Критерии эффективности лечения при сахарном диабете

Не вызывает сомнений тот факт, что сахарный диабет является гетерогенным заболеванием, развивающимся в результате комбинации врожденных и приобретенных факторов. В течение длительного времени применительно к СД 2 типа существовало ошибочное мнение, что это заболевание легче лечить, чем сахарный диабет 1 типа, что это более «мягкая» форма СД, что нет необходимости формулировать более жесткие цели терапии, что осложнения могут как и не возникать, так и быть неизбежными, и, наконец, что ожирение, часто сопутствующее СД 2 типа, лучше всего игнорировать по причине невозможности сделать с ним что–либо [8].

Однако речь идет о тяжелом и прогрессирующем заболевании, связанном с развитием как микрососудистых, так и макрососудистых осложнений диабета. В настоящее время во всем мире накоплены доказательства того, что эффективный контроль диабета может до минимума свести или предотвратить многие из связанных с ним осложнений. Результаты исследований UKPDS и Kumamotо, проведенные на пациентах с впервые выявленным СД 2 типа, несмотря на отличия по дизайну, методам коррекции и точкам контроля, в совокупности с эпидемиологическими данными убедительно доказали, что улучшение контроля уровня глюкозы крови и нормализация гликированного гемоглобина замедляют прогрессирование микрососудистых осложнений, а также снижают заболеваемость и смертность больных СД 2 типа (United Kingdom Prospective Diabetes Study Group, 1998; Ohkudo и соавт., 1995). Так, было продемонстрировано, что снижение уровня гликированного гемоглобина на 1% снижает частоту осложнений в целом на 21%, микрососудистых осложнений (ретинопатия, нефропатия) на 25%, инфаркта миокарда на 16%, инсульта на 44%, общую смертность по диабету на 25%. В связи с этим необходимо напомнить, что общей целью лечения СД является достижение «околонормальных», т.е. максимально приближенных к физиологическим, уровней глюкозы крови без повышения риска гипогликемии и без ущерба для качества жизни больных. В настоящее время, по рекомендациям Американской диабетической ассоциации, основной целью лечения сахарного диабета является снижение гликированного гемоглобина до уровня <7%, а Европейской группой политики в области диабета рекомендован еще более жесткий критерий компенсации СД – уровень гликированного гемоглобина < 6,5%. Однако если говорить не об общих, а об индивидуальных целях, то в этом случае гликозилированный гемоглобин должен быть максимально близким к 6%. Для достижения поставленной цели уровень глюкозы крови натощак не должен превышать 5,5 ммоль/л, а через 2 часа после еды – 7,5 ммоль/л, что невозможно без применения активной тактики коррекции сахароснижающей терапии. Необходи­мо отметить, что результаты исследования UKPDS четко продемонстрировали ухудшение гликемического контроля с течением времени, что свидетельствует о прогрессирующем характере СД 2 типа (рис. 1) [5].

Многие годы, рассматривая патогенез СД 2 типа, обсуждались, в основном, вопросы, касающиеся, с од­ной стороны, функции β–клеток поджелудочной же­ле­зы в отношении инсулина, с другой стороны – несомненный интерес представляют данные в отношении инсулинорезистентности на уровне мышечной и жировой тканей, а также печени. В норме β–клетки быстро адаптируются к снижению чувствительности к инсулину на уровне печени или периферических тканей, повышая секрецию инсулина и тем самым предотвращая развитие гипергликемии натощак. При СД 2 типа гипергликемия натощак развивается в случаях недостаточной функ­ции β–клеток в плане производства и секреции инсулина, необходимого для преодоления инсулинорезистентности. Вне всякого сомнения, эти факторы тесно связаны друг с другом, хотя кажется абсолютно ясным, что без нарушенной секреции инсулина не может развиваться гипергликемия и таким образом именно β–клетки и их функция являются «сердцем» данной проблемы (рис. 2) [4].

