Какие бета блокаторы можно принимать при сахарном диабете
А.А. Александров
Проблема применения бета –адреноблокаторов при сахарном диабете активно
обсуждается среди эндокринологов и кардиологов. Смену одних взглядов на
диаметрально противоположные принято сравнивать с движением маятника. Еще совсем
недавно маятник однозначно указывал на почти прямой запрет использовать эту
группу препаратов при сахарном диабете. Сейчас по многим признакам маятник
находится в прямо противоположном положении. «Всем и как можно шире» – таков
сегодняшний лозунг энтузиастов. Но разве опасения в отношении ухудшения
компенсации углеводного обмена под влиянием бета –блокаторов беспочвенныбета
Разве их применение не может утяжелить течение гипогликемийбета Разве бета –блокаторы
не приводят к атерогенным дислипидемиям?
Cбалансированный ответ на эти вопросы появился в августе 2004 года в
Европейском журнале сердца [1]. В очередном номере был опубликован
Согласительный документ Европейского общества кардиологов по использованию бета
–блокаторов (ESC Expert Consensus document, 2004) [1]. В документе описывается и
применение бета –блокаторов у больных сахарным диабетом. К сожалению,
исчерпывающего ответа на все поставленные вопросы в этом документе нет. бета –блокаторы
еще часто воспринимаются как препараты, применение которых должно быть
ограничено у больных сахарным диабетом. В Согласительном Документе ЕОК (ESC
Expert Consensus document, 2004) [1] сахарный диабет упомянут в разделе
противопоказаний к применению бета –блокаторов. Формулировка крайне обтекаема –
«Сахарный диабет не является абсолютным противопоказанием для применения бета –блокаторов»
[2–5]. В настоящее время общепризнано, что при сахарном диабете от применения
неселективных бета –блокаторов, воздействующих как на бета 1–, так и на бета 2–адренорецепторы,
лучше воздержаться. Блокада бета 2–рецепторов может ухудшить компенсацию
углеводного обмена (табл. 1) и способствовать более тяжелому течению
гипогликемий, за счет уменьшения мобилизации глюкозы из печени и нарушения
секреции инсулина (рис.
1).
Кроме того неселективные бета –блокаторы затрудняют своевременную клиническую
диагностику гипогликемий. При их приеме характерные для гипогликемии дрожь и
тахикардия мало выражены, чтодезориентирует как врача, так и пациента [6].
Особенно это опасно у больных с высоким риском развития гипогликемий. К ним
относятся больные с инсулин–зависимым диабетом, больные получающие
сульфаниламидные сахароснижающие препараты, пожилые больные, больные с
поражением печени и почек. В этих случаях предпочтительнее использовать
селективные бета 1–блокаторы ( ESC Expert Consensus document , 2004) [1]. По
данным Tennessee Medical Program Patients, основанных на исследовании 13599
больных сахарным диабетом, гипогликемии при применении селективных бета 1–блокаторов
возникают в 2 раза реже, чем у больных, получающих ингибиторы АПФ, и в 1,5 раза
реже, чем у лиц, не принимающих гипотензивной терапии (1997). Таким образом,
использование бета –блокаторов у больных сахарным диабетом, в первую очередь
предполагает применениие у них селективных бета 1–блокаторов. Необходимость
широкого использования бета –блокаторов у больных сахарным диабетом в первую
очередь связана с высокой распространенностью артериальной гипертонии среди
этого контингента больных.
Артериальная гипертония встречается у больных сахарным диабетом 2 типа, по
крайней мере, в два раза чаще, чем у лиц без диабета
.
Как свидетельствуют данные представленные на рисунке 2, артериальная
гипертония отмечается почти у каждого второго пациента с сахарным диабетом 2
типа. Частота ее распространения, по–видимому, еще выше, если для диагностики
использовать диагностические критерии артериальной гипертонии > 130/85 мм рт.ст.
Контроль АД по своей эффективности улучшения прогноза ИБС у больных сахарным
диабетом 2 типа занимает сейчас приоритетное место между другими аналогичными
вмешательствами. По данным IDF [7] контроль уровня АД позволяет снизить
развитие сердечно–сосудистой патологии у больных сахарным диабетом 2 типа на 51%, в то время как контроль гиперлипидемии снижает у них смертность от
ИБС на 36%, а тщательная коррекция уровня гликемии снижает частоту развития
инфарктов миокарда 16%.
