Ксеникал и диабет 2 типа
ММА имени И.М. Сеченова
Интерес к метаболическому синдрому в последние годы резко возрос со стороны различных специалистов, что обусловлено открытиями тонких молекулярных механизмов взаимодействия инсулина и других факторов в различных тканях-мишенях. G.M. Reaven [5] связывает развитие клинических признаков этого сложного синдрома с инсулинорезистентностью, поэтому многими предлагается название заболевания – “синдром инсулинорезистентности”. Действительно, многочисленными исследованиями [1, 2, 4] доказано наличие гиперинсулинемии, как компенсаторного состояния организма в ответ на инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность – это нарушенная чувствительность периферических тканей (печень, мышцы, жировая ткань и др.) к инсулину. Инсулинорезистентность – наследуемое состояние. Генетическая предрасположенность к инсулинорезистентности связана с мутацией генов:
• инсулинрецепторного субстрата I (инсулинрецепторная тирозинкиназа),
• гликоген-синтетазы,
• глюкозных транспортеров II или IV,
• гексокиназы II,
• белка, связывающего СЖК (FABP-II).
В то же время выдвигается гипотеза, согласно которой инсулинорезистентность является не причиной развития этого синдрома, а еще одним его компонентом [4]. К такому заключению автор пришел на основании изучения распространенности компонентов метаболического синдрома в разных этнических группах (черное, белое население США и американцы мексиканского происхождения). Анализ полученных данных позволил предположить наличие иного генетического фактора в этиологии метаболического синдрома. Такой гипотетический фактор был назван “фактором Z”, который, взаимодействуя с инсулинчувствительными тканями, эндотелием, регулирующей системой артериального давления и обменом липидов и липопротеинов, вызывает, соответственно, резистентность к инсулину, атеросклероз, артериальную гипертензию, дислипидемию.
Рабочая группа ВОЗ составляющими компонентами метаболического синдрома признала следующий симптомокомплекс (1998): висцеральное (абдоминальное) ожирение, инсулинорезистентность, гиперинсулинемия, нарушение толерантности к глюкозе (НТГ) или СД 2 типа, артериальная гипертензия, дислипидемия, нарушения гемостаза, гиперурикемия, микроальбуминемия.
Клиническим признаком инсулинорезистентности принято считать абдоминальный тип ожирения, при котором отношение объема талии к объему бедер превышает 0,95 у мужчин и 0,85 у женщин.
Выработанного терапевтического подхода к лечению метаболического синдрома до настоящего времени нет. Как правило, центральное место в лечебных мероприятиях занимает антидиабетическая терапия. В борьбе с инсулинорезистентностью в клинической практике широко применяется метформин в индивидуально подобранной дозировке. При недостаточной эффективности метформина применяют его комбинацию с препаратами сульфонилмочевины, ингибиторами a-гликозидазы или секретогенами несульфонилмочевинной природы. В комплексной терапии рекомендуют гиполипидемические и антигипертензивные препараты, наряду с диетотерапией. Однако известен факт тесной зависимости инсулинорезистентности от степени ожирения. По мнению Amos et al. [3], инсулинорезистентность ассоциирована, скорее, с ожирением, чем с сахарным диабетом. Поэтому настоятельным требованием является снижение веса у больных с метаболическим синдромом. Снижение массы тела всего на 5% от исходного веса приводит к улучшению гликемического контроля, снижению АД, улучшению липидного профиля, снижению риска преждевременной смерти на 20%.
Учитывая наличие инсулинорезистентности и, как следствие, гиперинсулинемии – антилиполитического фактора, при метаболическом синдроме естественно предположить о трудности снижения веса у данной категории больных. Наличие артериальной гипертензии у этих больных является препятствием для назначения аноректиков, угнетающих аппетит путем ингибирования обратного нейронального захвата катехоламинов из межсинаптической щели.
В ряду препаратов, способствующих снижению веса, особое место принадлежит орлистату (Ксеникалу) – препарату, не имеющему системного влияния, действующему ингибирующе на желудочно-кишечную липазу. Ксеникал обладает высокой липофильностью и хорошо растворяется в жирах. Благодаря этому, попадая в организм с пищей, содержащей жиры, Ксеникал смешивается с каплями жира в желудке, блокирует активный центр молекулы липазы, не позволяя ферменту раcщеплять жиры (триглицериды). Нераcщепленные триглицериды не могут проникнуть в кровь и выводятся с калом.
