Нарушение жирового обмена при диабете
У больных сахарным диабетом синтез жира в жировых депо уменьшается, так как ослаблены все пути утилизации глюкозы в клетке. Поэтому мало Ацетил-КоА, мало НАДФН2, мало энергии АТФ.
Распад жира в жировых депо усилен, так как в печени исчезает гликоген и включается жиромобилизующий рефлекс. Начинают выделяться гормоны (СТГ, адреналин, глюкагон), активирующие липазу в жировых депо. Нейтральный жир в жировых депо распадается, в крови повышается концентрация ВЖК, снижается масса тела (у больных ИЗСД). Жиры ресинтезируются в печени, что способствует развитию жировой трансформации печени (стеатозу печени) как при ИНСД, так и при ИЗСД. При ИЗСД стеатоз печени наблюдается несмотря на исхудание больного, при этом липиды в печени могут составлять до 1/3 веса печени. В отсутствии инсулина большая часть ВЖК в печени окисляется только до Ацетил-КоА, из которого в условиях задержки ресинтеза ВЖК (мало Ацетил-КоА – активированной уксусной кислоты, мало НАДФН2, мало энергии АТФ), образуются кетоновые тела: ацетоуксусная, ß – оксимасляная кислоты и ацетон. Развивается кетонемия (более 2,5 мг%), кетонурия (до 140 мг/сутки при норме 10-30 мг/сутки), вплоть до кетонемической комы (иногда со смертельным исходом). Кроме того, активированная уксусная кислота идёт на синтез холестерина, поэтому у больных сахарным диабетом наклонность к атеросклерозу.
Для диабета характерно развитие острых и хронических осложнений. Одним из грозных острых осложнений является кома.
Таблица № 10
Сравнительная характеристика гиперкетонемической
и гипогликемической ком
| № п/п | Показатели | Гиперкетонемическая кома (сахарный диабет) | Гипогликемическая кома |
| 1. | Время развития | Постепенно (дни) | Быстро (часы) |
| 2. | Кожа | Сухая, красная | Влажная, бледная |
| 3. | Язык | Сухой | Влажный |
| 4. | Глазные яблоки | Мягкие | Плотные |
| 5. | ЦНС | Выраженная интоксикация (ацетоуксусная кислота – яд для ЦНС) | Вначале возбуждение, затем торможение |
| 6. | Кровь | Гипергликемия | Гипогликемия |
| 7. | Дыхание | Куссмауля | Может быть урежение (преобладание вагуса) |
| 8. | Сердечно-сосудистая система | Пульс частый (при ацидозе возбуждается СНС. Но снижается А/Д (за счёт расширения сосудов) | Пульс – брадикардия или тахикардия. А/Д может быть нормальным. |
| 9. | Моча | Наличие ацетоновых тел | Нет ацетоновых тел |
| 10. | Реакция на введение глюкозы | Не выражена | Больные оживают на «кончике иглы» |
| 11. | Мышцы | Дряблые | Судороги |
К поздним осложнениям сахарного диабета относятся: микро-и макроангиопатии (поражение базальных мембран капилляров, венул, артериол).
Патогенез микроангиопатии:
1.У здорового человека белки могут глюкозилироваться – остатки глюкозы присоединяются к свободным аминогруппам белков. При нормальном содержании глюкозы в крови скорость этой реакции невелика, глюкозилированные белки поэтому не накапливаются. При диабете вследствие гипергликемии скорость глюкозилирования резко возрастает. При этом изменяются свойства белков – сыворотки крови, гемоглобина (снижается его сродство к кислороду), клеточных мембран, периферических нервов, коллагена, хрусталика и др., нарушается их функция.
2.Ещё один механизм токсического влияния гипергликемии на метаболизм связан с наличием в некоторых клетках специального пути превращения глюкозы, в котором образуется шестиатомный спирт сорбитол, который может превращаться во фруктозу. Этот путь функционирует в клетках артериальных стенок, клетках Шванна, в эритроцитах, в хрусталике и сетчатке глаза, в семенниках. При сахарном диабете в этих тканях обнаруживаются высокие концентрации сорбитола и фруктозы. Сорбитол очень плохо проникает через клеточные мембраны. Его накопление приводит к осмотическому набуханию клеток и, естественно, к нарушению их функций.
