Интерлейкин 2 и сахарный диабет
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) — первый молекулярно-клонированный цитокин, представлялся как важнейший фактор роста Т-клеток, необходимый для их пролиферации и дифференцировки. Последующие исследования показали, что ИЛ-2 способствует генерации, выживаемости и функциональной активности регуляторных Т-клеток Foxp3+ (Treg или Т-супрессоры; Foxp3 — транскрипционный фактор, регулирующий транскрипцию генов, ответственных за дифференцировку Т-клеток и экспрессию цитокинов), и в его отсутствие наблюдается глубокий дефицит Т-супрессоров, приводящий к развитию аутоиммунных заболеваний. Таким образом, ИЛ-2 имеет двойные и противоположные функции: поддержание регуляторных Т-клеток и индукция эффекторных клеток, одновременный контроль и стимуляция иммунных реакций.
Самым ранним терапевтическим применением ИЛ-2 была стимуляция иммунного ответа у онкобольных. Не так давно появились терапевтические стратегии использования ИЛ-2, моноклональных антител к нему, или применения химических модификаций ИЛ-2 для увеличения числа и функции клеток Treg с целью лечения аутоиммунных заболеваний. Однако остается актуальной проблема одновременной генерации эффекторных клеток и клеток памяти, естественных киллеров и других лимфоидных популяций при использовании в лечении ИЛ-2.
История
Интерлейкин-2 (ИЛ-2) был выявлен как аутокринный фактор роста для культивируемых Т-клеток и был первым цитокином, клонированным в 1983 году. Вскоре была установлена его роль в стимуляции пролиферации Т-клеток и дифференцировке эффекторных и клеток памяти. Это подтолкнуло к клиническим испытаниям для оценки способности высоких доз ИЛ-2 стимулировать противоопухолевый иммунный ответ у пациентов с меланомой, раком почек и другими опухолями. Фактически, ИЛ-2 был первым биологическим продуктом, полученным с использованием технологии рекомбинантной ДНК, который был введен онкобольным и ВИЧ-инфицированным пациентам для стимуляции Т-клеток и, таким образом, заложил основу одной из великих революций биотехнологии и клинической медицины. Успех ИЛ-2 в качестве иммунотерапии опухолей был ограничен токсичностью, вызванной необходимостью введения высоких доз, проявляющейся как “цитокиновая буря” и синдром капиллярной утечки. Еще одним доказательством роли ИЛ-2 как важного фактора роста Т-клеток in vivo является использование моноклональных антител для подавления отторжения трансплантатов (таких как базиликсимаб, действующее вещество которого блокирует α-субъединицу ИЛ-2 рецепторного комплекса (IL-2Rα, который также известен как CD25 антиген) на поверхности Т-лимфоцитов).
В 1980-х и 1990-х годах в ходе некоторых наблюдений догма об основной роли ИЛ-2 лишь в качестве индуктора активации эффекторных клеток начала подвергаться сомнению. В ходе исследований было установлено быстрое возникновение аутоиммунных реакций на фоне блокирования ИЛ-2 или его рецептора CD25. Эти данные свидетельствовали о том, что значимая функция ИЛ-2 заключается в контроле иммунных реакций и поддержании иммунологической толерантности, а его отсутствие приводит к дефектному контролю эффекторных клеток, что приводит к аутоиммунной агрессии.
Функции и механизмы регуляции интерлейкина-2
ИЛ-2 необходим для выживания и реализации супрессивных функций регуляторных Т-клеток (которые определяются как CD4+, Foxp3+, CD25+, CD127), а отсутствие ИЛ-2 или нарушение его связи с рецептором проявляется численным и/или функциональным дефицитом регуляторных Т-клеток, что является причиной аутоиммунных реакций. Многие экспериментальные подходы показали, что этот цитокин имеет решающее значение для поддержания функционирования клеток Treg: в отсутствие ИЛ-2 T-супрессоры исчезают из периферических лимфоидных органов, по-видимому, потому, что дефицит этого фактора роста приводит к апоптотической гибели клеток.