Огромный опыт по длительному применению селективных бета –блокаторов у
больных сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертонией накоплен
исполнителями Британского проспективного исследования сахарного диабета ( UKPDS ) [8]. Исследование проводилось в 20 клинических центрах
Англии, Шотландии и Северной Ирландии. Оно включало в себя 1148 больных сахарным
диабетом 2 типа, страдавших артериальной гипертонией. Девятилетнее наблюдение за
больными показало, что снижение артериального давления бета 1–селективным
атенололом оказывает такой же протективный эффект в отношении развития
сосудистых осложнений, как и применение АПФ–ингибитора каптоприла. По данным
UKPDS длительное применение селективных бета 1–блокаторов больными сахарным
диабетом 2 типа и артериальной гипертонией оказывает выраженное протективное
влияние на этих больных и защищает их от развития многих сердечно–сосудистых
осложнений. Группы больных, применявших селективные бета –блокаторы или
ингибиторы АПФ не различались по частоте развития у них инфаркта миокарда,
нарушений мозгового кровообращения. У одинакового процента больных в этих
группах потребовалось проведения фотокоагуляции сетчатки, ампутации конечностей.
Эволюция альбуминурии и уровня креатинина плазмы крови была идентичной в
сравниваемых группах. При лечении селективными бета –блокаторами и АПФ–ингибиторами
одинаковый процент больных потребовал проведения мер, связанных с
прогрессированием почечной недостаточности. Группы леченных больных сахарным
диабетом не различались между собой по выраженности диабетической нейропатии,
уровню гликозилированного гемоглобина, частоте развития гипогликемий. Ни при
применении атенолола, ни при применении каптоприла не было отмечено выраженного
изменения уровня липидов в крови.
Таким образом, селективные бета –блокаторы являются гипотензивными
препаратами, не менее эффективно предотвращающими развитие осложнений сахарного
диабета 2 типа , чем АПФ–ингибиторы [9,10]. По мнению Согласительного
Документа ЕОК [1] бета –блокаторы могут рассматриваться как терапия первого
выбора при наличии артериальнойгипертонии у больных сахарным диабетом [11–14].
Неоспоримая польза от применения бета –блокаторов отмечена у больных сахарным
диабетом, перенесших инфаркт миокарда. Норвежское Многоцентровое Исследование
Тимолола (The Norwrgian Multicenter Timolol Study) оценивало эффект применения
этого препарата в течении 17 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда. Было
обнаружено, что под его влиянием у больных сахарным диабетом кардиальная
смертность снизилась на 67%, а у больных без диабета – только на 39%. В
Гетеборском Исследовании Mетопролола (The Goteborg Metoprolol Trial) у больных
сахарным диабетом смертность через 3 месяца после инфаркта при применении
препарата снизилась на 58%. Согласительный Документ ЕОК [1] подчеркивает особо
выраженную эффективность использования бета –блокаторов в постинфарктном периоде
у больных сахарным диабетом, по сравнению с больными без диабета. Это заключение
сделано на основе ретроспективного анализа, проведенного в Кооперативном
Сердечно–сосудистом Проекте ( Cooperative Cardiovascular Project ), включившего
данные 200 000 больных, перенесших инфаркт миокарда [2]. Интересно, что
Согласительный Документ ЕОК [1] считает обоснованным мнение, что применение бета
–блокаторов может снижать смертность и уменьшать развитие инфарктов миокарда у
больных с хронической, стабильной ишемической болезнью сердца [13,15–17].
Результаты большого Израильского исследования BIP (Bezafibrate
Infarction Prevention Study Group ) [18] о благоприятном влиянии бета –блокаторов
на больных сахарным диабетом 2 типа со стабильной стенокардией подтверждают
данное предположение. При наблюдении в течении 3–х лет за 2723 больными сахарным
диабетом было обнаружено, что общая смертность у больных, получавших бета –блокаторы
была ниже на 44% по сравнению с лицами, не получавшими подобной терапии.
Применение бета –блокаторов привело так же к достоверному снижению кардиальной
смертности на 42%. Снижение общей и сердечно–сосудистой смертности при
применении бета –блокаторов отмечается у больных сахарным диабетом, страдающих
недостаточностью кровообращения II–IV классов. Как и у остальных групп больных
реальный эффект при недостаточности кровообращения оказывают три бета –блокатора:
метопролол, карведиол и бисопролол.