Для микроангиопатий любых локализаций характерно:
1.аневризматические изменения капилляров
2.утолщение стенки артериол, капилляров, венул за счёт отложения в базальной мембране сосудов ШИК – положительных веществ (гистохимическая реакция с реактивом Шиффа для обнаружения гликопротеидов и нейтральных гликозаминогликанов).
При сахарном диабете чаще встречаются микроангиопатии в особо предрасположенных местах: почечные клубочки, сетчатка глаза, дистальные отделы нижних конечностей, кожа и скелетные мышцы. Кроме того, могут поражаться базальные мембраны в несосудистых структурах: капсула Боумена-Шумлянского, канальцы почек, периферические нервы (поражаются vasa nervorum), плацента. Клинически микроангиопатия проявляет себя: нефропатией, ретинопатией, нейропатией. Диабетическая нефропатия – процесс хронический, включающий в себя диабетический гломерулосклероз и хронический пиелонефрит. При диабетической ретинопатии типично появление кровоизлияний, что может обусловить отслойку сетчатки и слепоту больного. Диабетическая нейропатия характризуется повреждением шванновских клеток, дегенерацией миелина и аксонов. Диабетическая нейропатия может проявляться невритом отдельных спинномозговых и черепномозговых нервов, а также с нарушениями функций тазовых органов и, особенно, ЖКТ. Микроангиопатия и периферическая нейропатия приводят к незаживлению и инфицированию даже микроповреждений нижних конечностей при сахарном диабете (СД).
Патогенез макроангиопатий:
Макроангиопатии при СД характеризуются поражением крупных артерий. При СД под действием СТГ может усиливаться пролиферация гладкомышечных клеток артерий крупного и среднего калибра. Образующиеся атеросклеротические бляшки могут изъязвляться, способствовать образованию тромбов, сухой гангрены нижних конечностей и др. Кроме того, усиливается синтез холестерина из-за нарушения конечного этапа жирового обмена при сахарном диабете, повышается уровень липопротеидов низкой и очень низкой плотности. Макроангиопатия наблюдается при НЗСД и ИНСД. Но особенно тяжелый характер приобретает при ИНСД, что обусловливает 60% смертельных случаев. Частыми причинами смерти больных СД являются инфаркт миокард (37%). Гангрена нижних конечностей поражает больных СД в 160 раз чаще, чем больных без СД. Инсульт при СД встречается гораздо чаще. Сочетание диабетических макро-микроангиопатии с гипертензией «создаёт для больных СД своеобразный злополучный бермудский треугольник, который становится для большинства из них поистине фатальным» (Ю.И.Строев). Принципы патогенетической терапии при ИЗСД – препараты инсулина, то есть заместительная гормонотерапия, диета.
Больным ИНСД – диета с ограничением легкоусвояемых углеводов, ограничение калорийности пищи, а также терапия препаратами, нормализующими углеводный обмен, борьба с гиподинамией.
Определённые надежды возлагаются на иммунотерапию. Более эффективными оказались средства, действующие на клеточный иммунитет и формирующие аутоиммунный ответ. Антилимфоцитарная сыворотка позволяет уменьшить дозу инсулина, но даёт гематологические осложнения.
ОСОБЕННОСТИ САХАРНОГО ДИАБЕТА У ДЕТЕЙ*
Дети реже по сравнению со взрослыми болеют сахарным диабетом, однако это заболевание у них протекает тяжело, и чем моложе ребенок, тем тяжелее прогноз. Характерно быстро развивающееся исхудание, наклонность к развитию кетоза и диабетической комы. Высокая потребность в энергии у ребенка обеспечивается интенсивным сгоранием жира и углеводов. При дефиците последних нарушается окисление жирных кислот и быстро нарастает количество кетоновых тел, т. е. появляется склонность к кетозу в раннем детском возрасте.
