Нарушение микроциркуляции при сахарном диабете

АГ – артериальная гипертония

АД – артериальное давление

АО – артериальный отдел

ВО – венозный отдел

ДАД – диастолическое АД

ДЭ – дисфункция эндотелия

МЦР – микроциркуляторное русло

ПЗ – периваскулярная зона

ПКС – плотность капиллярной сети

ПО – переходный отдел

САД – систолическое АД

СД – сахарный диабет

СД-2 – СД 2-го типа

СКК – скорость капиллярного кровотока

ТГ – триглицериды

ХВН – хроническая венозная недостаточность

ЦКНЛ – цифровая капилляроскопия ногтевого ложа

HbA1с- гликированный гемоглобин

Сахарный диабет 2-го типа (СД-2) – наиболее распространенная форма сахарного диабета (СД), составляет 91% всех его случаев. Число больных СД в 2015 г. в мире достигло 415 млн человек, что значительно превысило 10- и 5-летние эпидемиологические прогнозы [1]. По данным Международной федерации диабета, в 2015 г. в России насчитывается более 12 млн больных СД в возрасте 20-79 лет [1].

Основными осложнениями СД-2 являются микро- и макроангиопатии, характеризующиеся поражением сосудов микроциркуляторного звена (артериол и капилляров) и магистральных артерий (атеросклероз артерий конечностей, сердца, головного мозга) [2-5]. Частота развития микрососудистых заболеваний коррелирует с длительностью и степенью гипергликемии [6-8]. Функциональные изменения микроциркуляторного русла (МЦР), в основе которых лежит дисфункция эндотелия (ДЭ), наблюдаются уже при минимальном нарушении гликемического контроля [9, 10]. Наряду с развитием ДЭ происходят структурные изменения в стенке микрососудов [6, 7]. Изменяются реологические свойства крови: повышается вязкость, нарушается агрегация тромбоцитов и эритроцитов, уменьшается фибринолитическая активность с увеличением тромбообразования [6, 7]. В ряде исследований выявлена связь гипергликемии с повышением уровня холестерина низкой плотности и триглицеридов (ТГ) [11, 12]. Указанные процессы приводят к ухудшению транскапиллярного обмена с невозможностью адекватно обеспечивать перфузию в тканях и органах в соответствии с их метаболическими потребностями [2, 4, 13].

Как известно, кожа является одним из доступных объектов для исследования МЦР. Благодаря тому что капилляры в области ногтевого ложа (валика) лежат параллельно поверхности кожи, эта зона широко используется для исследований [2, 4, 9]. Цифровая капилляроскопия ногтевого ложа (ЦКНЛ) предоставляет возможность количественной оценки как единичных капилляров и перикапиллярных тканей, так и исследования скоростных характеристик капиллярного кровотока.

В литературе описаны такие признаки патологии МЦР при СД-2, как рарификация (снижение плотности капиллярной сети – ПКС) [13, 14], изменение скорости капиллярного кровотока (СКК) [14, 15], повышение извитости капилляров [16].

Однако в плане указанных работ не предусматривалось сравнение микроциркуляторной картины у компенсированных и декомпенсированных по СД-2 пациентов с выявлением различий количественных параметров капиллярного кровотока при декомпенсации СД-2.

Цель исследования – выявить структурные и функциональные изменения в системе кровеносных капилляров в зависимости от компенсации СД-2 (по уровню гликированного гемоглобина – HbA1с).

Пациенты и добровольцы. В исследовании приняли участие 196 пациентов и здоровых добровольцев. Пациентов с СД-2 разделили на 2 группы по степени компенсации СД. В 1-ю группу вошли 52 пациента (40,4% мужчин) в возрасте 52,8±8,7 года с компенсированным СД-2 (уровень HbA1с 6,3±0,5%). Длительность С.Д. 4,9±4,2 года. 2-я группа состояла из 68 пациентов (мужчин 38,2%), в возрасте 52,8±8,1 года с декомпенсированным СД-2 (уровень HbA1с 9,4±1,7%). Длительность заболевания составила 5,7±5,7 года. В обеих группах у пациентов имелась сопутствующая артериальная гипертония – АГ (распространенность, степень, стадия АГ сопоставимы). Медикаментозная терапия СД-2 у пациентов обеих групп представлена метформином в средней дозе 1700 мг/сут (95%), препаратами сульфомочевины (гликлазидом или глимепиридом – 78%) и/или ингибиторами ДПП-4 (8%). Антигипертензивная терапия также мало различалась в группах: индапамид (90%), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (98%), β-блокаторы (63%). Сходство сахароснижающей и антигипертензивной терапии в группах пациентов нивелирует ее влияние на исследуемые параметры микроциркуляции.