Подавление активности желудочно-кишечных липаз уменьшает всасывание жиров, что создает дефицит энергии и способствует снижению массы тела. Одновременно уменьшается количество свободных жирных кислот и моноглицеридов в просвете кишки, что уменьшает растворимость и последующее всасывание холестерина, способствуя снижению гиперхолестеринемии. В плацебоконтролируемом исследовании длительностью 52 недели у больных сахарным диабетом и висцеральным ожирением (метаболический синдром) при применении Ксеникала в дозе 120 мг 3 раза в день наблюдалось снижение массы тела на 6,2% от исходной (рис. 1), при 4,3% в группе плацебо (p<0,001). Применение Ксеникала у больных метаболическим синдромом способствует компенсации углеводного обмена (к концу 1 года лечения хорошая компенсация СД была достигнута у 67% больных, по сравнению с 31% на диете). Подобная тенденция наблюдалась и к концу 2 года лечения (рис. 2). При этом суточная потребность в пероральных сахароснижающих препаратах у больных, получавших Ксеникал, снизилась на 23%, по сравнению с 9% у больных на диете (рис. 3). Лечение Ксеникалом сопровождалось снижением уровня инсулина на 18% (8,7% на диете). В случаях метаболического синдрома с нарушенной толерантностью к углеводам двухлетняя терапия Ксеникалом снижала риск НТГ и сахарного диабета 2 типа (рис.4). Изучение липидного профиля свидетельствовало о достоверно значимом снижении уровня холестерина, липопротеина по сравнению с плацебо (табл. 1). После 1 года терапии Ксеникалом диастолическое артериальное давление снизилось на 10,6 мм. рт. ст. (3,6 мм. рт. ст. в группе плацебо). Окружность талии (ОТ) после двух лет терапии уменьшилась на 5,8 см (в группе, получающей плацебо – 2,9 см).
Рис. 1. Ксеникал вызывает снижение массы тела у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением *
Рис. 2. Положительное влияние Ксеникала на углеводный обмен при диабете 2 типа*
Рис. 3. Положительное влияние Ксеникала на углеводный обмен при диабете 2 типа*
Рис. 4. Двухлетняя терапия Ксеникалом снижает риск НТГ и сахарного диабета (СД) 2 типа **
*- P.Hollander, S.Elbein, I.Hirsch, et al./ Роль орлистата в терапии ожирения у пациентов с СД 2 типа: одногодичное рандомизированное дважды слепое исследование. Diabetes care. 1998; 21; 8: 1288-94. Deabetes care. 1998; 21; 8: 1288-1294.
**- Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J, et al. Эффект снижения веса после терапии орлистатом на толерантность к глюкозе и прогрессирование СД 2 типа у пациентов с ожирением. Arch Intern Med 2000; 160: 1321-6
Таким образом, Ксеникал является эффективным препаратом для лечения больных метаболическим синдромом, а снижение гиперинсулинемии свидетельствует о патогенетически оправданном подходе к лечению инсулинорезистентности. Данные анкетирования больных на 52-й и 104-й неделях лечения свидетельствовали, что получавшие Ксеникал больные были:
• более удовлетворены лечением
• более удовлетворены динамикой своего состояния
• менее обеспокоены фактом избыточного веса.
У 31% больных, принимавших Ксеникал, наблюдалось избыточное выделение жиров, а учащение дефекации отмечалось в 20,4% случаев. Однако лишь 0,3% пациентов прекратили лечение по этой причине. Маслянистые выделения из прямой кишки отмечены у 17,5% больных при 1,2% в группе плацебо. Следует отметить, что эти побочные эффекты являлись следствием неумеренного потребления жиров и, безусловно, свидетельствуют о высокой эффективности препарата. Ксеникал необходимо применять с умеренно гипокалорийной диетой, содержащей 30% калоража в виде жиров. В этом случае дискомфорта со стороны кишечника, как правило, не наблюдается.
Орлистат –
Ксеникал (торговое название)
(F. Hoffmann-La Roche Ltd)
Литература:
1. Балаболкин М.И. Диабетология, 2000; М., 290-6.
2. Баранов В.Г. Патогенез и основные принципы лечения диабета. “Вестн. АМН СССР, 1980; 7: 10-8.
3. Amos et al. Diabetic Med., 1997; 132-6.
4. Lebovitz H.E. Syndrome X: fact or fiction. New aspects in diabetes /Eds. P. J. Lefebvre, E. Standl. Berlin-N.Y.: Walter de Gruyter, 1992; 23-33.
5. Reaven G.M. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes. 1988; 38: 1595-607. Lebovitz H.E. Syndrome X: fact or fiction. New aspects in diabetes /Eds. P. J. Lefebvre, E. Standl. Berlin-N.Y.: Walter de Gruyter, 1992; 23-33. Lebovitz H.E. Syndrome X: fact or fiction. New aspects in diabetes /Eds. P. J. Lefebvre, E. Standl. Berlin-N.Y.: Walter de Gruyter, 1992; 23-3.
