Метаболическая память при сахарном диабете
– Елена Валерьевна, прежде всего, поясните, пожалуйста, что имеется в виду под феноменом «метаболическая память»?
– Вновь напомню старую истину о том, что диабет опасен своими осложнениями, которые оборачиваются инвалидизацией наших пациентов. Это диабетическая ретинопатия, приводящая к слепоте; диабетическая нефропатия, или поражение почек, имеющее в финале хроническую почечную недостаточность; наконец, диабетическая полинейропатия — наиболее распространённое осложнение, означающее поражение нервных волокон, — достаточно сказать, что практически 50-70% всех нетравматических ампутаций касаются пациентов, страдающих СД 2 типа.
Многочисленные исследования свидетельствуют: важнейшим шагом в лечении пациентов с диабетом, направленным на то, чтобы снизить риск развития этих порой фатальных осложнений, является достижение гликемического контроля. Но исследования последних лет показали и роль такого явления, как гипергликемическая, или метаболическая, «память». СД 2 типа, увы, отличает своеобразное течение — ведь долгие годы человек не знает, что у него уже есть нарушения метаболизма глюкозы, то есть повышенный сахар крови, но при этом чувствует он себя хорошо. Таким образом, болезнь длительное время протекает скрыто, и к моменту её диагностики у пациента порой уже есть ряд осложнений.
И вот эти начальные, ранние эпизоды гипергликемии оказывают негативное воздействие на уровне клеток сетчатки, почек, а также на функционирование нервных волокон. «Метаболическая память» — это такая ситуация, когда повышение гликемии — ещё до диагностирования заболевания — уже патологически сказывается на различных системах организма, в первую очередь, на нервных волокнах. Более того, если гликемический контроль долгое время был недостаточным, повреждающее действие может сохраняться и в будущем, даже после оптимизации уровня глюкозы.
– Какой практический вывод можно сделать из сказанного?
– Очевидно, что основу терапии диабета, несомненно, составляет оптимальный уровень гликемического контроля, который включает нормализацию гликемии натощак, через 2 часа после еды и достижение должного показателя гликированного гемоглобина. Но при этом немаловажную роль играет терапия метаболического характера, которая призвана устранить последствия раннего повреждающего действия на различные органы, вызываемого повышенным уровнем сахара крови. В этом и есть суть концепции «метаболической памяти».
Как подтверждают исследования, ликвидация гипергликемии, длительное время существовавшей у пациентов с СД 2 типа, не предотвращает развитие ДПН. Иначе говоря, эффективный гликемический контроль важен, но недостаточен. Таким пациентам показано назначение нейрометаболической фармакотерапии, направленной на профилактику и лечение ДПН.
– Каковы, говоря вкратце, механизмы формирования диабетической полинейропатии?
– Протекая в различных формах, ДПН развивается обычно в силу того, что при гипергликемии глюкоза вступает на путь неправильной утилизации. Дело в том, что в норме глюкоза может утилизироваться организмом разными путями. К сожалению, при СД 2 типа есть ряд патологических путей обмена глюкозы, при наличии гипергликемии глюкоза устремляется именно в эти пути. В результате образуется большое количество конечных продуктов гликирования, которые необратимо накапливаются в органах и тканях, в том числе нервной системе. Мы наблюдаем дефицит антиоксидантной защитной системы и избыток активных форм кислорода, что формирует окислительный стресс, который, в свою очередь, оказывает повреждающее влияние на разные органы.
В этом контексте становится ясно: необходимо использовать такие препараты, которые станут способствовать изменению направления в обмене глюкозы. Глюкоза в новых условиях сможет миновать патологические пути и вступить на более физиологичный — пентозофосфатный цикл обмена, в результате чего образуется большое количество ионов водорода и организм повышает свой антиоксидантный потенциал. Этот путь помогает предотвратить окислительный стресс в нервных клетках и снизить избыточное образование конечных продуктов гликирования. Тем самым замедляется развитие микрососудистых осложнений, в том числе ДПН, или осуществляется профилактика тех ситуаций, когда нейропатия ещё не развилась.
Одним словом, если даже пациент с установленным диагнозом «диабетическая полинейропатия» не компенсирован, то есть у него высокие показатели гликемии в течение дня, высокий гликированный гемоглобин, мы, врачи, наряду со сахароснижающей терапией, должны назначать ему нейрометаболическую терапию. Чем раньше мы начнём лечить нейропатию, тем лечение будет более эффективным.