По последним рекомендациям Американской диабетической ассоциации и Европейской ассоциации по изучению диабета основой лечения СД 2 типа является диетотерапия в сочетании с физической активностью и применение метформина. При неэффективности этих мероприятий коррекцию гипергликемии обычно осуществляют комбинацией с другими группами гипогликемизирующих препаратов. Однако несмотря на большой выбор пероральных сахароснижающих препаратов, которые модулируют различные патофизиологические аспекты СД 2 типа, редко удается добиться и поддерживать длительное время целевые значения гликемии. Таким образом, переход на инсулинотерапию при СД 2 типа с целью компенсации недостаточной функции β–клеток является логичным терапевтическим подходом для достижения оптимального контроля уровня глюкозы крови [2]. Решение инициировать инсулинотерапию у пациента с СД 2 типа не является простым. В этой связи можно вспомнить мнение экспертов Евро­пейской группы по формированию политики в области СД 2 типа, что лечение инсулином должно начинаться не слишком рано и не слишком поздно. Не слишком рано потому, что дефицит секреции инсулина может быть вто­ричным по отношению к инсулинорезистентности, а также в связи с повышением риска развития гипогликемий и увеличения массы тела, и, наконец, развития хронической периферической гиперинсулинемии. Не слиш­ком поздно – для того, чтобы иметь возможность добиться оптимального гликемического контроля и предотвратить развитие поздних осложнений диабета. По мнению профессора Stefano Del Prato (2000), инсулинотерапия не должна рассматриваться только как финальная возможность для лечения больных СД 2 типа.

Эксперты, принимавшие участие в Согласованном постановлении Американской диабетической ассо­циа­ции и Европейской ассоциации по изучению диабета, предлагают схему инициации инсулинотерапии у больных сахарным диабетом 2 типа (схема 1) [3].

В настоящее время в нашей стране применяется широкий спектр препаратов инсулина, одними из которых являются Генсулин Н, Генсулин Р и Генсулин М30 (Биотон Восток). Эффективность и безопасность препаратов Генсулин в лечении больных СД 2 типа подтверждены рядом отечественных исследований [7,9].

Так, на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии РМАПО Росздрава (зав. кафедрой – профессор А.С. Аметов) проходит открытое рандомизированное исследование «Оценка вариабельности глюкозы на фоне применения инсулинов Генсулин Н, Генсулин Р, Генсулин М30 у больных СД 2 типа». В рамках исследования изучается влияние инсулинов Генсулин компании «Биотон Восток» на состояние углеводного и липидного обменов у больных СД 2 типа.

Уровень глюкозы крови обычно контролируется с помощью индивидуальных глюкометров, но, по международным данным, точечные измерения не позволяют адекватно оценить вариабельность гликемии в течение суток. Следует отметить, что наиболее сложно оценить уровень гликемии в течение ночи [6]. Поэтому в исследовании используется метод непрерывного мониторирования глюкозы – Continuous Glucose Monitoring System (CGMS), при помощи которого возможно идентифицировать периоды спонтанной постпрандиальной гипергликемии и скрытой гипогликемии. Этот метод, совместно с дневником самоконтроля пациента, обеспечивает информацию о направлении, величине, продолжительности, частоте и причинах изменений уровня глюкозы в крови, позволяя, таким образом, более адекватно оценить степень компенсации углеводного обмена больных СД 2 типа [6].

Система непрерывного мониторирования глюкозы крови – CGMS – состоит из монитора, блока соединения с компьютером, программного обеспечения и одноразового сенсора. Сенсор фиксируется подкожно сроком до 3–4 дней. Уровень гликемии измеряется автоматически в интерстициальной жидкости каждые 10 секунд и каждые 5 минут средний показатель фиксируется монитором (288 раз в сутки). Результаты позволяют анализировать информацию о вариабельности гликемии, индивидуально корректировать сахароснижающую терапию и контролировать ее эффективность. Колебания гликемии в течение суток компьютерная программа визуализирует в виде графиков, с помощью которых можно оценить продолжительность периодов гипер–, нормо– и гипогликемии. Помимо этого, возможно оценить амплитуду колебаний гликемии и среднее значение глюкозы крови за период исследования [6].