Так же важна, как роль ИЛ-2 в выживании регуляторных Т-клеток, его необходимость для реализации функциональной мощности клеток Treg. Он необходим для экспрессии Foxp3 и других медиаторов Treg, подавляющих клеточную активность. Стабильная экспрессия Foxp3 реализуется за счет связи с его промотором ИЛ-2-индуцированного транскрипционного фактора Stat5. Ограниченная доступность ИЛ-2 в тканях, подвергшихся локальному воспалению, может привести к нестабильности клеток Treg, потере экспрессии Foxp3 и последующему производству патогенных цитокинов эффекторными клетками, которые могут усугубить аутоиммунизацию.
Поскольку зрелые клетки Treg не производят ИЛ-2, а он, предположительно, функционирует аутокринно, неизвестен был источник цитокина, который поддерживает на периферии регуляторные Т-клетки. Предполагалось, что стандартные (Foxp3-) Т-клетки продуцируют ИЛ-2, который затем действует на Т-супрессоры. Эта теория была подтверждена исследованиями, проведенными в условиях внутривидовой визуализации и показавшими, что регуляторные и стандартные Т-клетки локализуются вместе с антигенпредставляющими дендритными клетками, и в этих трехклеточных кластерах стандартные клетки реагируют на антиген путем секреции ИЛ-2, тогда как клетки Treg этот цитокин принимают.
Таким образом было установлено, что ИЛ-2 служит, по-видимому, обеим задачам: как стимуляции иммунного ответа, так и его контролю и сдерживанию (рис.1). Интересен вопрос о том, при каких обстоятельствах какая функция доминирует. Одно из предположений заключается в том, что доминирующая функция определяется количеством и кинетикой продукции ИЛ-2: индукция эффекторных клеток в ответ на кратковременное воздействие высоких доз цитокина и регуляторных клеток в ответ на стойкое содержание низкого уровня цитокинов. На активацию различных популяций Т-клеток также влияет кинетика экспрессии интерлейкиновых рецепторов. Рецептор поглощается клеткой после связывания с цитокином, а небольшой пул внутриклеточного IL-2Rβ стандартных CD4+ Т-клеток не позволяет им поддерживать их длительную экспрессию. Регуляторные Т-клетки, напротив, имеют крупные внутриклеточные пулы рецепторных цепей, благодаря чему способны осуществлять их экспрессию и в течение длительного времени могут представлять более устойчивое выделение ИЛ-2, чем другие популяции Т-клеток.
Рис. 1. Двойная роль ИЛ-2 в активации Т-клеток.
ИЛ-2 участвует в индукции иммунных реакций путем стимуляции пролиферации и дифференцировки «обычных» Т-клеток и контроля иммунных реакций за счет поддержания функции регуляторных Т-клеток. Эта двойственная активность, вероятно, различается по кинетике и количеству произведенного ИЛ-2.
MHC — основной комплекс гистосовместимости; TCR — рецептор Т-клеток; APC —антигенпредставляющая клетка.
Наконец, следует упомянуть, что ИЛ-2 осуществляет важные функции по отношению к другим клеткам лимфоидного ряда, включая NK-клетки и лимфоидные клетки врожденного иммунного ответа (рис.2). В одних случаях ИЛ-2 может увеличивать подмножество CD56+ NK-клеток, которые считаются популяцией подавляющей микроокружение опухолей, в других — способствует пролиферации лимфоидных клеток врожденного иммунного ответа (ILC2), способствующим продукции ИЛ-5, что, в свою очередь, приводит к эозинофилии и альтернативной активации макрофов. Кроме того, ИЛ-2 контролирует и другие содержащие CD25+ клетки, необходимые для поддержания тканевого гомеостаза.
Рис. 2. Мишени действия ИЛ-2.
Помимо эффекторных и регуляторных Т-клеток, ИЛ-2 действует на NK-клетки и ILC. ILC2 — лимфоидные клетки врожденного иммунного ответа.