В контрольную группу включены 76 здоровых добровольцев (40,8% мужчин) в возрасте 52,2±8,7 года в нормальным уровнем HbA1с=5,3±0,5%, без признаков сердечно-сосудистой патологии.

Критериями исключения служили острые инфекционные процессы, обострения хронических заболеваний; клинические и/или лабораторно-инструментальные признаки гормональных нарушений (патология щитовидной железы, надпочечников, гипоталамо-гипофизарной системы и др.); вторичная и резистентная АГ; гемодинамически значимые нарушения ритма и проводимости, системные заболевания соединительной ткани, беременность и лактация. Общая характеристика групп представлена в табл. 1.

Таблица 1. Общая характеристика обследованных групп (n=196) Примечание. ИМТ – индекс массы тела; АлАТ – аланинаминотрансфераза; АсАТ – аспартатаминотрансфераза; ТТГ – тиреотропный гормон; ЛПВП – липопротеиды высокой плотности; ЛПНП – липопротеиды низкой плотности. Здесь и в табл. 2: сравнение проведено между парами: р1 (контрольная группа – компенсированный СД-2), р2 (контрольная группа – декомпенсированный СД- 2), р3 (компенсированный СД-2 – декомпенсированный СД-2). Данные указаны с поправкой на множественное сравнение.

Диагноз СД-2 установлен на основании принятых в клинике стандартов, включающих определение HbA1с, уровня глюкозы в крови, теста на толерантность к глюкозе. Исследование HbA1с проводили на автоматическом биохимическом анализаторе Olympus AU 680 (наличие стандартизации по DCCT уровню, метод NGSP). Референсные значения HbA1с: 4,5-6,5% от общего количества гемоглобина. Данный показатель характеризует средний уровень глюкозы крови на протяжении последних 2-3 мес. В качестве диагностического критерия СД выбран уровень HbA1с >6,5%. Декомпенсацию СД-2 определяет уровень HbA1с ≥7% [8].

Исследование одобрено локальным этическим комитетом Научного клинического центра ОАО РЖД. Участники исследования информированы о целях и задачах исследования, подписали информированное согласие.

ЦКНЛ. Пациентам проводили исследование натощак (через 12 ч после последнего приема пищи), после 15-минутного отдыха в положении сидя в период между 9 и 11 ч, в комнате с температурным контролем (между 22 и 23,5 °C). В момент проведения диагностической процедуры пациент занимал положение сидя с расположением левой (исследуемой) руки на уровне сердца. Всем участникам рекомендовано воздержаться от курения и приема содержащих кофеин продуктов в течение суток до исследования. Капиллярный кровоток изучали в области эпонихия IV или III пальцев левой руки. Капилляры ногтевого ложа исследованы капилляроскопом Капилляроскан-1 (НЭТ, Россия), оснащенным высокоскоростной камерой (1/3» монохромный прогрессивный сканирующий IT CCD сенсор, разрешение 640×480 px, частота съемки 200 кадров/с), TM-6740GE (JAI, Япония). Подсветка зоны исследования обеспечивалась LED световой системой. Перед исследованием измеряли температуру кожи в области исследования (дистальная фаланга пальца). Температура кожи составила 33,1±1,8° без статистически значимых различий между группами. Для визуализации капилляров ногтевого ложа использовали 2 увеличения (ув. 125 и ув. 400).

