При сердечной недостаточности начальная доза 2,5 мг/сут, а обычная доза 2,5-20 мг/2 раза в день, максимальная 40 мг/сут. При левожелудочковой дисфункции начальная доза 2,5 мг/2 раза в день, титруется до дозы 20 мг/сут. При гипонатриемии или сывороточном креатинине 1,6 мг% с сердечной недостаточностью начальная доза 2,5 мг/сут, затем 2,5 мг/2 раза в сут. и далее 5 мг/2 раза в сутки до максимальной дозы 40 мг/сут.
ФОЗИНОПРИЛ (FOSINOPRIL) (лекарственный препарат Моноприл) – таблетки 10 мг и 20 мг, начальная доза 10 мг/сут. и требуется тщательное мониторирование, если мочегонные препараты не отменяются. Поддерживающая доза 20-40 мг/сут. Максимальная доза 80 мг/сут. Можно комбинировать с мочегонными, если монотерапия неэффективна. Сердечная недостаточность: 10 мг/сут, титрация в течении нескольких недель, поддерживающая доза 20-40 мг и максимальная доза 40 мг/сут.
ЛИЗИНОПРИЛ (LISINOPRIL) – таблетки 10 мг/1 раз в день, с мочегонными 5 мг/1 раз в день, средняя доза 20-40 мг/день, максимальная 80 мг/день.
МОЭКСИПРИЛ (MOEXIPRIL) (препараты Моэкс 7,5, Моэкс 15) – таблетки 7,5 и 15 мг. Принимаются за 1 час до еды, начальная доза 7,5 мг один раз в день, поддерживающая 7,5-30 мг/сут 1-2 раза в день.
ПЕРИНДОПРИЛ (PERINDOPRIL) (препарат Престариум) – таблетки 2,5 мг, 4 мг, 5 мг, 8 мг и 10 мг. Начальная доза 4 мг/1 раз в день, поддерживающая 4-8 мг/1-2 раза в день, максимальная 16 мг/сут.
ХИНАПРИЛ (QUINAPRIL) (препараты Аккупро, Квинафар) – таблетки 10 мг, 20 мг и 40 мг, начальная доза 10-20 мг 1 раз в день, титруется доза с интервалом, как минимум 2 недели, средняя доза 20-80 мг/1-2 раза в день
РАМИПРИЛ (RAMIPRIL) – таблетки 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. До начала лечения, если возможно, прекратить прием мочегонных на 2-3 дня; начальная доза препарата 2,5 мг/сут, утром натощак и запивается водой. В случае недостаточного антигипертензивного эффекта дозу препарата через каждые 3 нед. постепенно увеличивают, но также назначают однократно. У отдельных больных равномерное антигипертензивное действие в течение суток достигается при приеме препарата 2 раза в день. Максимальная суточная доза препарата составляет 10,0 мг, а поддерживающая, как правило, 2,5-5,0 мг. При недостаточном эффекте может применяться совместно с мочегонными средствами. У больных с сахарным диабетом и больных старше 65 лет начальная суточная доза не должна превышать 1,25 мг, а максимальная – 5 мг.
ТРАНДОЛАПРИЛ (TRANDOLAPRIL) (препарат Гоптен, капсулы) – капсулы 2 мг или таблетки 1 мг, 2 мг или 4 мг.
Начальная доза 1-2 мг/1 раз в день, титрация с недельными интервалами, поддерживающая 2-4 мг/1 раз в день, максимальная 8 мг/сут
.
Терапевтическая эффективность, недостатки и побочные эффекты. Во многих исследованиях было показано, что у больных сахарным диабетом ингибиторы АПФ снижают экскрецию альбумина с мочой и скорость прогрессирования ДН в большей степени, чем другие антигипертензивные препараты, поддерживающие АД на сопоставимом уровне. В связи с этим ингибиторы АПФ становятся препаратами первого выбора у больных ДН на любой стадии, включая микроальбуминурическую. Рамиприл, например, несмотря на минимальное снижение АД существенно снижал риск сердечно-сосудистых болезней.