Генетические исследования ИЛ-2
Исследования в области генетики указывают на решающую роль нарушений регуляции ИЛ-2 как фактора риска аутоиммунных заболеваний. Редкие мутации, нарушающие аутокринный механизм регуляции ИЛ-2, могут вызывать тяжелые формы иммунной дисрегуляции. Дефицит IL2RA приводит к хроническому иммунодефициту и развитию IPEX-синдрома (иммуннодисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия и X-связанный синдром) — вариабельным аутоиммунным реакциям, развивающимся в первый год жизни и обусловленными мутацией транскрипционного активатора FOXP3. Мутации в транскрипционных факторах STAT5B, опосредующих сигналы ИЛ-2, также связаны с первичным иммунодефицитом и переменной аутоиммунизацией, что часто приводит к рецидивирующим инфекциям, экземе, хронической диарее и лимфоидной интерстициальной пневмонии. Варианты мутаций, также связанных с различными аутоиммунными заболеваниями, были обнаружены в генетических локусах, кодирующих ИЛ-2, его рецепторы, и связанные сигнальные факторы (включая STAT5A/STAT5B и PTPN2).
В локусе гена IL2RA однонуклеотидные полиморфизмы (ОНП, SNP) влияют на уровни транскрипта IL2RA, растворимость рецептора IL-2RA, его экспрессию на специфические для него типы иммунных клеток и распространенность экспрессирующих IL-2RA Т-клеток в крови.
Недавно разработанное изящное картирование генов (fine mapping) указывает на потенциальные ОНП с улучшенным разрешением. В качестве значимого примера, в локусе IL-2RA был отображен один некодирующий вариант ОНП в первом интроне, ассоциированный с риском болезни Крона. Парадоксально, но тот же ОНП каким-то образом связан с защитой от сахарного диабета 1 типа, что согласуется с ситуационно ограниченными эффектами ИЛ-2, оказывающих диссонансное воздействие на два разных заболевания.
Регулярно сгруппированные короткие палиндромные повторы (CRISPR) продемонстрировали, что изящно картированный IL-2RA вариант с риском аутоиммунизации снижает время индукции IL-2RA в нативных Т-клетках при стимуляции. В будущем такие работы будут иметь потенциал в качестве открытия изменения в ответ на стимуляцию в индукции IL-2RA может изменять риск развития таких заболеваний, как болезнь Крона и сахарный диабет 1 типа. Селективная генная инженерия может быть использована для определения этих связанных с заболеванием вариантов, для оценки механистического воздействия на регуляцию IL-2RA и создания лекарственного средства будущего, работающего непосредственно в отношении затронутых клеточных реакций. Кроме того, CRISPR дает возможность «корректировать» серьезные мутации, которые нарушают сигнализацию IL-2 или переписывать последовательности кодирующих генов, контролирующих специфическую регуляцию сигнальных компонентов ИЛ-2 для генной инженерии в терапии будущего.
Структура ИЛ-2 и его рецептора
ИЛ-2 представляет собой типичный четырех-α-спиральный цитокин, который жестко регулируется на уровне мРНК с помощью сигналов от T-клеточного рецептора и CD28. ИЛ-2 связывается с клеткой через рецепторный комплекс, состоящий из трех субъединиц: IL-2Rα (CD25), IL-2Rβ (CD122) и общей γ-цепи (CD132). Высокое сродство тримерного комплекса IL-2/IL-2Rα/β указывает на его большую стабильность, чем ИЛ-2, связанный либо только с одной цепью α или β. Во время взаимодействия IL-2R тример IL-2/α/β принимает γ-цепь в четвертичный комплекс, что приводит к внутриклеточной передаче сигнала. Поскольку только часть остатка ИЛ-2 взаимодействуют как с цепями β, так и с γc, связывание ИЛ-2 может индуцировать конформационные изменения в β-цепи, что будет способствовать дальнейшему привлечению цепи γc. Для сигнализации необходимы цепочки β и γc, так как α-цепь не участвует в передаче сигналов. В отсутствие экспрессии IL-2Rα, IL-2Rβ и γc могут образовывать промежуточный аффинный рецептор, который полностью компетентен для сигнала. Структура ИЛ-2 и его рецептора является гибкой и может естественным образом существовать в разных конформациях, которые образуют либо высокоаффинный тримерный IL-2R, либо промежуточный аффинный димерный IL-2R, что приводит к активации иммунных клеток.