С интересом ожидаются результаты исследования SENIORS , в
котором у пожилых больных с недостаточностью кровообращения применяется новый
суперселективный бета –блокатор небиволол, хорошо зарекомендовавший себя у
больных сахарным диабетом ( ESC Expert Consensus document , 2004) [1]. В то же
время длительное применение бета –блокаторов может привести к нарушениям
липидного спектра. Наиболее частым видим дислипидемии при их применении является
гипертриглицеридемия. Для больных сахарным диабетом подобное нарушение особенно
опасно. Гипертриглицеридемия у больных сахарным диабетом лежит в основе
формирования целого комплекса мощных атерогенных факторов риска ИБС (рис. 3).
Селективность бета –блокаторов к сожалению ни каким образом не гарантирует от
возникновения гипертриглицеридемии. Селективные бета –адреноблокаторы атенолол и
метопролол увеличивают концентрацию триглицеридов плазмы на 20% и 30%
соответственно [19], что сопоставимо с эффектом неселективного пропранолола. В
тоже время неселективный дилевалол с внутренней симпатической активностью
снижает триглицериды на 22%. Считают, что этот эффект обусловлен вазодилатацией
в скелетных мышцах, вызванной стимуляцией бета 2–адренорецепторов под влиянием
внутренней симпатической активности препарата. Увеличение периферической
перфузии снижает резистентность к инсулину, уменьшает уровень гиперинсулинемии и
препятствует нарастанию уровня триглицеридов. Есть мнение, что бета –блокаторы,
обладающие вазодилатирующими свойствами, как правило, не вызывают
гипертриглицеридемии.
бета –селективность не играет определяющейроли и при
воздействии на инсулинорезистентность. Показано, что атенолол в дозе 50 мг уже
снижает чувствительность к инсулину. Умеренное увеличение чувствительности к
инсулину (на 10%) под влиянием дилевалола, по–видимому, связано с
вазодилятирующим эффектом этого препарата. Представляется, что наличие
вазодилатирующих свойств у бета –блокатора является желательным при его
использовании у больных сахарным диабетом. Однако, применение бета –блокаторов с
внутренней симпатической активностью, воздействующей на вазодилатацию, у больных
сахарным диабетом не желательно. Дело в том, что активация симпатической нервной
системы занимает одно из ведущих мест в развитии осложнений сахарного диабета.
Отсюда рекомендации о воздержании от применения препаратов, способствующих ее
дальнейшей активации, вполне понятны. В свою очередь, проблематично применение
современных вазодилатирующих, но неселективных бета –блокаторов типа карведиола
из–за наличия при этом повышенного риска развития скрытых гипогликемий у больных
сахарным диабетом.
Особенного внимания с этой точки зрения заслуживает применение у больных
сахарным диабетом суперселективного бета 1–блокатора третьего поколения небиволола , обладающего прямым сосудорасширяющим эффектом за счет
активации синтеза эндотелиального оксида азота. Препарат обладает хорошими
гипотензивными свойствами. Опыт применения небиволола ( Небилет , фармацевтическая компания Берлин–Хеми) в отделении кардиологии
Эндокринологического научного центра (ЭНЦ) РАМН свидетельствует о хорошем
гипотензивном эффекте препарата и отсутствии отрицательного воздействия на
показатели глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина HbA1C [20]. По
нашему мнению суперселективные свойства препарата обеспечивают его нейтральность
в отношении показателей углеводного обмена, а его способность к периферической
вазодилатации лежит в основе снижения уровня триглицеридов крови у больных
сахарным диабетом (рис.
4). Возможно, что специфическое NO–модулирующее влияние
оказывает и дополнительное положительное воздействие на нормализацию
чувствительности периферических тканей больных сахарным диабетом к инсулину. В
кардиологическом отделении ЭНЦ РАМН у 15 больных сахарным диабетом 2 типа до и
после назначения небиволола проводилось определение инсулинорезистентности с
помощью клэмп–теста. Результаты исследования показали, что улучшение
чувствительности к инсулину происходит у 78,6% больных, получавших небиволол.
Данные об участии NO в регуляции секреции инсулина из поджелудочной железы (рис.
5) свидетельствуют о принципиальной возможности воздействия на этот процесс
веществ, модифицирующих активность NO–синтетазы. Снижая гиперсекрецию инсулина
на фоне повышения инсулиночувствительности периферических тканей, такие
препараты могут дополнительно защищать больного сахарным диабетом от угрозы
развития гипогликемических состояний.
Интересно, что по данным кардиологического отделения ЭНЦ РАМН сочетанная
суперселективная блокада бета 1–адренорецепторов и модуляция активности
эндотелиальной NO– синтазы небивололом приводила к достоверному снижению
индекса нарушения секторальной сократимости левого желудочка сердца у
больных сахарным диабетом 2 типа с ишемической болезнью сердца (рис. 6).