Они могут вызывать кашель, но наиболее серьезный побочный эффект ингибиторов АПФ — гиперкалиемия, которая наблюдается преимущественно при выраженных проявлениях ДН или может быть проявлением синдрома гипоренинемического гипоальдостеронизма. При пониженном уровне ренина уровень циркулирующего альдостерона тоже снижен, что нарушает экскрецию калия канальцами почек. Любой препарат, который усугубляет дефицит секреции или действия альдостерона, может приводить к клинически значимой гиперкалиемии.
У некоторых больных может повышаться уровень сывороточного креатинина в начале лечения ингибитором АПФ, особенно при билатеральном стенозе почечных артерий или при выраженном поражении почек. У больных с нарушенной функцией почек или при подозрении на реноваскулярную гипертензию следует проконтролировать уровень сывороточного креатинина и калия через ~1 неделю после начала терапии. Заметное повышение любого из них должно быть поводом к прекращению лечения. Если больному на стадии ХПН назначен ингибитор АПФ и через две недели такое лечение привело к гиперкалиемии более 6 ммоль/л или повышению уровня креатинина более чем на 30% от исходного, то препарат отменяют.Лизиноприл в большей степени, чем другие ингибиторы АПФ, способен вызывать импотенцию. Для некоторых ингибиторов АПФ свойственна фотосенсибилизация. Симптомы передозировки связаны с гипотонией и, как следствие, развитием острой недостаточности коронарного и/или мозгового кровообращения. Только в отношение периндоприла существуют сведения о 100% летальности при его передозировке в опыте у крыс.
Противопоказания и ограничения. Противопоказаны ингибиторы АПФ при стенозе почечных артерий, беременным женщинам и планирующим беременность, так как у них обнаружен тератогенный эффект, а также не их фоне повышается неоналаная заболеваемость и смертность. С осторожностью должны назначаться больным, у которых в анамнезе отмечалась гиперкалиемия, а также пожилым больным, которые склонны к развитию гипотонии
Возврат к списку
Ингибиторы ангиотензин превращающего фермента (АПФ) широко используются для лечения гипертензии у больных как с диабетом, так и без него. Но при СД ингибиторы АПФ рассматриваются как препараты первого выбора в лечении гипертензии потому, что они также оказывают протективное действие относительно прогрессирования диабетической нефропатии.
Механизм действия. Ингибиторы АПФ конкурируют с ангиотензином I за связывание с АПФ. В результате ингибиторы АПФ предотвращают превращение ангиотензина I в ангиотензин II – активное сосудосуживающее вещество, блокатор активности ренина (по механизму негативной обратной связи) и стимулятор секреции альдостерона. В итоге уровни ангиотензина II и альдостерона снижаются, а активность ренина повышается.
Фармакокинетика. По фармакокинетике ингибиторы АПФ разделяются на две группы: первично активные препараты (каптоприл и лизиноприл) и все остальные – неактивные вещества, образующие активный метаболит после трансформации в печени и/или в слизистой ЖКТ. Почечная экскреция – главный путь элиминации всех ингибиторов АПФ. Поэтому у больных с почечной недостаточностью обычно рекомендуется начинать терапию с назначения более низких доз ингибиторов, чем у больных с нормальной функцией почек. К ингибиторам АПФ с двумя основными путями элиминации или с преимущественно печеночной элиминацией относятся рамиприл, моэксиприл, спираприл, трандолаприл и фосиноприл. Совершенно очевидно, что эти ингибиторы АПФ более безопасны при длительном применении, чем препараты с преимущественно почечной элиминацией. Большинство ингибиторов АПФ назначаются независимо от приема пищи, исключение составляют каптоприл, цилазаприл и моэксприл, которые необходимо принимать натощак. Опасность однократного приема препарата, действующего менее суток, в том, что, принимая лекарство утром после пробуждения, больной остается без защиты в предподъемное время (самое опасное для развития сердечно-сосудистых осложнений) следующего дня. В наибольшей степени это касается эналаприла и периндоприла, которые, исходя из их фармакокинетики, необходимо назначать дважды в сутки. Предпочтение отдается обычно препаратам, которые принимаются один раз в день из-за большей комплаентности.