Рис. 3. Структура комплекса IL-2/IL-2R.
На диаграмме изображено, как цитокин взаимодействует с каждой из трех цепей рецептора.
Терапевтические возможности ИЛ-2
Выяснение роли ИЛ-2 для регуляторных Т-клеток предполагало возможность использования цитокина для борьбы с нежелательным иммунным ответом, а также в лечении аутоиммунных и воспалительных заболеваний. Задача использования ИЛ-2 для подавления патологических иммунных реакций заключается в том, что цитокин может активировать эффекторную ветвь клеток лимфоидного ряда, тем самым снижая риск обострения болезни. Разрабатывается несколько подходов для таргетирования ИЛ-2 на регуляторные клетки.
Низкодозированный ИЛ-2
Тримерный IL-2Rαβγc обычно экспрессируется в больших количествах клетками Treg, тогда как димерный IL-2Rβγc представляется в основном на активированных CD8+ Т-клетках и NK-клетках. В настоящее время установлено, что терапия низкими дозами ИЛ-2 предпочтительно активирует клетки Treg из-за свойственной им высокой экспрессии IL-2Rα. Первые клинические испытания показали, что низкодозированный ИЛ-2 эффективен при лечении васкулита, ассоциированного с вирусными гепатитами, и хронической реакции трансплантат против хозяина (GVHD). В дальнейшем испытания были проведены в терапии системной красной волчанки и сахарного диабета 1 типа. Результаты до сих пор являются многообещающими, а биологический агент уже одобрен для клинического применения. Однако терапевтическое окно для доз ИЛ-2 слишком мало, что накладывает сложности на применение такого лечения.
Конъюгаты антитело-цитокин
Другим подходом с изменением структуры ИЛ-2 является создание антител к нему, которые при образовании комплексов с цитокином могут стимулировать экспрессию регуляторных или эффекторных Т-клеток. Этот подход был предложен после обнаружения способности цитокина связываться с различными ИЛ-2-антителами, блокирующими на цитокине сайты для связи с β-цепью рецептора и индуцирующими аллостерический эффект, изменяющий связывание цепи IL-2Rα. Экспериментально разработаны ИЛ-2-антитела JES6-1, стерически блокирующие взаимодействие IL-2/IL-2Rβ и IL-2/IL-2Rγ, индуцируя предпочтительную активацию клеток IL-2Rα. Другие антитела к ИЛ-2, S4B6, напротив, изменяют его конформацию приводя к блокировке взаимодействия ИЛ-2/IL-2Rα и стабилизации взаимодействия IL-2/IL-2Rβ, приводящей к избирательному таргетированию эффекторных Т-клеток.
Эти результаты были воспроизведены путем разработки моноклональных антител к ИЛ-2, которые, связываясь цитокином, приводят к его конформационным изменениям, требующим как большей экспрессии CD25, так и меньшего порога для ускорения пролиферации, что реализует усиление активации и увеличение пула клеток Treg. Было показано, что эти антитела/комплексы ИЛ-2 эффективны в моделях таких аутоиммунных заболеваний, как сахарный диабет 1 типа и экспериментальный аутоиммунный энцефаломиелит, а также в модели РТПХ (реакция «трансплантат против хозяина»). Разработка таких препаратов для клинического применения может быть улучшена путем непосредственного связывания антитела с ИЛ-2, в результате чего образуется единый агент, который может увеличивать период полувыведения ИЛ-2 и в то же время ограничивать его нецелевую токсичность.