Обработка сигнала с CCD-камеры проводилась с помощью оригинального программного обеспечения, которое позволяет просматривать изображения в записи. Оценка ПКС проводилась по панорамным изображениям эпонихия ногтевого ложа на ув. 125. В норме среднее число капилляров области ногтевого ложа составляет 50-60 на 1 мм2. Наши предыдущие исследования выявили корреляцию между количеством капилляров первой линии ногтевого ложа при ув. 125 с числом капилляров на 1 мм2 указанной области. Таким образом, число капилляров, определенное как ≤7 капилляров первой линии (1 балл), соответствует ≤40 капилляров на 1 мм2 кожи области около ногтевого ложа (низкая плотность). Число капилляров первой линии от 8 до 10 (2 балла) соответствует от 40 до 50 на 1 мм2 кожи области около ногтевого ложа (средняя плотность). Более 11 капилляров первой линии (3 балла) соответствует 50 и более на 1 мм2 (высокая плотность). На рис. 1 приведены 2 примера ПКС. На изображении слева показана типичная капиллярограмма здорового человека с нормальными структурой капилляров и ПКС. Капилляры справа характеризуются измененными формой и плотностью, типичными для СД-2.

Рис. 1. Примеры ПКС. а – нормальная структура и ПКС здорового человека; б – извитость капилляров, снижение плотности микрососудистой сети, выраженная отечность ПЗ – признаки, характерные для СД-2.

Более детальное исследование капилляров выполнялось при ув. 400, и включало измерение диаметров в артериальном (АО), переходном (ПО) и венозном (ВО) отделах капилляра; СКК; и линейный размер периваскулярной зоны (ПЗ) от наиболее дистальной точки периваскулярного пространства до его наиболее проксимальной точки, лежащей погранично к переходному отделу капилляра (рис. 2).

Рис. 2. Линейный размер ПЗ – расстояние между наиболее дистальной точкой периваскулярного пространства (а) и его наиболее проксимальной точкой, лежащей погранично к переходному отделу капилляра (б).

Для оценки степени сужения АО капилляров использован разработанный ранее коэффициент ремоделирования (Кво/ао), определяемый как отношение средних диаметров ВО к среднему значению диаметров АО капилляров [16] (рис. 3).

Рис. 3. Капилляры пациентов с декомпенсированным СД-2 с сужением артериального отдела (а, б) – признаком ремоделирования МЦР.

Статистический анализ выполнен с использованием стандартного пакета программ (IBM SPSS istics 20). Оценка статистической значимости различий между группами сделана с применением критерия t Стьюдента. Проверка нормальности распределения данных осуществлена с помощью теста Колмогорова-Смирнова. Учет множественности сравнений проведен с помощью метода «ожидаемой доли ложных отклонений». Результаты отражены в прилагаемых таблицах как M±σ, где M – значение показателя, σ – стандартное отклонение.

Пациенты и добровольцы сопоставимы по полу и возрасту (см. табл. 1). По большинству сравниваемых лабораторных биохимических показателей различий не выявлено, за исключением уровней ТГ, которые оказались статистически значимо повышенными во 2-й группе, – 2,8±1,80 ммоль/л по сравнению с 1-й группой пациентов (р3=0,002) и контрольной группой (р2=0,000). Известна взаимосвязь увеличения уровня ТГ в крови с ростом гипергликемии [17].

Еще одним лабораторным отличием является повышение уровня натрия у пациентов с декомпенсированным СД-2, что может отражать наличие отечного синдрома в этой группе. Тенденция к увеличению размера ПЗ (р3=0,080) среди микроциркуляторных нарушений у декомпенсированных по СД-2 пациентов по сравнению с компенсированным и статистически значимое увеличение этого показателя по сравнению с контрольной группой (р2=0,001) подтверждают наличие отеков. Появление отечного синдрома может быть ассоциировано с ДЭ на фоне гипергликемии (с развитием вазоспазма, кардиальной дисфункции, в том числе диастолической, суммарно влияющих на снижение клубочковой фильтрации). Нарушение функции эндотелия при СД обусловлено снижением синтеза вазодилататоров (оксида азота), увеличением секреции вазоконстриктора эндотелина-1, которые коррелируют с уровнем гипергликемии [18].

Среди наиболее значительных изменений в системе микроциркуляции крови в условиях декомпенсации СД-2 определены сужение диаметра АО (8,4±2,00 и 7,5±1,50 мкм; р<0,030) и увеличение коэффициента ремоделирования (1,47±0,22 и 1,63±0,19; р=0,000) (рис. 4; табл. 2).