Взаимодействие с другими препаратами. Так как ингибиторы АПФ снижают уровень альдостерона, то это ведет к незначительному повышению уровня сывороточного калия и повышается риск развития гиперкалиемии, когда совместно назначаются препараты, повышающие содержание сывороточного калия (калий сберегающие диуретики, дополнительный прием калия или гепарин). Нестероидные противовоспалительные вещества могут уменьшать антигипертензивное действие ингибиторов АПФ, подавляя синтез сосудорасширяющих простагландинов. Кроме того, у больных с нарушенной функцией почек сочетание ингибиторов АПФ с нестероидными противовоспалительными веществами может дополнительно нарушать функцию почек. Несмотря на то, что аспирин снижает эффект ингибиторов АПФ, но преимущества лечения аспирином больных с сердечно-сосудистыми болезнями оправдывает такую комбинацию. При лечении ингибиторами АПФ обязательно соблюдение низкосолевой диеты (< 3 г в сутки).
Препараты, дозы и схемы лечения. Наиболее широкий список показаний к применению имеют эналаприл и рамиприл, которые применяют как при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения, так и при ишемической болезни сердца, включая острый инфаркт миокарда, хронической почечной недостаточности и, что особенно важно в нашем случае, при сахарном диабете. Рамиприл, также, применяют для профилактики инсульта. Каптоприл, лизиноприл, фосиноприл, квинаприл и спираприл применяют преимущественно при артериальной гипертензии и хронической недостаточности кровообращения. Трандолаприл, кроме этого, показан при ишемической болезни сердца. Цилазаприл назначают в основном при артериальной гипертензии. Периндоприл в силу слабого гипотензивного действия (отсутствие эффекта первой дозы) лучше назначать только при хронической недостаточности кровообращения. Моэксприл показан женщинам в менопаузе, страдающим артериальной гипертензией.
До начала лечения ингибиторами АПФ, если возможно, прекратить прием мочегонных на 2-3 дня. Стартовая доза, назначаема совместно с мочегонными обычно в 2 раза ниже, чем без них.
БЕНАЗЕПРИЛ (BENAZEPRIL) (лекарственный препарат Лонтезин) – таблетки 5 мг и 20 мг, начальная доза 10 мг/сут. или 5 мг/сут в комбинации с диуретиком. Поддерживающая доза 20-40 мг/сут принимаемая 1-2 раза в день. Комбинируется с диуретиком, если не достигается целевое значение АД на монотерапии. Максимальная доза 80 мг/сут. При КлКр≤30 мл/мин начальная доза 5 мг/сут и максимальная 40 мг/сут.
КАПТОПРИЛ (CAPTOPRIL) (лекарственные препараты Капозид, Капотен, Каптоприл) – таблетки 12,5 мг, 25 мг и 50 мг. Принимается за 1 час до еды. При лечении АГ, если возможно, отменяются другие антигипретензивные препараты на 1 неделю до назначения каптоприла; начальная доза 25 мг/2-3 раза в день; титрация – увеличение через 1-2 недели до 50 мг/2-3 раза в день; максимальная доза 450 мг/сут. Сердечная недостаточность: начальная доза 25 мг/3 раза в день; 6,25-12,5 мг/3 раза в день в случае риска гипотонии или дефицита натрия/снижения объема циркуляции; обычная доза 50-100 мг/3 раза в день; максимальная 450 мг/сут. Левожелудочковая дисфункция пост-инфарктная: начальная доза 6,25 мг один раз в сутки, затем 12,5 мг/3 раза в сутки; титрация – повышение до 25 мг/3 раза в день в течение ближайших дней, затем до 50 мг/сут в течение последующих нескольких недель; обычная доза 50 мг/3 раза в день. Диабетическая нефропатия: 25 мг/3 раза в день. Выраженная почечная недостаточность – минимальная доза, которая медленно титруется.