В исследовании под наблюдением находилось 10 пациентов с СД 2 типа, у которых исходно и через 3 месяца лечения препаратами Генсулин P, Генсулин H и Генсулин М30 изучались показатели углеводного и жи­ро­вого обмена, а также проводилось непрерывное мо­ниторирование уровня глюкозы крови. Для оценки эф­фективности сахароснижающей терапии анализировались показатели гликемического профиля по дневнику самоконтроля и непрерывного мониторирования глюкозы, а также уровень гликированного гемоглобина исходно и в конце периода наблюдения. Оценка безопасности и переносимости проводилась на протяжении всего периода исследования на основании анализа частоты возникновения нежелательных явлений, гипогликемических состояний и определения АТ к инсулину до и после назначения препаратов Генсулин.

При исследовании с помощью системы CGMS для каждого пациента задавались параметры допустимых ко­лебаний уровня гликемии: нижняя граница – 3,3 ммоль/л, верхняя граница – 7,5 ммоль/л. Отклонения ни­же минимального порога в исследовании оценивались как состояния гипогликемии, отклонения выше до­пустимого порога – как состояния гипергликемии, их про­должительность автоматически высчитывалась в про­центах от времени исследования.

До включения в исследование больные получали комбинированную терапию пероральными сахароснижающими препаратами или интенсивную инсулинотерапию аналогами инсулина. После первичного обследования пациентам, исходно получающим комбинацию мак­симальных доз сахароснижающих препаратов, на­зна­чался Генсулин М30 в дозе 6 единиц перед завтраком и 6 единиц перед ужином с дальнейшей титрацией дозы в зависимости от уровня гликемии по дневнику самоконтроля до достижения целевых значений (гликемия натощак до 5,5 ммоль/л, постпрандиальный уровень гликемии до 7,5 ммоль/л) в комбинации с метформином. Коррекция дозы инсулина осуществлялась каждые 3–4 дня. Пациенты, получающие интенсифицированную терапию аналогами инсулина и не достигшие на этом фоне компенсации углеводного обмена, переводились на терапию Генсулин Н, Генсулин Р в эквивалент­ных дозах с последующей титрацией до достижения оптимального контроля диабета.

Рассмотрим действие препаратов инсулина фармацевтической компании «Биотон Восток» на конкретных клинических примерах.

Пациент С., 70 лет, болеет СД 2 типа в течение 12 лет. Из поздних осложнений диабета – полинейропатия, ретинопатия 1 ст. В начале заболевания получал различные пероральные сахароснижающие препараты. С 2006 года в связи с плохой компенсацией углеводного обмена переведен на терапию аналогами инсулина. На момент включения в исследование пациент С. получал 26 Ед пролонгированного инсулина и по 8 Ед короткого инсулина перед основными приемами пищи. При обследовании выявлен абдоминальный тип ожирения, нарушение липидного обмена, уровень гликированного гемоглобина составил 9,61%. Пациент обучен в школе для больных диабетом, регулярно проводит самоконтроль и соблюдает рекомендованный план питания на 1500 ккал/сут. Результаты суточного мониторирования глюкозы в течение 4–х дней на момент включения в исследование показали, что минимальный уровень глюкозы крови составил 9,1 ммоль/л, а максимальный уровень – 16,3 ммоль/л. Около 74% всего времени пациент находился в состоянии гипергликемии, 26% – в состояние нормогликемии, гипогликемий зафиксировано не было (табл. 1). Средний уровень гликемии составил 9,1 ммоль/л. Все показатели углеводного обмена не соответствовали целевым значениям (рис. 3).

После обследования была проведена коррекция питания и рекомендовано расширение физической активности, пациент переведен на инсулинотерапию Генсулин Н 26 Ед в 22.00, Генсулин Р по 10 Ед перед основными приемами пищи. Каждые 3–4 дня производилась титрация дозы Генсулин Н до достижения целевого уровня гликемии натощак – 5,5 ммоль/л. Через 12 недель терапии доза Генсулин Н составила 40 Ед в сутки, Генсулин Р по 10 Ед перед основными приемами пи­щи. Зарегистрировано снижение массы тела на 3 кг и уменьшение окружности талии на 3,5 см. По лабораторным данным отмечено улучшение показателей углеводного обмена, уровень гликированного гемоглобина составил 7,64%, а также отмечена положительная динамика со стороны липидного обмена (снижение уровня общего холестерина и триглицеридов). Увеличения титра АТ к инсулину зафиксировано не было.