По данным Всемирной Организации Здравоохранения, в мире насчитывается более полутора миллиардов больных ожирением, и эта цифра неуклонно возрастает. Высокая распространенность избыточного веса предопределена самой эволюцией. В ходе эволюции сложился экономный обмен веществ, при котором организм накапливает жиры как концентрированный запас энергии на длительное время. В США ожирение выделяют как ведущую, потенциально устранимую причину смерти после курения.
Рисунок 1. Влияние Ксеникала на вес у больных СД 2 типа, получающих препараты сульфонилмочевины
Рисунок 2. Влияние Ксеникала на углеводный обмен у больных СД 2 типа, получающих метформин
Рисунок 3. Влияние Ксеникала на уровень общего холестерина и ХС ЛПНП
Рисунок 4. Влияние Ксеникала на показатели гликемии натощак
Рисунок 5. Влияние Ксеникала на уровень гликированного гемоглобина
Рисунок 6. Снижение веса у больных СД 2 типа на инсулинотерапии под влиянием Ксеникала
Ожирение, как хроническое заболевание, представляет серьезную угрозу для здоровья и сопровождается развитием таких тяжелых заболеваний, как сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертония, ИБС, инфаркт миокарда, рак толстой и прямой кишки, а у женщин – рак шейки матки, яичников, молочных желез. Ожирение – основная причина ограниченной подвижности и трудоспособности людей. Это обусловлено увеличением нагрузки на опорные суставы, поражением суставов позвоночника и нижних конечностей, варикозным расширением вен. Ожирение приводит к нарушению и функции дыхания, потому что тяжелая грудная стенка ограничивает амплитуду дыхательных движений, а накопившийся жир в брюшной полости ограничивает подвижность диафрагмы, что вызывает самую частую жалобу у тучных людей – одышку при умеренной физической нагрузке.
Кроме перечисленных медицинских аспектов, следует упомянуть и об индивидуальных аспектах, которые резко снижают качество жизни людей. Это потливость, одышка, храп, запоры, неприятный внешний вид, предубеждение об изоляции в обществе, снижение доходов из-за раннего выхода на пенсию, ограничения продвижения по службе.
Кроме всего, ожирение является тяжелым экономическим бременем для государства, ибо, с одной стороны, в развитых странах на ожирение приходится 8-10% от годовых затрат на здравоохранение в целом, а с другой стороны, ожирение приводит к удорожанию лечения практически всех заболеваний. Роль ожирения как фактора риска в развитии синдрома склерокистозных яичников (СКЯ) уже не вызывает сомнений. Особенно это проявляется при избыточном накоплении жира в области передней брюшной стенки и брюшной полости (висцеральный жир), т.к. при таком распределении жировой ткани наблюдается выраженное снижение чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентность).
Особенность висцерального жира заключается в том, что в нем очень активно протекают метаболические процессы. Это обусловлено высокой плотностью рецепторов к катехоламинам, СТГ, половым стероидам, тироидным гормонам и низкому содержанию рецепторов к инсулину. Незначительное влияние инсулина в абдоминальной жировой ткани способствует повышенной продукции свободных жирных кислот. В связи с этим повышенное накопление именно абдоминального жира является большим фактором риска для развития сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе, гиперинсулинемии, артериальной гипертонии, онкологических заболеваний, артритов, синдрома СКЯ и многих других патологических состояний. Кроме того, при ожирении у женщин повышается продукция мужских половых гормонов яичниками и корой надпочечников. Следствием этих эндокринно-гормональных нарушений является развитие гирсутизма и нарушение менструальной функции у женщин.
Внимание эндокринологов, гинекологов, кардиологов и других специалистов привлекает метаболический синдром, что обусловлено открытиями тонких молекулярных механизмов взаимодействия инсулина и других факторов в различных тканях-мишенях. Reaven развитие клинических признаков этого синдрома связывает с инсулинорезистентностью, поэтому многими предлагается это состояние называть синдромом инсулинорезистентности. Клиническим признаком инсулинорезистентности принято считать абдоминальный тип ожирения, при котором отношение объема талии к объему бедер у мужчин превышает 0,95, а у женщин – 0,85.