ЭНАЛАПРИЛ (ENALAPRIL) – таблетки 2,5 мг, 5 мг, 10 мг и 20 мг, начальная доза составляет 2,5-5 мг 1 раз/сут. с последующим добавлением диуретика, если АД не достигает целевых значений. Средняя доза – 10-20 мг/сут. в 2 приема. Максимальная суточная доза при приеме внутрь составляет 80 мг. При КлКр≤ 30 мл/мин начальная доза 2,5 мг/сут. На фоне диализа 2,5 мг/сут в день диализа. При сердечной недостаточности начальная доза 2,5 мг/сут, а обычная доза 2,5-20 мг/2 раза в день, максимальная 40 мг/сут. При левожелудочковой дисфункции начальная доза 2,5 мг/2 раза в день, титруется до дозы 20 мг/сут. При гипонатриемии или сывороточном креатинине 1,6 мг% с сердечной недостаточностью начальная доза 2,5 мг/сут, затем 2,5 мг/2 раза в сут. и далее 5 мг/2 раза в сутки до максимальной дозы 40 мг/сут.
ФОЗИНОПРИЛ (FOSINOPRIL) (лекарственный препарат Моноприл) – таблетки 10 мг и 20 мг, начальная доза 10 мг/сут. и требуется тщательное мониторирование, если мочегонные препараты не отменяются. Поддерживающая доза 20-40 мг/сут. Максимальная доза 80 мг/сут. Можно комбинировать с мочегонными, если монотерапия неэффективна. Сердечная недостаточность: 10 мг/сут, титрация в течении нескольких недель, поддерживающая доза 20-40 мг и максимальная доза 40 мг/сут.
ЛИЗИНОПРИЛ (LISINOPRIL) – таблетки 10 мг/1 раз в день, с мочегонными 5 мг/1 раз в день, средняя доза 20-40 мг/день, максимальная 80 мг/день.
МОЭКСИПРИЛ (MOEXIPRIL) (препараты Моэкс 7,5, Моэкс 15) – таблетки 7,5 и 15 мг. Принимаются за 1 час до еды, начальная доза 7,5 мг один раз в день, поддерживающая 7,5-30 мг/сут 1-2 раза в день.
ПЕРИНДОПРИЛ (PERINDOPRIL) (препарат Престариум) – таблетки 2,5 мг, 4 мг, 5 мг, 8 мг и 10 мг. Начальная доза 4 мг/1 раз в день, поддерживающая 4-8 мг/1-2 раза в день, максимальная 16 мг/сут.
ХИНАПРИЛ (QUINAPRIL) (препараты Аккупро, Квинафар) – таблетки 10 мг, 20 мг и 40 мг, начальная доза 10-20 мг 1 раз в день, титруется доза с интервалом, как минимум 2 недели, средняя доза 20-80 мг/1-2 раза в день
РАМИПРИЛ (RAMIPRIL) – таблетки 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. До начала лечения, если возможно, прекратить прием мочегонных на 2-3 дня; начальная доза препарата 2,5 мг/сут, утром натощак и запивается водой. В случае недостаточного антигипертензивного эффекта дозу препарата через каждые 3 нед. постепенно увеличивают, но также назначают однократно. У отдельных больных равномерное антигипертензивное действие в течение суток достигается при приеме препарата 2 раза в день. Максимальная суточная доза препарата составляет 10,0 мг, а поддерживающая, как правило, 2,5-5,0 мг. При недостаточном эффекте может применяться совместно с мочегонными средствами. У больных с сахарным диабетом и больных старше 65 лет начальная суточная доза не должна превышать 1,25 мг, а максимальная – 5 мг.
ТРАНДОЛАПРИЛ (TRANDOLAPRIL) (препарат Гоптен, капсулы) – капсулы 2 мг или таблетки 1 мг, 2 мг или 4 мг.
Начальная доза 1-2 мг/1 раз в день, титрация с недельными интервалами, поддерживающая 2-4 мг/1 раз в день, максимальная 8 мг/сут
.