Тенденция к развитию комы зависит от неустойчивости гормональной регуляции обмена веществ у детей и легко возникающих нарушений равновесия вегетативной нервной системы. Даже легкое инфекционное заболевание, пищевая погрешность, психическая травма, сильное мышечное напряжение могут стать причиной развития комы у детей, страдающим диабетом. Нередко течение диабета осложняется инфекционными заболеваниями, тонзиллитом, которые снижают чувствительность тканей к инсулину, повышают обмен веществ и способствуют в конечном итоге развитию коматозного состояния.
У детей сахарный диабет может протекать латентно, нередко возникает абсолютная или относительная недостаточность инсулина, в результате чего происходит мобилизация углеводов, усиление процессов глюконеогенеза, и гипогликемия сменяется периодами гипергликемии и гиперкетонемии. В первые годы жизни сахарный диабет протекает со значительным увеличением печени, отставанием в росте и задержкой полового развития (синдром Мориака).
(*Долгих В.Т. Патофизиология обмена веществ. Издание 2, перераб. и доп. – М.: медицинская книга, Н.Новгород: изд-во НГМА, 2002. с. 49 – 50).
Ведение больных с сахарным диабетом (СД) 2 типа остается сложной задачей современной клинической диабетологии в связи с гетерогенностью заболевания и необходимостью подбора различных гипогликемизирующих средств с учетом оптимального воздействия на основные звенья патогенеза СД 2. Другой важной составляющей терапии пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом является коррекция нарушенного метаболизма липидов и контроль артериальной гипертензии, часто сопутствующих нарушению углеводного обмена, а в 25–45% случаев предшествующих развитию гипергликемии. Нарушение метаболизма липидов и артериальная гипертензия являются факторами риска развития сахарного диабета. Критерии высокого риска развития СД представлены в таблице 1.
В настоящее время в соответствии с поправкой в отношении диагностических критериев, а также по итогам исследования UKPDS (Британское проспективное исследование СД 2 типа) были пересмотрены, а точнее, ужесточены требования к целевым значениям уровня гликемии при лечении больных с СД 2 типа. В частности, согласно рекомендациям Европейской группы экспертов по разработке политики ведения больных сахарным диабетом (European Diabetes Policy Group), оптимальным считается уровень гликемии натощак (6 ммоль/л, гликированного гемоглобина НвА1с (6,5%) [1].
Вопрос о причинной взаимосвязи между уровнем гликемии и риском развития микро– и макрососудистых осложнений получил свое реальное клиническое выражение в соотношении уровня компенсации углеводного обмена и частоты развития хронических осложнений сахарного диабета. Результаты UKPDS показали, насколько возрастает риск развития сосудистой патологии при повышении уровня гликированного гемоглобина на 1% (табл. 2). Таким образом, важной задачей для клиницистов является раннее выявление нарушений углеводного обмена и своевременная интенсивная лечебная тактика ведения пациента с сахарным диабетом.
Эффективная терапия СД 2 типа невозможна без учета особенностей его развития. Патогенетической основой развития инсулиннезависимого сахарного диабета является, с одной стороны, инсулинорезистентность, с другой – нарушение секреции инсулина b-клетками поджелудочной железы. Нарушение секреции инсулина на ранних стадиях проявляется недостаточностью ранней (первой) фазы выделения инсулина, с последующим снижением секреторной активности в ответ на стимуляцию b-клеток глюкозой. Избыточный вес, висцеральный или андроидный тип ожирения являются важными составляющими синдрома инсулинорезистентности. Висцеральный жир отличается низким уровнем чувствительности к антилиполитическому действию инсулина, что ведет к активизации липолиза с образованием большого количества свободных жирных кислот (СЖК). В результате развившейся инсулинорезистентности мышечной ткани снижается ее способность к утилизации глюкозы, как следствие развивается гипергликемия и компенсаторная гиперинсулинемия. СЖК препятствуют нормальному процессу связывания инсулина с гепатоцитами, что отражается на ингибирующем влиянии последнего в отношении продукции глюкозы печенью (рис. 1).