– Какие современные препараты можно использовать для нейрометаболической терапии и как они действуют?
– Следует отметить, что в обмене глюкозы большое значение имеет фермент транскетолаза. Его активацию, согласно результатам недавних экспериментальных и клинических исследований, можно рассматривать как самостоятельную стратегию предупреждения микрососудистых осложнений СД, так как при этом избыток метаболитов глюкозы как раз и переходит в благоприятный пентозофосфатный путь, о чём говорилось выше. Но чтобы активизировать транскетолазу, то есть направить глюкозу по физиологическому пути обмена, можно использовать некоторые химические вещества.
Было показано, что витамины группы В обладают уникальной способностью повышать активность транскетолазы. Долгое время мы использовали в своей практике водорастворимые формы витаминов группы В. Однако последние плохо усваиваются организмом, потому что быстро разрушаются в желудочно-кишечном тракте. Поэтому было разработано особое, жирорастворимое вещество с высокой биодоступностью. Это бенфотиамин, который не разрушается тиаминазой кишечного тракта и способен повышать активность транскетолазы на 400% . Таким образом, бенфотиамин устраняет «задержку утилизации» и эффективно блокирует аномальные пути гликолиза — метаболизм глюкозы может снова нормализоваться.
Бенфотиамин содержится в препарате Мильгамма композитум («Вёрваг Фарма», Германия) в терапевтической дозе 100 мг. Кроме того, в этом нейротропном комплексе содержится ещё один жизненно важный для нервной системы компонент — пиридоксин (витамин В6) в дозе 100 мг. Результаты исследований демонстрируют, что бенфотиамин и витамин В6 в составе Мильгаммы композитум могут предотвращать образование конечных продуктов гликирования. Пиридоксин способствует ускорению регенерации периферических нервов.
– Как следует принимать препарат Мильгамма композитум?
При субклинической форме диабетической нейропатии препарат можно использовать по 1 драже 3 раза в сутки на протяжении 2-3 месяцев. Повторные курсы лечения можно рекомендовать через 6 месяцев. Именно на обратимой стадии нейропатии применение препарата весьма эффективно. Важно, что препарат влияет на нарушенный метаболизм даже в условиях гипергликемии.
При ДПН с выраженными функциональными изменениями следует начать терапию с инъекционной формы препарата Мильгамма (100 мг В1, 100 мг В6, 1000 мкг В12 и 20 мг лидокаина). Курс терапии состоит из 10 ежедневных инъекций (по 1 ампуле – 2,0 мл внутримышечно) с последующим переходом на пероральный приём Мильгаммы композитум по 1 драже 3 раза в сутки в течение 2-3 месяцев.
Хочу особо подчеркнуть, что препарат был исследован на большой популяции пациентов с диабетом и ДПН. На фоне его приёма происходило ослабление симптомов полинейропатии, эффекты оценивались по различным неврологическим шкалам, и, что важно, фиксировалось уменьшение невропатической боли.
Кроме того, при приёме препарата Мильгамма композитум отмечено улучшение состояния не только периферических нервов, но также других тканей, чувствительных к избытку гипергликемии — в сосудах сетчатки глаз, мезангиальных клетках почек.
– На какие симптомы пациентам следует особо обратить внимание, чтобы раньше начинать лечение ДПН?
– Как правило, это осложнение имеет достаточно яркие проявления. Причём в первую очередь, поражаются наиболее длинные нервные волокна — это касается нижних конечностей.
– Что же должно нас насторожить и подтолкнуть к обследованию и лечению?
– Самыми первыми симптомами ДПН могут быть неприятные ощущения в ногах. Например, ощушение «ползания мурашек», покалывания, жжения в стопах, онемение, чувство зябкости; иногда появляются болезненные ощущения при прикосновении простыни, одеяла (т.е. нетипичная повышенная чувствительность). Вначале неприятные ощущения возникают преимущественно в ночное время, в состоянии покоя, а по мере прогрессирования осложнения — и в дневные часы. Потеря чувствительности приводит к тому, что человек не чувствует боли при порезах, ожогах. С течением времени можно обнаружить снижение мышечной силы в конечностях. В итоге у пациента появляется неустойчивая походка и даже риск падений.
Однако в некоторых случаях ДПН может долгое время ничем не беспокоить, у таких пациентов болевой синдром отсутствует, и многие не подозревают, что у них уже развилось данное осложнение. Поэтому нужно своевременно обращаться к специалисту, чтобы пройти ряд тестов, которые покажут, есть ли ДПН или нет.