Достоверность связи между уменьшением нарушений сократимости и применением
небиволола подтверждалась тем, что отмена небиволола и возвращение к применению
атенолола сопровождалось возвратом исходного уровня нарушений секторальной
сократимости. Очевидно, что тщательный учет конкретных свойств бета –блокаторов
может позволить врачам все с большим успехом и все с меньшим риском использовать
этот класс лекарственных средств в лечении больных сахарным диабетом 2 типа.
Таким образом, можно ли сейчас сформулировать требования к оптимальному бета –блокатору
для применения у больных сахарным диабетом 2 типабета Принимая во внимание
Согласительный Документ ЕОК [1] и учитывая доступные нам данные, можно
предположить, что подобный препарат, должен иметь свойства селективного бета 1–адреноблокатора
и обладать вазодилатирующими свойствами, предпочтительно, не связанными с
внутренней симпатической активностью.
Резонен вопрос, а часто ли в России
возникает необходимость применения бета –блокаторов при сахарном диабете. Ответ
очевиден – не менее, чем у 80% больных 2 типом сахарного диабета. Именно у
стольких больных сахарным диабетом 2 типа продолжительность жизни определяется
наличием ишемической болезни сердца. Для сегодняшней России это значит – не
менее, чем у 6,5 миллионов человек.
Литература
1. Expert consensus document on бета–adrenergic receptor
blockers. The Task Force on Beta–blockers of the European
Society of Cardiology. Eur. Heart J. 2004; 25:1341–1362.
2. Gottlieb SS, McCarter RJ, Vogel RA. Effect of beta–blockade on mortality
among high–risk and low–risk patients after myocardial
infarction. N Engl J Med. 1998 Aug 20;339(8):489–97.
3. Heintzen MP, Strauer BE. Peripheral vascular effects of beta–blockers.
Eur Heart J. 1994 Aug;15 Suppl C:2–7.
4. Gheorghiade M, Goldstein S. Beta–blockers in the post–myocardial
infarction patient. Circulation. 2002 Jul 23;106(4):394–8.
5. Haas SJ, Vos T, Gilbert RE, Krum H. Are beta–blockers as efficacious in
patients with diabetes mellitus as in patients without diabetes mellitus who
have chronic heart failureбета A meta–analysis of large–scale
clinical trials. Am Heart J. 2003 Nov;146(5):848–53.
6. Cruickshank JM, Prichard BNC. Beta–adrenoceptors. In: Cruickshank JM,
Prichard BNC, editors. Beta–blockers in clinical practice.
London: Churchill Livingstone; 1996. p. 9–86.
7. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to act. – International
Diabetes Federation, 2001. – 90 p.[IDF, 2001 – Diabetes and
Cardiovascular Disease – IDF, 2001]
8. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood–glucose
control with sulphonilureas or insulin compared with
conventional treatment and risk of complication in
patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet
1998;352:837–53.
9. The Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and
Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of the Joint
National Committee on Prevention, Detection, Evaluation,
and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). Arch
Intern Med. 1997; 157: 2413–2446.
10. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al, for the HOT Study Group.
Effects of intensive blood–pressure lowering and low–dose
aspirin in patients with hypertension: principal results
of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised
trial. Lancet. 1998;351: 1755–1762.
11. Wood D, De Backer G, et al. for the Second Task Force of European and
other Societies on coronary prevention: European Society of
Cardiology, European Atherosclerosis Society, European
Society of Hypertension, International Society of
Behavioural Medicineбета European Society of General
Practice/Family Medicine, European Network. Prevention of coronary heart
disease in clinical practice .Eur Heart J. 1998
Oct;19(10):1434–503.
12. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, Chait A, Eckel RH, Howard BV, Mitch
W, Smith SC Jr, Sowers JR. Diabetes and cardiovascular disease:
a statement for healthcare professionals from the American Heart Association.
Circulation. 1999 Sep 7;100(10):1134–46.
13. Smith SC Jr, Blair SN, Bonow RO et al. AHA/ACC Scientific Statement:
AHA/ACC guidelines for preventing heart attack and death in
patients with atherosclerotic cardiovascular disease:
2001 update: A statement for healthcare professionals from the American Heart
Association and the American College of Cardiology. Circulation. 2001 Sep
25;104(13):1577–9.
14. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR et al. The seventh report of the Joint
National Committee on prevention, detection, evaluation and
treatment of high blood pressure. JAMA 2003;289:2560–72.
15. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J et al for the task force on the practice
guidelines, ACC/AHA/ACP–ASIM. Guidelines for the management of
patients with chronic stable angina. J Am Coll Cardiol. 1999
Jun;33(7):2092–197.
16. Task Force of the European Society of Cardiology. Management of stable
angina pectoris. Eur Heart J 1997; 18:394–413.
17. The beta–blocker pooling project research group. The beta–blocker
pooling project. Subgroup findings from randomized trials in
postifarction patients. Eur Heart J. 1988; 9:8–16.
18. Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides
in patients with coronary artery disease: the Bezafibrate Infarction
Prevention (BIP) study. Circulation. 2000 Jul 4;102(1):21–7.
19. Pollare T., Lithell H., Selinus I., Berne C. Sensitivity to insulin during
treatment with atenolol and metoprolol: a randomized, double blind study of
effects on carbohydrate and lipoprotein metabolism in
hypertensive patients. BMJ 1989; 298: 1152–1157.
20. Дедов И.И., Бондаренко И.З., Соляник Ю.А. Александров Ан.А. «Метаболические
эффекты небиволола у больных сахарным диабетом 2 типа», Кадиология 2001; 41; 5:
35–37.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
ММА имени И.М. Сеченова, МГМСУ им. Н.А. Семашко
Сахарный диабет (СД) является одним из главных независимых факторов риска сердечно–сосудистой заболеваемости. Как известно, большинство пациентов с СД умирают от сердечно–сосудистых осложнений, частота которых резко увеличивается у данной категории пациентов. Так, эти больные в 4 раза чаще страдают ишемической болезнью сердца (ИБС), чем пациенты без диабета того же возраста, и в 2–3 раза больше подвержены инсультам. В настоящее время наблюдается увеличение заболеваемости сахарным диабетом (СД), вызванное в основном увеличением диабета 2 типа, что связано со старением населения, высокой распространенностью ожирения и малоподвижного образа жизни.
У больных с СД в два раза чаще, чем в остальной популяции, выявляют артериальную гипертонию (АГ). При этом установлено, что как для мужчин, так и для женщин риск развития АГ тесно связан с исходным уровнем гликемии. Вероятность развития АГ в течение последующих 3–8 лет повышена на 25–40% у пациентов с уровнем гликемии 10–13 ммоль/л на 90–й минуте теста на толерантность к глюкозе в сравнении с теми, у кого этот показатель составлял 5,8 ммоль/л. АГ при СД увеличивает риск не только макрососудистых (ИБС, сердечная недостаточность, инсульт), но и микрососудистых (диабетическая ретинопатия, нефропатия) осложнений. Через 9 лет после постановки диагноза у каждого 5–го пациента с СД 2 типа развиваются макрососудистые осложнения и у каждого 10-го – микрососудистые. Более половины больных с СД умирают от сердечно–сосудистых заболеваний. АГ значительно увеличивает и без того повышенный риск заболеваемости и смертности у больных с СД 2 типа. Так, у пациентов с АГ и СД 2 типа общая смертность в 4–7 раз выше, чем у пациентов с нормальным артериальным давлением (АД) и без СД.
В настоящее время не вызывает сомнения тот факт, что уровень АД более строго коррелирует с частотой макрососудистых осложнений, чем повышенный уровень глюкозы крови. Кроме того, полезные эффекты гипотензивной терапии у пациентов без СД распространяются и на популяцию больных с СД. Но до опубликования результатов многоцентрового исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) это было подтверждено не на проспективном рандомизированном исследовании, а лишь на ретроспективном анализе подгрупп больных с СД в крупных рандомизированных исследованиях.
В широко известном многоцентровом исследовании Hypertention Optimal Treatment (HOT) среди 19000 больных АГ было 1500 лиц с СД. Пациентам назначали блокатор кальциевых каналов фелодипин в качестве базовой терапии с добавлением (при необходимости) b–блокаторов, диуретиков или ингибиторов АПФ. На основании достижения целевого (после лечения) уровня диастолического АД пациенты были рандомизированы на три группы: АД <90 мм рт.ст., <85 мм рт.ст., <80 мм рт.ст.. При исследовании популяции в целом были получены небольшие различия в смертности и сердечно–сосудистых осложнениях между тремя группами с разным диастолическим АД, возможно, из–за небольшой разницы АД между группами. Однако среди лиц с СД тот же анализ продемострировал значимость поддержания низкого уровня диастолического АД. Так, в группе с конечным диастолическим АД <80 мм рт.ст. число сердечно–сосудистых осложнений было в два раза меньше, чем в группе с конечным диастолическим АД <90 мм рт.ст.