Терапевтическая эффективность, недостатки и побочные эффекты. Во многих исследованиях было показано, что у больных сахарным диабетом ингибиторы АПФ снижают экскрецию альбумина с мочой и скорость прогрессирования ДН в большей степени, чем другие антигипертензивные препараты, поддерживающие АД на сопоставимом уровне. В связи с этим ингибиторы АПФ становятся препаратами первого выбора у больных ДН на любой стадии, включая микроальбуминурическую. Рамиприл, например, несмотря на минимальное снижение АД существенно снижал риск сердечно-сосудистых болезней.
Они могут вызывать кашель, но наиболее серьезный побочный эффект ингибиторов АПФ — гиперкалиемия, которая наблюдается преимущественно при выраженных проявлениях ДН или может быть проявлением синдрома гипоренинемического гипоальдостеронизма. При пониженном уровне ренина уровень циркулирующего альдостерона тоже снижен, что нарушает экскрецию калия канальцами почек. Любой препарат, который усугубляет дефицит секреции или действия альдостерона, может приводить к клинически значимой гиперкалиемии.
У некоторых больных может повышаться уровень сывороточного креатинина в начале лечения ингибитором АПФ, особенно при билатеральном стенозе почечных артерий или при выраженном поражении почек. У больных с нарушенной функцией почек или при подозрении на реноваскулярную гипертензию следует проконтролировать уровень сывороточного креатинина и калия через ~1 неделю после начала терапии. Заметное повышение любого из них должно быть поводом к прекращению лечения. Если больному на стадии ХПН назначен ингибитор АПФ и через две недели такое лечение привело к гиперкалиемии более 6 ммоль/л или повышению уровня креатинина более чем на 30% от исходного, то препарат отменяют.Лизиноприл в большей степени, чем другие ингибиторы АПФ, способен вызывать импотенцию. Для некоторых ингибиторов АПФ свойственна фотосенсибилизация. Симптомы передозировки связаны с гипотонией и, как следствие, развитием острой недостаточности коронарного и/или мозгового кровообращения. Только в отношение периндоприла существуют сведения о 100% летальности при его передозировке в опыте у крыс.
Противопоказания и ограничения. Противопоказаны ингибиторы АПФ при стенозе почечных артерий, беременным женщинам и планирующим беременность, так как у них обнаружен тератогенный эффект, а также не их фоне повышается неоналаная заболеваемость и смертность. С осторожностью должны назначаться больным, у которых в анамнезе отмечалась гиперкалиемия, а также пожилым больным, которые склонны к развитию гипотонии
Возврат к списку
Бесконечное множество исследований, изучающих патофизиологические механизмы формирования АГ, единодушно подтверждают главенствующую роль РАС в регуляции АД и в поражении органов-мишеней при АГ. AT II — октапептид, образующийся из декапептида AT I при воздействии АПФ и других ферментов — отвечает за основные биологические функции РАС в организме человека.
Ведущими механизмами повышения АД при воздействии AT II являются: спазм сосудов, активация СНС на центральном и периферическом уровнях, стимуляция синтеза и высвобождения альдостерона, антинатрийуретический эффект (усиление реабсорбции натрия и жидкости в почках), повышение синтеза антидиуретического гормона. Кроме того, AT II обладает пролиферативной, протромбогенной и прооксидативной активностью. В результате AT II не только провоцирует повышение АД, но и стимулирует процессы атерогенеза.
Механизмы действия AT II
АПФ является одним из ферментов (долгое время считавшийся единственным), отвечающих за образование AT II. Фармакологическая блокада этого фермента приводит к существенному снижению синтеза AT II и устранению негативных последствий его действия. Уже более 30 лет назад были синтезированы и внедрены в клиническую практику препараты, конкурентно блокирующие активность АПФ, названные ингибиторами АПФ.
Место действия иАПФ
Ингибиторы АПФ по химическому строению делятся на 3 подгруппы: содержащие сульфгидрильную, или карбоксильную, или фосфорильную группу.