Химические модификации ИЛ-2
Некоторые усилия были приложены для модификации самого ИЛ-2 с целью улучшения его терапевтического потенциала. Shanafelt и др. генерировали мутеин ИЛ-2 с ~3000-кратной селективностью для Т-клеток, чем для NK-клеток in vitro в сравнении с натуральным цитокином и продемонстрировал его активность in vivo на животных моделях. В 2012 году лаборатория Garcia выпустила CD25-независимую версию ИЛ-2 с повышенной аффинностью связывания с IL-2Rβ, которая показала превосходное сродство с цитотоксическими клетками, что привело к улучшению противоопухолевого ответа. Несколько компаний, в том числе Celgene, Roche, Amgen и другие, разрабатывают новые ИЛ-2 мутеин, которые преимущественно вызывают прирост эффекторных или регуляторных Т-клеток. Эти аналоги ИЛ-2 действуют как частичные агонисты и по-разному влияют на те или иные популяции лимфоцитов.
Другие подходы к повышению эффективности ИЛ-2 состоят в соединении цитокина с крупными молекулами-переносчиками, такими как альбумин или полиэтиленгликоль (ПЭГ), или с генетическим слиянием ИЛ-2 с Fc (кристаллизующийся фрагмент) иммуноглобулина. В настоящее время ведется разработка ПЭГилированного ИЛ-2 от Nektar Therapeutics с пониженной аффинностью к тримерному IL-2R регуляторных Т-клеток, который в большей степени поддерживает цитотоксические CD8+ клетки, обеспечивая выраженную противоопухолевую активность.
Клеточная терапия ИЛ-2
Потенциал влияния ИЛ-2 на отдельные подтипы T-клеток или NK-клеток может быть использован для создания цитокиновой системы, в которой пара рецептор-лиганд ограничена исключительно совместным взаимодействием. Генно-инженерные Т-клетки могут экспрессировать мутантную версию IL-2Rβ, на которую будет избирательно влиять специфический мутантный ИЛ-2. Это повышает вероятность выборочного влияния на отдельные популяции Т-клеток и, следовательно, в перспективе может использоваться для лечения как аутоиммунных, так и онкозаболеваний.
Выводы
История ИЛ-2 дает замечательные уроки о том, как концепции полностью меняются в ходе тщательных научных изысканий. Долгие годы ИЛ-2 считался основным фактором роста Т-клеток и был вовлечен в инициирование иммунных реакций. Более свежие результаты от разнообразных экспериментальных подходов предполагают, что основная функция ИЛ-2 заключается в поддержании стабильной работы регуляторных T-клеток в лимфоидных органах и тканях. Эти новые разработки и пересмотр взгляда на биологию ИЛ-2 стали основой новых терапевтических стратегий, использующих этот цитокин для подавления, а не для стимуляции иммунных реакций. Конечно, многое еще предстоит изучить, чтобы реализовать весь его потенциал: следует учитывать способность ИЛ-2 воздействовать на различные популяции клеток, многие из которых могут способствовать воспалительным реакциям и, таким образом, служить риском развития аутоиммунных заболеваний. Достижение оптимального баланса между активацией эффекторных и регуляторных Т-клеток также остается постоянной проблемой в терапевтическом применении этого цитокина. Однако многие текущие клинические разработки должны решить эти проблемы в ближайшем будущем.
Сердечно-сосудистые заболевания, как инфаркт, так и инсульт, приводят к увеличению смертности, а также к риску серьезных поздних последствий, таких как сердечная недостаточность, аритмии, паралич и когнитивные расстройства. поэтому, людям с диабетом назначается профилактическое лечение.
Последние рекомендации предлагают назначать терапию статинами всем людям с диабетом в возрасте 40-80 лет без известных сердечно-сосудистых заболеваний, если холестерин ЛПНП превышает 2,5 ммоль/л или когда высок общий риск развития подобных патологий.
В качестве первого выбора рекомендуется аторвастатин 20 мг или симвастатин 40 мг в качестве начальной дозы для людей с диабетом типа 1 или 2. Лечение статинами также следует рассматривать у пациентов младше 40 лет с очень высоким риском.