В плацебо–контролируемом исследовании Systolic Hypertention in the Elderly Program (SHEP) участвовало около 4800 пожилых (средний возраст 70 лет) больных с изолированной систолической АГ, в том числе почти 600 пациентов с СД 2 типа. Пятилетний риск развития сердечно–сосудистых осложнений уменьшался на 34% в группе активной гипотензивной терапии, по сравнению с плацебо, как для пациентов с СД (95%, доверительный интервал 6–54%), так и без диабета (95%, доверительный интервал 21–45%). Если учесть тот факт, что при СД повышен исходный уровень риска сердечно–сосудистых осложнений, то абсолютное снижение риска при активной терапии у больных СД в два раза выше, чем у остальных пациентов.
Следовательно, ретроспективный анализ позволил предположить, что у больных АГ и СД преимущества гипотензивной терапии более значимы в плане снижения риска сердечно–сосудистых осложнений, чем у пациентов без СД, при этом чем строже контроль АД, тем больше польза.
Это предположение подвергалось специальной проверке в исследовании UKPDS на 5000 пациентах, в котором изучалось влияние тщательного контроля за уровнем глюкозы крови на частоту осложнений СД. Было показано, что контроль за уровнем глюкозы с применением препаратов сульфонилмочевины или инсулина уменьшают риск микрососудистых, но не макрососудистых осложнений. Другой, не менее важной целью UKPDS было изучение влияния на риск развития осложнений другого значимого показателя – контроля АД.
Для исследования влияния контроля АД на осложнения СД было включено 1148 пациентов с СД 2 типа. Средние цифры АД в начале исследования были 160/94 мм рт.ст. При рандомизации у 758 пациентов необходимо было достигнуть АД <150/85 мм рт.ст. («строгий контроль АД», первая группа). Из них 358 в качестве основного препарата получали b–блокатор атенолол (50–100 мг/сут), 400 человек – ингибитор АПФ каптоприл (50–100 мг/сут). Остальные 390 пациентов составили вторую группу – необходимо было поддерживать АД на уровне ниже <180/105 мм рт.ст. без использования ингибиторов АПФ и b–блокаторов. При необходимости (в случае, когда целевые уровни АД не были достигнуты даже при назначении максимальных доз атенолола и каптоприла) пациентам первой группы назначали дополнительные препараты. В группе с менее строгим контролем АД эти дополнительные препараты назначали в качестве начальной гипотензивной терапии. Это фуросемид 20 мг/сут (максимально 40 мг 2 раза в день), пролонгированный нифедипин 10 мг 2 раза в день (максимально 40 мг), метилдопа 250 мг дважды в день (макс. 500 мг) и празозин 1 мг 3 раза в день (макс. 5 мг).
Первичными конечными точками исследования являлись любые клинические исходы, связанные с диабетом (внезапная смерть, смерть от гипо– или гипергликемии, инфаркты миокарда, стенокардия, сердечная недостаточность, инсульт, почечная недостаточность, ампутация, кровоизлияние в хрусталик, отслойка сетчатки, слепота, экстракция глаза или катаракты); смерть, связанная с диабетом (инфаркт миокарда, инсульт, внезапная смерть, сосудистые заболевания, почечные заболевания, гипо– или гипергликемия); смерть от всех причин.
Вторичные конечные точки включали инфаркт миокарда, инсульт, ампутацию или смерть от заболевания периферических сосудов и микроваскулярные осложнения (ретинопатия, требующая фотокоагуляции, кровоизлияние в хрусталик или почечная недостаточность).
В UKPDS достигнуты намеченные в начале исследования цифры АД. Через 9 лет среднее АД составляло 144/82 мм рт.ст. в группе тщательного контроля АД и 154/87 мм рт.ст. в группе менее строго контроля АД. В течение этих 9 лет примерно каждому третьему пациенту из первой группы потребовалось назначение трех или более гипотензивных препаратов, по сравнению с 11% пациентов другой группы. Только каждый третий пациент из группы тщательного контроля за АД находился на монотерапии.
Анализ результатов исследования выявил, что по сравнению со второй группой в группе тщательного контроля АД значительно и достоверно снизился риск любых клинических осложнений, связанных с диабетом, на 24%; смерти, связанной с диабетом, на 32%; инсульта на 44%, микрососудистых осложнений на 37%, отслойки сетчатки на 34%, снижения остроты зрения на 47%.