Классификация иАПФ
По фармакокинетическим свойствам иАПФ подразделяются на активные лекарственные формы (каптоприл, лизиноприл) и пролекарства (превращающиеся после трансформации в печени в активные метаболиты), на липофильные и гидрофильные, на препараты короткого и длительного действия.
Липофильность является очень важным свойством лекарственного средства, характеризующим его способность проникать в ткани через липидный бислой мембран и подавлять активность АПФ непосредственно в органах-мишенях (эндотелий сосудов, ткань почек, миокард). Поскольку активность именно локально-тканевой (а не циркулирующей) РАС наносит максимальный ущерб тому или иному органу, то проникновение препарата в ткань и блокада синтеза AT II локально в ткани оказывает максимальное органопротективное воздействие. Наибольшей липофильностью отличаются трандолаприл, квинаприл, фозиноприл, беназеприл.
Путь выведения препарата важен при лечении больных с сопутствующей патологией печени или почек. Так, при заболеваниях печени лучше назначать активные лекарственные формы, не проходящие биотрансформацию в печени (каптоприл, лизиноприл); при заболеваниях почек предпочтение отдается препаратам, для которых почечный путь элиминации не является основным (фозиноприл, трандолаприл).
Длительность действия препарата определяет кратность его приема в течение суток. Единственным препаратом короткого действия является каптоприл, что требует его назначения 3-4 раза в день. Все остальные иАПФ относятся к препаратам суточного действия, хотя в ряде случаев для достижения оптимального контроля АД в течение суток требуется их 2-кратный прием.
Блокада синтеза AT II, опосредованная иАПФ, обусловливает основные гемодинамические, нейрогуморальные, почечные и другие эффекты этой группы препаратов.
Гемодинамические и кардиальные эффекты иАПФ
Основным механизмом антигипертензивного действия иАПФ является снижение ОПСС. При этом у больных без сердечной недостаточности сердечный выброс и ЧСС не меняются. Сосудорасширяющий эффект иАПФ обусловлен не только снижением синтеза AT II, но и увеличением содержания кининов, поскольку АПФ одновременно разрушает брадикинин. В свою очередь кинины усиливают секрецию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — NO.
У больных с застойной сердечной недостаточностью иАПФ вызывают и венозную, и артериальную дилатацию. В результате венозной дилатации снижается давление в правом предсердии и в легочной артерии, что обеспечивает разгрузку правых отделов сердца. Артериальная дилатация способствует уменьшению нагрузки на левые отделы сердца и увеличению сердечного выброса. Указанные свойства иАПФ позволяют использовать их с высокой эффективностью не только у больных с АГ, но и при застойной сердечной недостаточности.
Почечные эффекты
иАПФ оказывают выраженное воздействие на внутрипочечный кровоток, с чем связывают их нефропротективный эффект. Поскольку AT II вызывает спазм преимущественно выносящей (эфферентной) артериолы клубочков, то иАПФ соответственно в большей степени расширяют именно эту артериолу, не влияя на тонус приносящей (афферентной) артериолы. При этом снижается внутриклубочковое гидростатическое давление, устраняется гидравлическое давление на структуры почечных мембран, снижается гиперфильтрация и замедляется процесс развития гломерулосклероза.
Помимо гемодинамического воздействия иАПФ в почках оказывают антипролиферативное и антиокислительное действие, что также обеспечивает нефропротективный эффект препаратов. Наибольший нефропротективный эффект иАПФ выражен у больных с ДН.
Нейрогуморальное действие
иАПФ снижают секрецию адреналина, норадреналина и альдостерона в надпочечниках. Однако при длительном применении иАПФ уровни AT II и альдостерона вновь возвращаются к исходным значениям вследствие активации альтернативного пути образования AT II (химазный путь). Развивается феномен «ускользания» от действия иАПФ.
Антипролиферативное действие
иАПФ блокируют пролиферативные эффекты AT II в различных органах-мишенях (миокард, почки), что уменьшает ГЛЖ сердца, препятствует ремоделированию стенок сосудов и склерозированию почечной ткани. Эти же свойства иАПФ, а также их противоокислительная, противовоспалительная активность, способность нормализовать функцию эндотелия лежат в основе антиатерогенного эффекта иАПФ.