Ожирение является результатом нарушения энергетического баланса. Уравнение энергетического баланса возможно в том случае, если количество потребляемой пищи полностью покрывает потребность организма в расходе энергии. Ожирение развивается при увеличении потребления пищи и снижении расхода энергии. Жирная пища является высококалорийной. Растительный жир имеет такую же калорийность, что и животный. Алкоголь – высококалорийный продукт и в этом плане уступает лишь жирам. К высококалорийным продуктам относятся и углеводы, особенно легкоусвояемые (сахар, сладости, кондитерские изделия).
При сбалансированном питании доля белков в суточном рационе человека должна составлять 15%, жиров – 30%, углеводов – 55%. Высокое содержание жиров в пище способствует прибавке массы тела, ибо энергетическая ценность жира в 2 раза превосходит таковую белков и углеводов. Люди склонны к перееданию жирной пищи. Следует учитывать, что жиры обладают низкой способностью подавлять аппетит в отличие от углеводов и белков.
Даже незначительное снижение веса имеет благоприятные последствия для тучных людей. Достаточно снизить массу тела всего лишь на 5-10% от исходной величины, чтобы снизить риск сердечно-сосудистой патологии, снизить или нормализовать артериальное давление при гипертонии, снизить уровень глюкозы крови при наличии сахарного диабета, уменьшить опасность остановки дыхания во сне, нормализовать показатели жиров крови, уменьшить симптомы поражений суставов, снизить смертность на 20%, нормализовать функциональное состояние женских половых органов, повысить половую потенцию мужчин.
Основные подходы в лечении избыточной массы тела и ожирения следующие:
- подбор адекватной диеты;
- поощрение физических нагрузок;
- модификация поведения;
- психологическая и социальная поддержка;
- фармакотерапия;
- хирургическое лечение.
Рекомендации по изменению образа жизни должны учитывать индивидуальный расчет диеты, исключение курения, ограниченное потребление алкоголя, расширение физических нагрузок, культурные и национальные устои. В любом случае диета должна быть физиологической, но низкокалорийной. Питание должно быть с дефицитом калорийности рациона на 500-1000 ккал (в среднем 600 ккал) в сутки от исходного для достижения снижения веса на 0,5-1 кг в неделю. Это позволяет уменьшить общую массу тела за 3-12 месяцев в среднем на 8%.
Лекарственный арсенал для лечения ожирения весьма скуден. Многие препараты были запрещены или отозваны с рынка в связи с выраженными нежелательными явлениями.
В течение ряда лет не угасает интерес к препарату Ксеникал (орлистат, «Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд.», Швейцария), который является ингибитором желудочно-кишечной и панкреатической липазы и, тем самым, ограничивает всасывание жиров, съеденных с пищей. Это обусловлено высокой эффективностью препарата, доказанной не только многочисленными клиническими исследованиями, но и опытом миллионов пациентов во всем мире. Место Ксеникала в лечении ожирения неоспоримо и хорошо известно. Даже больные сахарным диабетом 2 типа, которые в силу выраженной инсулинорезистентности худеют с трудом, а зачастую, наоборот, прибавляют в весе, при применении Ксеникала успешно худеют (рисунок 1).
Мысль о возможном положительном эффекте Ксеникала на снижение массы тела у больных СД 2 типа была реализована еще во время клинического испытания препарата III фазы в США. В ходе годичного многоцентрового плацебо-контролируемого исследования (рисунок 1) было выявлено, что пациенты, получавшие Ксеникал, за 1 год снизили массу тела на 6,2% от исходной, что сопровождалось улучшением таких метаболических параметров, как общий холестерин сыворотки, холестерин ЛНП, гликемия натощак и HbA1c. Для сравнения, среднее снижение веса у больных СД 2 типа в группе плацебо на 4,3% практически не влияло на указанные параметры (1). Кроме того, по сравнению с группой плацебо, вдвое больше больных, получавших Ксеникал, снизили вес на > 5% от исходной (23% и 49% соответственно). Основной целью лечения сахарного диабета является достижение стойкой компенсации углеводного обмена, в то же время не менее важно улучшение других метаболических факторов риска, дислипидемии и артериальной гипертензии.