Рис. 1. Нарушение метаболизма при СД 2 типа
В последние годы появились ряд исследований, подчеркивающих роль постпрандиальной гипергликемии в развитии и прогрессировании сосудистой патологии [3,4]. Было показано, что постпрандиальное повышение гликемии так же, а может быть, и более серьезно влияет на риск развития осложнений СД, чем гипергликемия натощак. Не секрет, что как среди пациентов, так и среди врачей существует определенный стереотип в отношении контроля только гликемии натощак, в то время как длительность постпрандиального состояния по времени значительно превышает длительность состояния натощак. Хронологическая последовательность метаболических и гормональных изменений, следующих за приемом пищи и соответственно определение постпрандиальной, постабсорбционной составляющей процесса усвоения пищи и фазы натощак приведены на рисунке 2.
Рис. 2. Процесс пищеварения с точки зрения смены постпрандиальной, постабсорбционной фаз и состояния натощак
Реально состояние натощак наступает после периода завершившегося всасывания или постабсорбционного цикла, длительность которого составляет около 6 часов от момента последнего приема пищи. С учетом, как минимум, трехразового питания у лиц без нарушения углеводного обмена при 4–часовой длительности каждого постпрандиального периода общая продолжительность постпрандиальной фазы составляет, по меньшей мере, 12 часов. Оставшиеся 12 часов распределяются между постабсорбционным периодом и фазой натощак. Принимая во внимание, что продолжительность каждого постабсорбционного периода составляет 6 часов, имеет место перекрывание постпрандиального и постабсорбционого периодов в дневное время суток, а на фазу натощак с учетом последнего приема пищи в 19.00 остается около 4 часов. У больного СД 2 типа постпрандиальное повышение гликемии значительно более выражено, больше по продолжительности и отличается большей вариабельностью по сравнению со здоровыми лицами [5]. Таким образом, для контроля диабета определение и нормализация показателей гликемии после еды имеет такое же большое значение, как измерение сахара крови натощак (рис. 3).
Рис. 3. Контроль уровня глюкозы у больных СД 2 типа в течение суток
Два основных подхода в лечении больных СД 2 типа исходят из следующих принципов: традиционный подход, ориентированный на стратегии последовательного назначения сахароснижающих препаратов; интенсивный подход, ориентированный на достижение целевых значений гликемии.
Консервативная стратегия лечения СД 2 типа направлена в основном на устранение симптомов, связанных с высоким уровнем гликемии. Исходно назначается монотерапия диетой. Далее при наличии у больного активной симптоматики гипергликемии к лечению добавляют тот или иной сахароснижающий препарат (гликлазид (Глидиаб), глибенкламид и др.). Следует сказать о том, что достичь нормогликемии только на диетотерапии удается у абсолютного меньшинства пациентов. Так, в исследовании UKPDS диетотерапия оказалась эффективной лишь у 45% пациентов с впервые выявленным СД 2 типа в течение первых 6 лет от начала заболевания, и менее чем у 20% через 12 лет [2].
Интенсивная тактика лечения ориентирована на достижение целевых значений гликемии. Как правило, лечение проводится комбинацией сахароснижающих препаратов, влияющих на отдельные звенья патогенеза СД 2 типа.
В настоящее время в терапии СД 2 типа используются пероральные сахароснижающие препараты.
Метформин (Сиофор) – повышает чувствительность печени и периферических тканей к инсулину. В отличие от препаратов сульфонилмочевины не влияет на секреторную активность, при монотерапии нет риска развития гипогликемии. Препараты группы метформина имеют дополнительные преимущества в отношении влияния на липидный профиль крови, снижая уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, а также обладают положительным влиянием на фибринолиз, снижая уровень тканевого активатора плазминогена, таким образом улучшая прогноз в отношении сосудистых осложнений. Среди побочных эффектов метформина следует отметить диспепсические явления при применении высоких доз препарата. С учетом способности препарата усиливать анаэробный гликолиз и угнетать глюконеогенез в печени, возможен риск развития лактацидоза, в связи с чем следует регулярно (не реже 2 раз в год) контролировать уровень лактата крови.