Таблица 2. Сравнительная характеристика параметров микроциркуляции, АД и пульса у 196 участников исследования Примечание. АД – артериальное давление; КВО/АО -коэффициент ремоделирования капиллярного русла; САД – систолическое АД; ДАД – диастолическое АД. Рис. 4. Коэффициент ремоделирования у лиц контрольной группы и пациентов с компенсированным (HbA1с <7%) и декомпенсированным (HbA1с ≥7%) СД-2.

Сужение АО капилляра обусловлено утолщением базальной мембраны на фоне декомпенсации СД. В 80-х годах прошлого века J. Tooke [10] связал утолщение стенки артерий и метартериол с отложением в ней продуктов гликозилирования. Подобные изменения ранее описаны Lin Jen и соавт. [19]: утолщение базальной мембраны, по их мнению, обусловлено увеличением аморфного, зернистого и соединительного материала с разрастанием коллагеновых фибрилл в биоптатах десны у пациентов с СД-2.

Другим патогенетическим компонентом сужения АО капилляра является увеличение сосудистого тонуса прекапиллярных отделов и сфинктеров с магистрализацией кровотока и запустеванием МЦР. Это обусловлено повышением стресспотенцированного сосудистого сопротивления с нарушением зависимой от эндотелия (связанной с оксидом азота) дилатации в условиях гипергликемии. Как показано в ряде исследований, рассмотренных Dе Vriese и соавт. [20], на фоне длительной хронической гипергликемии происходит подавление функции эндотелия. Однако есть исследования, демонстрирующие одномоментное развитие ДЭ при создании условий гипергликемии [21]. Как указывалось ранее, гипергликемия не только угнетает дилататорную функцию, но и способствует повышению уровня эндотелина с дальнейшей вазоконстрикцией [18], что влияет на изменение как микро-, так и макроциркуляторных параметров (увеличение жесткости артериальной стенки с ростом скорости распространения пульсовой волны, повышение АД). Действительно, в данной работе у декомпенсированных по СД-2 пациентов установлено повышение САД (р=0,015) по сравнению с пациентами 1-й группы и добровольцами.

Фактор компенсации СД-2 по результатам исследования не повлиял на уровень ДАД (р=0,100) и пульс (р=0,160). Эти показатели одинаково повышены в обеих группах пациентов по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев (р<0,050). Опубликованы работы, в которых также не получено данных о положительном влиянии улучшения гликемического контроля на состояние сердечно-сосудистой системы (не наблюдалось снижение риска развития ССЗ), что связано с существованием множественных сочетанных заболеваний на фоне СД-2 [22, 23]. В частности, в обеих группах пациентов установлено ожирение I степени по сравнению с добровольцами: 32,4±6,40 кг/м2 (р=0,000) и 33,5±6,20 кг/м2 (р=0,000), что негативно влияет на функцию эндотелия и отражено в увеличении ДАД и пульса.

При сравнении микроциркуляторных показателей между пациентами с СД-2 и контрольной группой выявлены следующие особенности (p<0,030): снижение ПКС (2,19±0,62 и 1,84±0,76), повышение извитости капилляров (1,49±1,39 и 1,96±0,74) и их значительный полиморфизм (1,59±0,69 и 2,02±0,76). Снижение ПКС ранее описывалось нами (при сравнении особенностей микроциркуляции крови и функции эндотелия у пациентов с СД-2 в зависимости от наличия АГ) [16]. Рарификация капиллярной сети, отмечаемая в различных работах по изучению микроциркуляторных особенностей при СД-2, взаимосвязана с увеличением периферического сосудистого сопротивления, играет важную роль в патогенезе СД и АГ [24-28], предполагает развитие нарушений трофики тканей с прогрессированием дегенеративных процессов в них. Так, в исследовании по метаболическому синдрому определена корреляция между снижением ПКС и наличием цереброваскулярных нарушений у пациентов [15].