Хорошо известно, что подавляющее большинство больных сахарным диабетом 2 типа для компенсации углеводного обмена нуждаются в сахароснижающих препаратах. Как правило, они получают пероральные препараты, преимущественно производные сульфонилмочевины или бигуанид, а также инсулин как в виде монотерапии, так и в комбинации. Лечение инсулином и производными сульфонилмочевины у большинства пациентов приводит к прибавке веса, что усугубляет инсулинорезистентность. Более привлекательным для больных СД 2 типа и ожирением является метформин, который снижает эндогенную продукцию глюкозы и повышает чувствительность периферических тканей к инсулину, способствует поддержанию массы тела и даже вызывает ее незначительное снижение за счет анорексигенного эффекта (2). В связи с этим, большой интерес представляют результаты применения Ксеникала у больных ожирением и СД 2 типа, получавших метформин. Исследование было одногодичным, многоцентровым, рандомизированным и плацебо-контролируемым. Критериями включения в исследование были: возраст 40-65 лет, ИМТ 28-43 кг/м2, HbA1c 7,5-12,0%, лечение метформином в дозе 1000-2550 мг в сутки в несколько приемов в течение как минимум 6 недель до включения в исследование. Основными критериями исключения являлись: изменение характера противодиабетической терапии в течение 12 недель до начала исследования, лечение инсулином или сенситайзерами инсулина (тиазолидиндион). В течение всего года пациенты придерживались умеренной гипокалорийной диеты (суточный дефицит 600 ккал, 30% калоража в виде жиров). Всего в исследование было включено 503 пациента (249 получали Ксеникал + метформин + диета, 254 составили контрольную группу, которая получала плацебо + метформин + диета). Изучая динамику веса, можно отметить, что через год в группе Ксеникал + метформин + диета наступило достоверно большее снижение массы тела, по сравнению с контрольной группой. На более чем 5% худели вдвое больше пациентов из группы Ксеникала, чем из группы плацебо (39% и 16% соответственно), а на > 10% – втрое больше (14% и 4% соответственно).
Результаты исследования однозначно доказали, что лечение больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением Ксеникалом в сочетании с диетой и метформином приводит к более выраженному улучшению углеводного обмена, чем применение только диеты и метформина. Так, среднее снижение гликемии натощак в группе Ксеникала составило 2,02 ммоль/л при 0,69 ммоль/л в группе плацебо. На этом фоне отмечено снижение HbA1c, причем более чем на 0,5% – у 61,3% из группы Ксеникала и 43,3% – из группы плацебо, а на 1,0% и более – у 46% и 29% соответственно (рисунок 2). При лечении Ксеникалом снижение потребности в метформине наблюдалось в 2 раза чаще, чем в контрольной группе.
Исследование показало, что лечение Ксеникалом больных СД 2 типа сопровождалось достоверно большим снижением уровней общего холестерина (р
В двухгодичном исследовании в группе Ксеникала наблюдалось достоверно большее снижение гипергликемии натощак (рисунок 4). Особое значение имело улучшение компенсации углеводного обмена, сопровождавшееся уменьшением потребности в сульфонилмочевинных препаратах в обеих терапевтических группах. Однако в группе Ксеникала это уменьшение было гораздо более выраженным (р = 0,002), чем в группе плацебо. В дополнение к вышесказанному: данные трех 6-месячных и четырех годовых двойных слепых исследований показали, что терапия Ксеникалом приводила к достоверному снижению уровня гликированного гемоглобина (рисунок 5) (3).
Современная стратегия по лечению сахарного диабета 2 типа предполагает раннее назначение инсулина, побочным эффектом которого является прибавка веса, отрицательным образом сказывающаяся на чувствительности периферических тканей к инсулину, эндотелиальную функцию и гемодинамические показатели. Поддержание массы тела представляет реальную проблему у больных сахарным диабетом 2 типа с избыточным весом или ожирением, получающих инсулин.
Влияние Ксеникала в сочетании с умеренно гипокалорийной диетой на динамику веса, углеводный обмен и другие параметры было изучено у тучных больных СД 2 типа, получающих инсулин в ходе годичного многоцентрового рандомизированного плацебо-контролируемого исследования. Критерии включения и исключения были те же, что и в исследованиях с метформином и сульфопрепаратами. Пациенты получали сбалансированную гипокалорийную диету с энергетическим дефицитом 600 ккал в сутки, доля жиров в суточном рационе не превышала 30%.
В исследование было включено 535 пациентов, из которых после рандомизации 266 вошли в группу «Ксеникал + диета + инсулин», а 269 составили контрольную группу – «плацебо + диета + инсулин». Среднее снижение массы тела через 1 год лечения в группе Ксеникала было достоверно больше (р
Кроме того, терапия Ксеникалом снижала массу тела на 5% и более, а также на 10% и более у большего числа больных СД 2 типа на инсулинотерапии, по сравнению с группой плацебо.
Таким образом, Ксеникал в силу своего специфического механизма действия у тучных больных сахарным диабетом 2 типа независимо от характера антидиабетической терапии способствует снижению веса, улучшению углеводного и липидного обменов, показателей артериального давления. Назначение Ксеникала в составе противодиабетической терапии (метформин, сульфонилмочевина, инсулин) является новой эффективной стратегией терапии сахарного диабета 2 типа у тучных лиц.