Метаболические эффекты
С момента внедрения иАПФ в клиническую практику и по сей день проводятся серьезные экспериментальные и клинические исследования, изучающие их воздействие на углеводный и липидный обмен. Показано, что у лиц без метаболических нарушений иАПФ не оказывают негативного воздействия на толерантность к глюкозе и показатели липидного обмена. В эксперименте на животных, а также в клинических исследованиях у больных с ожирением и ИР продемонстрировано, что эти препараты способствуют повышению чувствительности периферических тканей к инсулину.
Более того, результаты многоцентровых рандомизированных исследований (САРРР с применением каптоприла, НОРЕ с применением рамиприла, ALLHAT с применением лизиноприла, PEACE с применением трандолаприла) показали, что иАПФ способны снижать риск первичного развития СД типа 2 у лиц с АГ. Так, в исследовании САРРР относительный риск развития СД типа 2 снизился на 14 %, в НОРЕ — на 34 %, в ALLHAT — на 22 %, в PEACE — на 17 %. Многократно воспроизводимые результаты предупреждения развития СД типа 2 при применении разных препаратов из группы иАПФ позволяет предположить наличие класс-эффекта иАПФ в отношении профилактики СД типа 2.
В нескольких публикациях утверждалось, что применение иАПФ в комбинации с препаратами сульфомочевины и инсулином у больных СД способны провоцировать гипогликемическое состояние. Однако детальный анализ состояний гипогликемии, вызванных сочетанным применением иАПФ и сахароснижающих препаратов, показал, что снижение сахара крови в основном было связано с передозировкой именно сахароснижающего средства, а не иАПФ. Поэтому в официальный перечень побочных эффектов, вызываемых иАПФ, составленном ESC Expert Concensus в 2004 г., гипогликемия не внесена как состояние, которого следует опасаться при длительном приеме иАПФ.
Побочные эффекты
иАПФ, как правило, имеют хорошую переносимость. Побочные эффекты развиваются достаточно редко и связаны, как правило, с передозировкой препарата.
К наиболее частым побочным эффектам относятся:
• гипотония — вследствие снижения синтеза мощного вазоконстриктора AT II. Во избежание гипотонии следует постепенно наращивать дозу препарата пожилым лицам, больным с сердечной недостаточностью, пациентам, получающим диуретики;
• сухой кашель — развивается у 5-40 % больных. Этиология неизвестна, но предполагают связь с повышенным уровнем брадикинина или субстанции Р в легких. Кашель не зависит от дозы, возникает обычно через неделю — несколько месяцев после начала терапии, нередко требует отмены препарата;
• повышение уровня креатинина сыворотки крови на 30% и более (как правило, у больных с ХПН) — вследствие снижения внутриклубочкового гидростатического давления и СКФ;
• гиперкалиемия — вследствие снижения секреции альдостерона. Обычно развивается у больных с нарушенной функцией почек, с сердечной недостаточностью, у пожилых лиц;
• ангионевротический отек — развивается редко (0,1-1,2 % случаев) и проходит через несколько часов после отмены препарата;
• подавление эритропоэза и развитие анемии — возможный побочный эффект, который может быть связан с подавлением РАС, участвующей в стимуляции эритропоэза в интерстициальной ткани почек. Как правило, наблюдается несущественное снижение гемоглобина (на 20-30 г/л), что не приводит к необходимости прерывания терапии.
Противопоказания к применению иАПФ:
■ двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки;
■ беременность и лактация;
■ гиперкалиемия > 6 ммоль/л;
■ нарастание креатинина сыворотки крови более чем на 30 % от исходного уровня через неделю от начала лечения.
Опасность быстрого ухудшения функции почек и увеличения гиперкалиемии возрастает при сочетанном применении иАПФ и НПВП, калийсберегающих диуретиков или препаратов, содержащих калий. Поэтому при назначении иАПФ следует отменить НПВП, и дополнительные источники калия.
Дедов И.И., Шестакова М.В.
Опубликовал Константин Моканов