К сожалению, если говорить о пациентах, страдающих СД 2 типа, то, как показывает практика, к дебюту заболевания уже у 15% есть это осложнение. По некоторым данным, его частота варьирует от 30 до 90%, прогрессивно нарастая по мере увеличения длительности и степени тяжести диабета. При первом типе ожидать развития полинейропатии следует не ранее, чем через 3 года после старта диабета. Но если упускать время для профилактики и лечения ДПН, как же дорого обходится горькое наследие «метаболической памяти»!
– В заключение — Ваши пожелания пациентам с СД…
– Всегда быть настороже! Потому что диабетическую нейропатию можно предотвратить или хотя бы замедлить дальнейшее развитие. Именно для этого предназначен нейротропный комплекс Мильгамма композитум.
Сочетание нейрометаболического и анальгезирующего эффектов позволяет значительно улучшить показатели периферической чувствительности и качество жизни пациентов с ДПН. И, повторю, чем раньше начать лечение, тем лучше…
Оригинал статьи можно найти на Официальном сайте газеты ДиаНовости
Источник
Экология жизни. Здоровье: Гликация приводит не только к структурным, но и функциональными изменениям многих элементов организма. Более того, эти изменения оказываются долгосрочными, от нескольких месяцев до нескольких лет. Этот феномен получил название «метаболическая память», сегодня я расскажу, как гликация может перестроить нормальный обмен клеток и почему изменение образа жизни может не всегда сработать сразу эффективно.
Гликация (гликирование) приводит не только к структурным, но и функциональными изменениям многих элементов организма. Более того, эти изменения оказываются долгосрочными, от нескольких месяцев до нескольких лет (6 лет и более). Этот феномен получил название «метаболическая память», сегодня я расскажу, как гликация может перестроить нормальный обмен клеток и почему изменение образа жизни может не всегда сработать сразу эффективно.
Гликация догоживущих белков и ДНК – это процесс, незаметный вначале, но очень трудноисправимый потом. Да, конечные продукты гликозилирования очень мстительны, и месть – это блюдо, которое подается холодным.
Что такое метаболическая память?
Термин «метаболическая память» появился при изучении сахарного диабета. Дело в том, что, несмотря на достигнутые успехи в лечении заболевания – разработку новых сахароснижающих средств, достижение успешного контроля гликемии и определение маркеров уровня гликемии, у большинства пациентов развиваются серьезные поражения органов-мишеней, приводящие к тяжелым осложнениям.
Метаболическая память (менее известная как гипергликемическая или сосудистая память) – это эффект, приводящий к развитию долгосрочных последствий длительного периода плохо компенсированного уровня глюкозы крови. Другими словами, чем дольше диабет остается некомпенсированным, тем дольше сохраняется этот разрушающий эффект, даже после улучшения контроля над заболеванием.
Начальные, ранние эпизоды гипергликемии оказывают негативное воздействие на уровне клеток сетчатки, почек, а также на функционирование нервных волокон. «Метаболическая память» — это такая ситуация, когда повышение гликемии — ещё до диагностирования заболевания — уже патологически сказывается на различных системах организма, в первую очередь, на нервных волокнах. Более того, если гликемический контроль долгое время был недостаточным, повреждающее действие может сохраняться и в будущем, даже после оптимизации уровня глюкозы.
В частности, в обширном исследовании ADVANCE было выявлено, что строгий контроль гликемии при сахарном диабете (СД) 2 типа приводил только к уменьшению частоты возникновения нефропатии, при этом частота развития ретинопатии и макрососудистых осложнений не снижалась. Результаты другого масштабного исследования ACCORD продемонстрировали, что строгий гликемический контроль привел к росту летальности среди пациентов, страдающих СД 2 типа.
В исследовании UKPDS не было выявлено достоверного влияния жесткого гликемического контроля на инфаркт миокарда. Перспективным направлением является подход, основанный на предположении, что гипергликемия оказывает долговременный повреждающий эффект при сахарном диабете как 1, так и 2 типов и что строгий гликемический контроль, если он не обеспечивается на очень ранних стадиях заболевания, не является достаточным для полного предотвращения осложнений.
В основе данной гипотезы лежит представление о феномене метаболической памяти, которое заключается в том, что ранний гликемический фон «запоминается» в тканях и органах-мишенях (сетчатка глаз, почки, сердце, периферические нервы). Первые данные, подтвердившие существование метаболической памяти, были получены в опытах на животных при изучении клеток сетчатки собак, одна группа которых была переведена на строгий контроль гликемии после двухмесячного, а другая – после 2,5-летнего периода гипергликемии.