Одним из наиболее важных результатов этого исследования является то, что тщательный контроль за АД у больных с СД и АГ по крайней мере столь же важен, как и контроль за уровнем глюкозы. Так, количество макрососудистых осложнений возрастало на 15% при повышении АД на 10 мм рт.ст. по сравнению с повышением на 11% при увеличении уровня гликозилированного гемоглобина на 1%.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что тщательный контроль АД с использованием b–блокаторов или ингибиторов АПФ у больных с АГ и СД 2 типа ощутимо снижает риск смерти и осложнений, связанных с СД.
В исследовании UKPDS также было обнаружено, что тщательный контроль АД выгоден экономически. Хотя стоимость гипотензивных препаратов для группы строгого контроля АД была в два раза выше, чем для группы контроля, она полностью нивелировалась экономией денежных средств, затраченных на лечение осложнений СД.
Таким образом, учитывая результаты ряда крупных многоцентровых исследований, современные рекомендации указывают, что у больных СД лечение АГ должно быть приоритетным. Кроме того, исследователи считают, что необходимым для этих больных уровнем АД является 130/85 мм рт.ст.
Важной находкой исследования UKPDS стало то, что b1–селективный блокатор атенолол и ингибитор АПФ каптоприл были одинаково эффективными как для достижения гипотензивного эффекта, так и для снижения риска диабетических осложнений. Так, атенолол снижал АД в среднем до уровня 143/81 мм рт.ст., а каптоприл – до 144/83 мм рт.ст. При этом оба препарата были одинаково эффективными в снижении риска фатальных и нефатальных осложнений диабета, смерти, связанной с диабетом, сердечной недостаточности и прогрессирования ретинопатии.
Другими словами, отсутствовали значимые различия в степени снижения риска развития сердечно–сосудистых осложнений на фоне терапии, основанной на ингибиторах АПФ либо основанной на b–блокаторах. В настоящее время ингибиторы АПФ считают препаратами первого ряда выбора для лечения пациентов с СД и АГ, поскольку они метаболически нейтральны и обладают ренопротективным эффектом. Напротив, считалось, что b–блокаторы, с учетом их некоторых потенциально неблагоприятных метаболических влияний, являются противопоказанными при диабете. Результаты исследования UKPDS поставили эту точку зрения под большое сомнение.
В то же время, исходя из данных ряда исследований, назначение b–блокаторов больным с СД и АГ имеет патогенетическое обоснование. Так, К. Watanabe и соавт. продемонстрировали прямую тесную и сильную корреляционную взаимосвязь между инсулинорезистентностью и симпатической активностью.
Однако долгое время считалось, что b–блокаторы противопоказаны больным с СД. Основными положениями для резкого ограничения использования этой группы препаратов считали то, что b–блокаторы оказывают негативное влияние на гликемический контроль, увеличивают риск гипогликемии и маскируют ее проявления, замедляют восстановление уровня глюкозы после гипогликемии, а также негативно влияют на липидный профиль крови.
Безусловно, указанные нежелательные явления характерны для неселективных b–блокаторов (пропраналол), в то время как селективные b–блокаторы лишены данных побочных эффектов. Именно селективность b–блокаторов в отношении b1–адренорецепторов определяет низкую частоту побочных эффектов препаратов этой группы. К селективным b–блокаторам относятся, в частности, бисопролол, бетаксолол, атенолол и метопролол. Как видно из рисунка 1, выраженной кардиоселективностью обладает бисопролол (Конкор). Конкор благодаря своим липофильным свойствам быстро всасывается из желудочно–кишечного тракта. Из–за длительного периода полувыведения (10–12 часов) Конкор применяют один раз в сутки.
Рис. 1. Селективность некоторых b-блокаторов
Следовательно, селективные b–блокаторы, такие как бисопролол (Конкор) и атенолол, эффективны и безопасны при диабете.
Имеются и другие доказательства пользы назначения селективных b–блокаторов при СД. Многоцентровое исследование Bezafibrate Infarction Prevention Study (BIP) включало 2723 пациентов с CД 2 типа, из них 911 получали b–блокаторы. В течение 3 лет среди пациентов, получавших b–блокаторы, общая смертность уменьшилась на 44%, а смертность от сердечно–сосудистых заболеваний на 42%. Мультивариантный анализ показал, что b–блокаторы вносят независимый значительный вклад в улучшении выживаемости больных СД.