Повышение извитости и полиморфизм капилляров, выявленные в обеих группах с СД-2, могут быть проявлением ДЭ с развитием структурных изменений в капиллярной стенке [29]. Возможно, повышенная извитость капилляров имеет компенсаторный характер в виде увеличения его диффузионной поверхности для поддержания приемлемого уровня массопереноса в условиях нарушения транскапиллярного обмена. V. Barchetta и соавт. [30] провели исследование с применением ЦКНЛ, в котором также выявили повышение извитости капилляров ногтевого ложа у пациентов с диабетической ретинопатией.

Еще одним отличительным признаком, характерным для микроциркуляторных нарушений при декомпенсации СД-2, является расширение ВО капилляров в обеих группах пациентов, но статистически значимое только во 2-й группе (р1=0,070 и р2=0,020). Расширение В.О. капилляра демонстрирует участие венозного компонента в микроциркуляторных нарушениях при СД-2, которое, по нашему мнению, часто клинически недооценивают. Расширение В.О. капилляра может быть проявлением хронической венозной недостаточности (ХВН), которая часто развивается у пациентов с СД-2 [31]. Пациенты с СД-2 подвержены возникновению и прогрессированию ХВН ввиду фоновой патологии (нарушение микроциркуляции нижних конечностей, избыточная масса тела, АГ, ДЭ) [32]. По данным 5-летнего исследования, почти 50% наблюдаемых пациентов с ХВН страдали СД-2 [33]. В другой работе у пациентов с СД-2 выявлена недостаточность глубоких вен (в 64% правой нижней конечности и в 70,7% левой нижней конечности) с сокращением времени венозного наполнения (42,7 и 49,3%) и снижением артериовенозного ответа (30,7 и 33,3%), статистически значимо отличающиеся от таковых в общей популяции [34]. Застой крови в ВО кровообращения способствует гипоксии и нарушению свойств эндотелия с повышением проницаемости капиллярной стенки и увеличением перикапиллярного пространства [35]. Таким образом, усугубляется капиллярная гипоперфузия с образованием артериовенозных шунтов, со снижением капиллярного кровотока [36]. Указанные патогенетические особенности нашли отражение в данном исследовании у пациентов с нарушенным гликемическим контролем (по сравнению с контрольной группой) в виде увеличения размера ПЗ и снижения средней СКК.

В группе с декомпенсированным СД средняя СКК не различалась по сравнению с показателем у компенсированных пациентов (р=0,600), но оказалась статистически значимо ниже, чем у здоровых добровольцев (623,9±327,7 мкм/с; р=0,030). Большое стандартное отклонение обусловлено вариабельностью СКК, в том числе за счет вазомоций, которые характерны для С.Д. Несмотря на значение дисперсии, распределение данного показателя оказалось нормальным, в связи с чем применен Т-тест при сравнении данного показателя между пациентами сравниваемых групп. Снижение средней СКК при декомпенсированном СД связано с нарушением реологических свойств крови и гемостаза на фоне длительной гипергликемии [6, 7], преобладанием вазоконстрикции над вазодилатацией с повышением сосудистого сопротивления и снижением капиллярной перфузии [2, 20, 18, 24].

Расширение ВО капилляра повлияло на значительное увеличение коэффициента ремоделирования у компенсированных пациентов по отношению к добровольцам (1,36±0,14 и 1,47±0,22), но без признаков гемодинамически значимого сужения АО капилляра.

Ограничения метода. При тяжелых формах СД серьезным препятствием для автоматической обработки изображения могут стать высокая степень извитости капилляров и их спиральность. Нередко вызывает затруднение определение границ сегментов. Чаще всего трудности вызывает определение границы между переходным отделом и венозным, поскольку диаметры указанных сегментов могут быть сходными на большом протяжении.

Декомпенсация СД приводит к микроциркуляторным нарушениям в виде сужения АО капилляра, увеличения коэффициента ремоделирования; определена также тенденция к увеличению П.З. Динамическая оценка состояния МЦР методом ЦКНЛ с сопоставлением изменений в цифровом значении может помочь в определении эффективности сахароснижающей терапии в случае ухудшения показателей капиллярного кровотока.

Благодарность. Авторы выражают благодарность за частичную поддержку исследования Российским научным фондом (№ 14−15−00602).

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Источник