Исследование сетчатки проводилось через 5 лет после начала эксперимента. Парадоксально, что у животных, у которых контроль гликемии начался через 2 месяца, наблюдались незначительные признаки ретинопатии, так же как и у животных с контролем гликемии на протяжении всего периода исследования. В то же время у собак, которые были переведены на строгий гликемический контроль через 2,5 года, частота ретинопатии была сходной с уровнем ретинопатии собак, находившихся в состоянии гипергликемии все 5 лет.
Термин «метаболическая память» имеет несколько синонимов – гликемическая память, гипергликемическая память, наследственный эффект и др.. Клиническое подтверждение феномена метаболической памяти было получено в ходе масштабного клинического исследования СД 1 типа DCCT (Diabetes Complications and Control Trial) и последующего исследования EDIC (Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications). В ходе DCCT пациенты с сахарным диабетом 1 типа были разделены на 2 группы – интенсифицированной инсуинотерапии и традиционной терапии, направленной на нормализацию гликемии.
В дальнейшем в ходе исследования EDIC, проводимого на той же популяции пациентов, было выявлено, что среди участников, которым проводилась стандартная терапия в ходе DCCT, распространенность микрососудистых осложнений, таких как нефропатия и ретинопатия, была выше по сравнению с пациентами группы интенсифицированной терапии, хотя через 6,5 лет все участники исследования были переведены на интенсифицированную терапию.
Другой интересный факт – в обеих группах средний уровень гликированного гемоглобина был практически эквивалентным. Кроме того, недавние результаты EDIC подтверждают долговременное влияние раннего гликемического контроля на прогрессирование макрососудистых осложнений и сердечно-сосудистых заболеваний.
Феномен метаболической памяти также был выявлен при сахарном диабете 2 типа по результатам исследования UKPDS (U.K. Prospective Diabetes Study). У пациентов с СД 2 типа, которые находились на стандартной терапии в течение исследования, уровень микрососудистых и сердечно-сосудистых осложнений был выше по сравнению с больными, получавшими интенсивную терапию.
Повреждающее влияние гипергликемии на клеточном уровне реализуется с помощью четырех хорошо известных механизмов: индукция полиолового пути, реализуемого через фермент альдозоредуктазу; увеличение формирования конечных продуктов избыточного гликозилирования (AGE); активация протеинкиназы С; активация гексозаминового пути.
Значимость каждого из перечисленных механизмов была неоднократно подтверждена в ходе исследований на животных с использованием различных ингибиторов того или иного пути биохимических реакций, что позволило предотвратить диабетические осложнения. Однако проблема заключалась в том, что, несмотря на очевидные успехи применения ингибиторов в экспериментах на животных, при использовании тех же препаратов в лечении пациентов результаты были крайне неудовлетворительными.
В ходе дальнейших исследований было установлено, что все четыре патологические реакции запускаются в ответ на повышенную продукцию супероксид-аниона в дыхательной цепи митохондрий – процесс, индуцированный гипергликемией. Образование супероксида происходит под влиянием повышенной внутриклеточной концентрации глюкозы, нарушения работы компонентов дыхательной цепи митохондрий и переноса электронов на молекулу кислорода.
Если генерация большого количества супероксид-аниона – это ключевой процесс в развитии диабетических осложнений, то насколько важную роль он играет в феномене метаболической памяти? Супероксид, как и большинство реактивных молекул (радикалов), обладает очень коротким периодом полураспада – не дольше минуты, тогда как гликемическая память может длиться годами.
На самом деле мишенями для супероксид-ионов и других радикалов служат нуклеиновые кислоты, белки, липиды и липопротеиды с долгим периодом полураспада. Эти молекулы, поврежденные радикалами, способны нарушать работу клеток в течение долгого времени.
Соединение 3-нитрозин, продукт взаимодействия свободных радикалов с клеточными протеинами, может служить важным маркером окислительного стресса при осложнениях диабета. Данное вещество было использовано в многочисленных экспериментах на животных моделях, где была продемонстрирована роль оксидативного стресса в формировании гликемической памяти.
Например, R.A. Kowluru и соавт. установили, что у крыс со стрептозотоцин-индуцированным диабетом нормализация уровня гликемии в течение 6 месяцев вслед за 6-месячным периодом гипергликемии не приводила к достоверному снижению уровня 3-нитрозина в клетках сетчатки, так же как и у животных, у которых гипергликемия поддерживалась на протяжении всего исследования. Еще раз обращаю ваше внимание – за полгода ничего не изменилось, и это у крысы!