Ингибиторы a-глюкозидазы замедляют всасывание глюкозы в кишечнике, влияя таким образом на постпрандиальный уровень гликемии. Побочные эффекты связаны с проявлениями метеоризма и диареи. По некоторым данным, более чем у 60% пациентов возникает необходимость отмены препарата в течение 3 лет от начала лечения.
Тиазолидиондионы влияют на гликемический контроль, снижая инсулинорезистентность периферических тканей и особенно жировой ткани, а также сокращая продукцию глюкозы печенью. Препараты этой группы не вызывают развития гипогликемии, однако могут способствовать прибавке веса на 3–4 кг в течение первого года лечения. Препараты этой группы противопоказаны пациентам с явлениями сердечной недостаточности и проявлениями препролиферативной и пролиферативной стадии диабетической ретинопатии.
Меглитиниды – отличаются быстрым началом и короткой продолжительностью действия, что позволяет, с одной стороны, эффективно контролировать постпрандиальную гипергликемию, с другой стороны – не увеличивает риск возникновения гипогликемии.
Анализ результатов многочисленных исследований по оценке эффективности лечения пациентов с сахарным диабетом показал, что наилучшие результаты достигаются при комбинированной терапии. Возможны следующие комбинации пероральных сахароснижающих препаратов: препараты сульфонилмочевины и тиазолидиндионы, метформин и меглитиниды, метформин и тиазолидиндионы, препараты сульфонилмочевины и ингибиторы a-глюкозидазы. Если контроль гликемии не достигается комбинацией пероральных сахароснижающих препаратов, то назначается комбинированная терапия бигуанидами и инсулином или монотерапия инсулином.
Важно отметить, что лечение больных СД 2 типа не ограничивается только сахароснижающей терапией. Второй по счету, но не по значимости целью лечения пациентов с СД 2 типа является поддержание целевых значений артериального давления (АД) – 136/86 мм рт.ст. Анализ результатов исследования UKPDS показал: строгий контроль АД на протяжении 9 лет на уровне 144/82 мм рт.ст. привел к снижению риска любых осложнений СД на 24% (р=0,0046); летальности, связанной с СД и его осложнениями – на 32% (р=0,019); инсульта – на 44% (р=0,013); микроангиопатий – на 37% (р=0,0092); сердечной недостаточности – на 56% (р=0,0043); прогрессирования ретинопатии – на 34% (р=0,0038); ухудшения остроты зрения, связанного с СД – на 47% (р=0,0036).
Рациональное использование имеющихся на сегодняшний день терапевтических возможностей, направленных на коррекцию гликемии, артериальной гипертензии и дислипидемии позволит избежать развития тяжелых сосудистых осложнений СД. При этом руководствоваться необходимо не видом лекарственной терапии, а достижением и поддержанием в длительной перспективе целевых значений гликемии, АД и показателей липидов крови.
Литература:
1. European Diabetes Policy Group. A desktop guide to type 2 diabetes mellitus. Diabet Med 1999; 16: 716–30.
2. UKPDS Group. Intensive blood–glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes. Lancet 1998; 352: 837–53.
3. Mooradian AD, Thurman JE. Drug therapy of postpradial hyperglycemia. Drugs 1999; 57:19–29.
4. Hanefeld M, Temelkova–Kurtschiev T. The posprandial state and the risk of atherosclerosis. Diabetic medicine 1997; 14 (Suppl.3): S6–S11.
5. Polonsky KS, Given BD, Hirsh LJ. Abnormal patterns of insulin secretion in non–insulin–dependent diabetes mellitus. New Eng J Med 1998; 318 1231–39.