Подтверждением улучшения углеводного обмена также служили данные суточного мониторирования гликемии на фоне терапии препаратами Генсулин. Мак­си­мальное значение глюкозы крови на протяжении 4 дней исследования составило 9,9 ммоль/л, минимальное – 2,8 ммоль/л. В состоянии гипергликемии пациент находился 11% времени, в состоянии нормогликемии 87%, а также следует отметить, что по данным CGMS зафиксирован единственный эпизод гипогликемии, продолжительность которого составляла всего лишь 2% времени исследования. Средний уровень глюкозы крови составил 5,8 ммоль/л (табл. 2, рис. 4).

Пациентка М., 53 лет, страдает СД 2 типа в течение 4 лет. Из поздних осложнений диабета диагностирована дистальная полинейропатия. При выявлении заболевания сразу назначена комбинированная сахароснижающая терапия пероральными препаратами. На момент включения в исследование получала глибенкламид 3,5 мг по 2 табл 2 раза в сутки в комбинации с метформином 850 мг 2 раза в сутки. Инсулинотерапия ранее не назначалась. При обследовании уровень гликированного гемоглобина составил 8,7%, отмечено нарушение липидного обмена. Помимо этого, диагностирован абдоминальный тип ожирения. Перед назначением инсулинотерапии пациентка прошла обучение в школе для больных диабетом, обучена навыкам самоконтроля и соблюдает рекомендованный план питания на 1400 ккал/сут. Результаты суточного мониторирования глюкозы в течение 4 дней на момент включения в исследование подтвердили неудовлетворительный контроль диабета и показали высокую вариабельность гликемии в течение суток. По данным CGMS минимальный уровень глюкозы крови составил 6,8 ммоль/л, а максимальный уровень – 17,3 ммоль/л. В состоянии гипергликемии пациентка находилась 98% времени исследования и только 2% времени – в состоянии нормогликемии, гипогликемий зафиксировано не было. Средний уровень глюкозы крови составил 11,4 ммоль/л (табл. 3). Все показатели углеводного обмена свидетельствуют о неудовлетворительном контроле диабета (рис. 5).

После обследования и коррекции образа жизни пациентке назначена терапия смешанным инсулином с фиксированным соотношением инсулинов короткого и продленного действия Генсулин М30 6 Ед перед завтраком и 6 Ед перед ужином в комбинации с метформином в прежней дозе. Стартовая доза Генсулин М30 связана с назначением инсулина впервые в амбулаторных условиях с целью снижения риска развития гипогликемии. Каждые 3–4 дня производилась коррекция дозы Генсулин М30 до достижения целевых значений сахара крови. Через 12 недель терапии доза Генсулин М30 составила 28 Ед перед завтраком и 26 Ед перед ужином. Также отмечено снижение массы тела на 6 кг и уменьшение окружности талии на 4 см. По лабораторным данным отмечено улучшение показателей углеводного об­ме­на, уровень гликированного гемоглобина составил 6,9%, что соответствует целевым значениям. Помимо это­го, отмечена положительная динамика со стороны ли­пидного обмена (снижение уровня триглицеридов). Увеличения титра АТ к инсулину также не было зафиксировано.

Данные суточного мониторирования гликемии на фоне терапии препаратом Генсулин М30 показали, что максимальное значение глюкозы крови на протяжении 5 дней составило 10,7 ммоль/л, минимальное – 2,2 ммоль/л. В состоянии гипергликемии пациентка находилась 5% времени, в состоянии нормогликемии 85%, по данным CGMS зафиксированы скрытый эпизод гипогликемии – 10% времени исследования, который явился следствием интенсивной физической нагрузки ранее. Средний уровень глюкозы крови составил 5,8 ммоль/л (табл. 4, рис. 6).

Кроме того, следует подчеркнуть, что все пациенты отметили повышение качества жизни и удобство применения инсулинов компании «Биотон Восток». Пациенты, уже закончившие участие в исследовании, выразили желание продолжить терапию инсулинами Генсулин.

Итак, рациональное и своевременное использование препаратов инсулина, генно–инженерных или аналогов инсулина позволяет достичь стойкой компенсации углеводного обмена и тем самым предотвратить или замедлить прогрессирование осложнений СД 2 типа.