АGE-подукты – это субстрат метаболической памяти.
Наряду с оксидативным стрессом митохондрии клеток подвержены другому негативному воздействию гипергликемии – гликированию митохондриальных протеинов. В частности, установлено, что уровень метилглиоксаля – высокореактивного побочного продукта гликолиза – оказывается повышенным у пациентов, страдающих диабетом.
Метилглиоксаль, реагируя с белками и нуклеиновыми кислотами клетки, образует так называемые конечные продукты избыточного гликозилирования – advanced glycation end-products (AGE). AGE-продукты играют ключевую роль в развитии диабетических осложнений.
Гликирование белков дыхательной цепи митохондрий приводит к нарушению ее работы и поддержанию образования избытка супероксид-ионов независимо от уровня гликемии. Кроме того, формирование AGE-продуктов в структуре митохондрий, будучи необратимым процессом, также может объяснять длительное существование метаболической памяти.
Показано, что у больных диабетом уровень AGE-продуктов в тканях повышен по сравнению со здоровыми людьми. Причем у пациентов с диабетом без осложнений уровень AGE-продуктов повышен на 20–30%, а при диабете в сочетании с сердечно-сосудистыми осложнениями или микроальбуминурией – на 40–100% по сравнению со здоровыми людьми.
В ходе исследования EDIC уровень AGE-продуктов, определяемый путем биопсии кожи, достоверно коррелировал с распространенностью ретинопатии и нефропатии. В отличие от гликированного гемоглобина, который при снижении гликемии подвергается частичному энзиматическому дегликозилированию, уровень других AGE-продуктов не зависит от текущего уровня глюкозы.
Кроме непосредственного участия AGE-продуктов, в формировании метаболической памяти играют роль их рецепторы, в частности тип рецепторов, известный под названием RAGE, который относится к суперсемейству иммуноглобулинов поверхностных клеточных молекул.
Связывание AGE и данного рецептора приводит к образованию активных форм кислорода (АФК) с последующей активацией чувствительного к окислению фактора транскрипции NF-κB в сосудистой стенке, регулирующего экспрессию воспалительных и «отвечающих на повреждение» генов, и непосредственно гена RAGE.
Данные события приводят в конечном итоге к эндотелиальной дисфункции и, как следствие, к вазоконстрикции, воспалительным явлениям, утолщению базальной мембраны и снижению способности к вазодилатации. Негативное действие AGE-продуктов реализуется не только в стенках сосудах, но и в нейронах и даже в костной ткани. В нейронах AGE-продукты провоцируют постепенное разрушение нервных волокон. Гликирование белков дыхательной цепи митохондрий в совокупности с повреждением митохондриальной ДНК могут приводить к образованию новых генераций АФК, персистирующему оксидативному стрессу и клеточному повреждению.
Порочный круг: АGE-RAGE-воспаление-стресс.
Данный самоподдерживающийся процесс лежит в основе метаболической памяти – ведущего механизма патогенеза диабетических осложнений, который не зависит от текущего уровня гликемии. В этой связи весьма перспективными в плане предотвращения развития осложнений представляются методы «выключения» метаболической памяти.
Ранее большие надежды возлагались на применение антиоксидантов, поскольку ключевую роль в механизме повреждения играет оксидативный стресс, однако клиническое применение данных препаратов при диабете не привело к значимым улучшениям. Тем не менее предполагается, что подавление образования AGE-продуктов, экспрессии RAGE и оксидативного стресса в сочетании с нормализацией уровня гликемии эффективно для предотвращения осложнений.
AGE также могут нарушить функции клеток, связывая собой различные рецепторы, включая макрофаги, клетки эндотелия и гладких мышц, клетки в тканях почек, а также нервные клетки. Такие рецепторы, вступающие во взаимодействие с конечными продуктами гликации, называются RAGE-рецепторами. RAGE- рецепторы являются ключевыми медиаторами в реакции тела на бактерии и вирусы.
AGE, гликозилированные белки, липиды и даже нуклеиновые кислоты могут выступать в качестве лигандов, взаимодействующих с RAGE-рецепторами и инициирующих внутриклеточные сигналы: например, активацию NF-kB – основного воспалительного агента, способствующего старению.