На фоне приема b–блокаторов выявлено высокодостоверное снижение летальности пациентов с СД – на 36% по сравнению с больными диабетом, не получавшим b–блокаторы (рис. 2).
Рис. 2. Снижение смертности у больных с сахарным диабетом на фоне применения b-блокаторов
Полагали также, что b–блокаторы увеличивают инсулинорезистентность (что связано с уменьшением секреции инсулина, опосредуемой через b2–рецепторы) и уменьшают периферический инсулин–зависимый захват глюкозы. Однако селективные b1–блокаторы не оказывают клинически значимого влияния на обмен глюкозы.
В выборке из 2723 пациентов с СД и ИБС в Bezafibrate Infarction Prevention Study [16] больные, получавшие b–блокаторы, имели меньшую концентрацию глюкозы натощак при одинаковой гипогликемической терапии и меньшую смертность, чем пациенты, не принимавшие b–блокаторов. В исследовании UKPDS через 9 лет не было обнаружено разницы в уровне гликозилированного гемоглобина среди пациентов, принимавших каптоприл и атенолол. Селективный b1–блокатор бисопролол (Конкор) не оказывал негативных эффектов ни на чувствительность к инсулину, ни на метаболизм глюкозы.
Ранее считалось, что b–блокаторы увеличивают риск гипогликемии. Исследование на более чем 13000 пожилых пациентах с АГ не обнаружило статистически значимого изменения риска гипогликемии при использовании инсулина или сульфонилмочевины с любым классом гипотензивных препаратов по сравнению с пациентами, не получавшими гипотензивной терапии. Кроме того, риск серьезной гипогликемии среди пациентов, принимавших b–блокаторы, был ниже, чем среди других классов гипотензивных препаратов. Через 9 лет в исследовании UKPDS не обнаружено различий в числе или выраженности эпизодов гипогликемии между группами, получавшими атенолол и каптоприл. Влияние высокоселективного b–блокатора бисопролола (Конкора) на уровень глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа изучено, в частности, H.U. Janka и соавт. После 2–х недель терапии бисопрололом (Конкором) оценивалась концентрация глюкозы крови спустя 2 часа после приема препарата или плацебо, при этом достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо не выявлено (рис. 3). Полученные данные позволили авторам сделать вывод о том, что на фоне лечения бисопрололом (Конкором) у больных с сахарным диабетом не наблюдается гипогликемии и не требуется коррекции дозы пероральных антидиабетических средств.
Рис. 3. Влияние b-блокатора Конкора на углеводный обмен у больных с сопутствующим сахарным диабетом 2 типа
Распространенной причиной отказа от назначения b–блокаторов пациентам с СД является мнение, что они могут маскировать симптомы гипогликемии. В самом деле, существуют некоторые клинические подтверждения этого факта. Однако ряд исследований на пациентах с СД не выявили уменьшения выраженности симптомов гипогликемии при применении бисопролола, метопролола, пропранолола и атенолола.
Неселективные b–блокаторы могут замедлить возврат от вызванного инсулином понижения уровня глюкозы крови к норме и повысить АД в этот период [36,37]. В отличие от них низкие дозы селективных b1–блокаторов не влияют на время возврата уровня глюкозы крови к норме у больных с СД, получающих инсулин или пероральные гипогликемические препараты.
При CД часто встречается дислипидемия, и есть мнение, что она может усиливаться при назначении b–блокаторов. Неселективные b–блокаторы действительно повышают уровень липопротеидов очень низкой плотности и уменьшают концентрацию липопротеидов высокой плотности. Однако эти изменения выражены незначительно или полностью отсутствуют при применении селективных b–блокаторов. Литературные данные свидетельствуют об отсутствии отрицательного влияния на липидный спектр высокоселективного b–блокатора бисопролола у пациентов, принимающих бисопролол в течение длительного времени.
Таким образом, мнение о том, что СД является абсолютным противопоказанием для назначения с гипотензивной целью любых препаратов из класса b–блокаторов не нашло подтверждения с позиций доказательной медицины. Применение селективных b1–блокаторов позволяет снизить частоту сердечно–сосудистых осложнений и смертность у больных с АГ и СД, при этом практически отсутствуют нежелательные влияния этих препаратов на углеводный и липидный обмены.
Литература:
1. Kristianson K. et al. J.Hypertens. 1995;13:581–586.
2. Watanabe K. et al. J.Hypertens. 1999;11:1161–1168.