Рекомендации по лечению
Особенно важно лечение статинами для людей <40 лет из следующих групп риска:
- Диабет 1 типа в возрасте 10-40 лет с высоким уровнем холестерина ЛПНП и/или микрососудистыми осложнениями;
- Определенные этнические группы (выходцы из Южной Азии);
- При установленном микрососудистом заболевании (тип 1 и тип 2);
- При диабете 2 типа с высоким риском сердечно-сосудистых заболеваний.
Дозировка и корректировка дозы
Для людей с диабетом типа 1 или 2 рекомендуется аторвастатин (C10AA05) 20 мг в качестве первого выбора или, возможно, 40 мг симвастатина (C10AA01) в качестве начальной дозы. Однако следует рассматривать усиленное лечение (группа высокого риска), если холестерин ЛПНП остается выше 2,5–3,0 ммоль/л.
Следует рассмотреть более низкую начальную дозу (10 мг) у пациентов, принимающих препараты, которые могут усиливать действие статинов (циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ, кларитромицин и т. д.), а также при хронической почечной недостаточности с рСКФ <30 мл/мин /1,73 м2 (только симвастатин).
Следует также рассмотреть более низкую начальную дозу для людей, родом из Южной Азии.
Перед началом лечения следует проверить исходный липидный профиль и провести тесты функции печени, а значения рекомендуется проверять через 3 и 12 месяцев. Если печеночные трансаминазы в 3 раза превышают верхний предел референсных значений и остаются на этом уровне, рекомендуется снижение дозы или прекращение терапии статинами.
Цели лечения при первичной профилактике менее важны, главное, чтобы пациенты получали лечение статинами.
Статины и диабет
Побочные эффекты
Побочные эффекты с мышечными заболеваниями у пациентов, принимающих статины, не редкость, но рандомизированные исследования терапии статинами показывают, что примерно такой же процент больных сообщает о боли в мышцах при приеме плацебо, как и при терапии статинами. У пациентов, с мышечной болью следует взять анализ на креатинкиназу, и если результат в 5 раз превышает верхнее контрольное значение, терапию статинами следует прекратить.
Многие пациенты считают, что при терапии статинами может развиться деменция, но результаты обсервационных исследований и рандомизированных исследований не показали таких побочных эффектов.
Если у больных наблюдаются побочные реакции на терапию статинами, следует обсудить следующие стратегии:
- Временное прекращение терапии статинами и повторная попытка, когда симптомы исчезнут, чтобы убедиться, что симптомы связаны именно со статинами.
- Снижение дозы до 10 мг аторвастатина через день или 5 мг розувастатина в день
- Перейти на другой статин.
Если больной вообще не переносит статины, и у пациента высок риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, следует рассмотреть возможность лечения эзетимибом.
Преимущества и недостатки профилактической терапии статинами людей с диабетом
Исследования показали, что из 1000 пациентов, получающих терапию статинами в течение 3,5-4 лет, у 28 значительно снизился риск серьезного сердечно-сосудистого события. Результат был показан для каждого отдельного события – сердечный приступ и инсульт, смертельный и нефатальный.
О серьезных побочных эффектах рабдомиолиза сообщается редко, поэтому дать значимую оценку риска для этого препарата невозможно. Миопатия встречается примерно в 3 случаях на 1000, а плохие анализы печеночных проб – в 4 на 1000.
Важно учитывать, что лечение статинами увеличивает риск развития диабета у людей без диабета, и соответственно может влиять на регуляцию диабета у людей с этим диагнозом. У пациентов с диабетом лечение статинами по сравнению с плацебо показало умеренное увеличение HbA1c на 0,12% через 3,5 года. Недавнее обсервационное исследование показало повышенный риск развития катаракты. Но, по мнению специалистов, в целом преимущества этой меры перевешивают возможные недостатки.