Вместо того, чтобы присоединяться напрямую к протеинам типа коллагена или эластина, эти растворимые AGE выступают в роли лигандов на RAGE-рецепторах и провоцируют воспалительный процесс. RAGE-рецепторы поддерживают клетку в активированном состоянии, из-за чего кратковременные противовоспалительные реакции переходят в продолжительную клеточную дисфункцию.
АGE-подукты и рецептор к ним (RAGE): от сосудов до Альцгеймера.
Рецептор конечных продуктов гликозилирования (RAGE) является мультилигандом трансмембранного гликопротеина типа I, принадлежащего суперсемейству иммуноглобулина (Ig). RAGE может участвовать в ряде патологических процессов, включая диабет, болезнь Альцгеймера (БА), системный амилоидоз и опухолевый рост.
RAGE изначально охарактеризован на основе его способности связывать AGEs, аддукты, образованные неферментативным гликозилированием и окислением белков и липидов. Этот процесс происходит при нормальном процессе старения и резко ускоряется при диабете, где гипергликемия служит основным триггером. Существенные доказательства подтверждают роль взаимодействий AGE/RAGE в патофизиологии диабета. Оба: и AGEs, и RAGE повышены при диабете в кровеносных сосудах, моноцитах и подоцитах.
RAGE может также опосредовать физиологические функции, такие как рост нейронов, выживание и регенерацию, и играет важную роль в провоспалительных реакциях. RAGE экспрессируется на высоком уровне в процессе развития, особенно в центральной нервной системе (ЦНС). Он также экспрессируется на более низком уровне в клетках взрослого организма: клетках эндотелия, в том числе и гладкомышечных клетках, в мононуклеарных фагоцитах, перицитах, нейронах, кардиомиоцитах, гепатоцитах. RAGE лиганды включают конечные продукты гликозилирования (AGEs), белок амилоида-β (Aβ), HMG-1 (также известный как амфотерин) и несколько членов суперсемейства протеина S100.
Блокада активации RAGE рекомбинантным sRAGE или блокирующими функцию антителами снижает сосудистую проницаемость, развитие атеросклеротических поражений и усиливает заживление ран у больных сахарным диабетом грызунов. У RAGE-нулевых мышей с диабетом не развиваются признаки нефропатии, включая усиленную экспансию мезангиального матрикса и утолщение гломерулярной мембраны.
И, напротив, трансгенная гиперэкспрессия RAGE приводит к обострению диабетической нефропатии и ретинопатии. RAGE является также рецептором для β-складчатых фибрилл, структур, которые характерны для амилоида. Aβ является основным компонентом нейродегенеративных бляшек, связанных с болезнью Альцгеймера (БА), и RAGE колокализуется с Aβ в мозге больных БА в повышенных количествах.
С молекулярной точки зрения болезнь Альцгеймера характеризуется отложениями аномально агрегированных белков. В случае внеклеточных амилоидных бляшек такие отложения главным образом состоят из филаментов β-амилоидных пептидов (Aβ), и в случае внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (NFT), главным образом, из белка tau.
AD также характеризуется повышенной экспрессией RAGE в нейронах. RAGE является рецептором семейства иммуноглобулинов, имеющим много лигандов, который функционирует в качестве передающего сигнал акцептора Aβ на клеточной поверхности. Рецептор конечных продуктов гликозилирования (RAGE), который локализован не только на нейронах, астроглии и микроглии, но и на эндотелиальных клетках, где выполняет роль транспортера бета-амилоида в мозг из кровяного русла.
Несколькими группами показано, что инфузия Aβ40 у мышей приводит к вазоконстрикции сосудов головного мозга и ослаблению мозгового кровообращения (CBF). Пациенты, страдающие AD, также имеют ослабленное мозговое кровообращение. В мышиных моделях AD, в которых трансгенные животные сверхэкспрессируют белок амилоидного предшественника (APP), который приводит к заболеванию, вызывая образование бляшек, показано, что RAGE вовлечен в качестве патогенного фактора в прогрессирование заболевания.
Показано, что RAGE связывается с Aβ-пептидами. Ингибирование такого взаимодействия подавляет накопление Aβ у трансгенных животных в модели; поэтому полагают, что RAGE вовлечен в AD. Показано, что лечение с использованием sRAGE (растворимого RAGE), а также анти-RAGE-антителами снижает количество бляшек (Deane et al, 2003). Блокирование взаимодействия RAGE с амилоидом с помощью антител может быть подходящим способом лечения пациентов с AD; однако, существующие поликлональные антитела, полученные из сыворотки животных, не подходят для хронического лечения человека.опубликовано econet.ru
Источник