Достоверность исследований
Терапия статинами была всесторонне протестирована на пациентах с диабетом и без него, и в большинстве исследований и метаанализов она показывает устойчивые результаты. Данные для пациентов с диабетом без известных сердечно-сосудистых заболеваний обобщены метаанализом de Vries (de Vries FM, 2012) и др. И подтверждают эту картину.
Что касается исходов серьезных сердечно-сосудистых событий и сердечных приступов, ученые имеют достаточную уверенность в оценках эффекта, чтобы дать рекомендации применять профилактическое лечение статинами при рисках развития таких патологий у пациентов от 40 до 80 лет.
О терапии статинами у пациентов в возрасте до 40 лет имеются очень ограниченные научные данные (нижний возрастной предел для включения в CARDS и HPS составлял 40 лет), поэтому ученые установили в общей рекомендации нижний предел – 40 лет. Но в то же время, рабочая группа специалистов пришла к выводу, что разумно экстраполировать результаты, полученные на пожилых пациентах, на пациентов в возрасте до 40 лет, которые имеют значительно повышенный риск.
Также имеется мало документации о пациентах старше 80 лет, но первичная профилактика в этой возрастной группе не актуальна.
В отношении общей смертности доказательная база менее определена, поскольку оценки эффекта пересекают черту без эффекта. Это может быть связано с несколькими факторами, в том числе с причинами смерти, отличными от сердечно-сосудистых, и с тем, что исследования имеют слишком короткий период наблюдения.
Качество документации, на которой основаны оценки эффективности лечения статинами диабета 1 типа, низкое. Однако имеющиеся данные означают, что эти пациенты также получают аналогичные эффекты, что и больные с диабетом 2 типа. Поэтому ученые считают, что рекомендации для диабета типа 1 и типа 2 должны быть общими.
Выводы
Сердечно-сосудистые заболевания приводят к увеличению смертности и повышают риски серьезных осложнений – сердечной недостаточности, аритмии, паралича, когнитивных расстройств. Таким образом, в целом, люди с диабетом должны быть заинтересованы в профилактическом лечении, которое тем необходимее, чем выше абсолютный риск.
Поскольку пациенты имеют значительно повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, первичная профилактика статинами обычно рекомендуется при уровне холестерина ЛПНП> 2,5 ммоль / л.
Для людей с хорошо контролируемым диабетом без осложнений и благоприятным профилем риска польза от профилактического приема статинов может показаться незначительной, особенно если лечение связано с побочными эффектами.
И наоборот, уязвимые группы, даже в молодом возрасте, получат большую пользу от раннего начала лечения. Но таких пациентов нужно проинформировать о преимуществах лечения по сравнению с побочными эффектами, которые чаще всего проявляются в легкой и умеренной степени.
Источники: de Vries FM, Denig P, Pouwels KB, Postma MJ, & Hak E. Первичная профилактика основных сердечно-сосудистых и цереброваскулярных событий с помощью статинов у пациентов с диабетом: метаанализ. Drugs 2012; Коллинз Р., Армитаж Дж., Пэриш С., Сани П., Пето Р.; Совместная группа по изучению защиты сердца. MRC / BHF Heart Protection Study по снижению холестерина с помощью симвастатина у 5963 человек с диабетом: рандомизированное плацебо-контролируемое исследование. Ланцет. 2003; Kearney PM, Blackwell L, Collins R, Keech A, Simes J, Peto R, Baigent C. Эффективность холестеринснижающей терапии у 18 686 человек с диабетом в 14 рандомизированных испытаниях статинов: метаанализ. Ланцет. 2008; Линд М., Свенссон А.М., Косибород М., Гудбьорнсдоттир С., Пиводич А., Ведель Х., Дальквист С., Клементс М., Розенгрен А. Контроль гликемии и повышенная смертность при диабете 1 типа. N Engl J Med. 2014.
Продолжение статьи
- Статины, снижающие уровень холестерина, как первичная профилактика диабета 1 и 2 типа;
- Лечение статинами, снижающее уровень холестерина, как вторичная профилактика диабета 1 и 2 типа.