Новейшие разработки для борьбы с диабетом 1 типа
Сахарный диабет – заболевание, приводящее к пожизненным инъекциям инсулина, инвалидности и фатальным осложнениям. Ученые из Приволжского исследовательского медицинского университета (ПИМУ) приступили к разработке принципиально нового метода лечения этого недуга.
Чтобы понять механизм технологии, нужно сказать о том, как работает поджелудочная железа, отчего возникает диабет. В этом органе есть так называемые бета-клетки, объединенные в островки, которые автоматически продуцируют инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. При ряде аутоиммунных или хронических болезней общая их масса снижается, появляются функциональные нарушения в виде недостаточной выработки инсулина. Результат – повышение уровня глюкозы в сыворотке крови.
– Это инсулинопотребный сахарный диабет. Он возникает, если число островков уменьшилось на 80 процентов, – рассказывает заведующий кафедрой факультетской хирургии и трансплантологии, главный внештатный трансплантолог минздрава Нижегородской области Владимир Загайнов.
Ученый подчеркивает, что метод лечения диабета только один – трансплантация поджелудочной железы. Потребность в этой операции в России удовлетворяется на тысячные доли процента, что связано с дефицитом донорских органов. Во всех остальных случаях речь идет о компенсации заболевания с помощью инсулина. Однако даже пересадка сопряжена с необходимостью иммуносупрессивной терапии, чтобы организм пациента не отторгал донорский орган. А у нее есть свои минусы, особенно в отдаленном периоде.
Главная идея проекта – пересадка не всей поджелудочной железы, а только островков, состоящих из тех самых бета-клеток.
– Островки будут выделяться из донорской железы специальным способом. Даже если целая железа не годится для трансплантации, из нее можно попытаться выделить островки и пересадить их, – поясняет Владимир Загайнов.
В мире эту идею пытаются реализовать разными способами и с разной степенью успешности. Введение островков от донора требует все той же небезопасной иммуносупрессивной терапии. В ПИМУ ученые разрабатывают вариант пересадки клеток, заключенных в специальные пористые капсулы. В теории клетки приживаются и начинают вырабатывать инсулин. Человек излечивается от диабета. А поры капсулы достаточно малы, чтобы предотвратить атаку иммунных клеток организма, поэтому никакой иммуносупрессивной терапии не требуется. Важно, что речь идет о малоинвазивных операциях, а не о сложной трансплантации. Возможных вариантов несколько: введение в брюшную полость путем пункции либо введение в печень по воротной вене.
Первые эксперименты ученых из НИИ экспериментальной онкологии и биомедицинских технологий ПИМУ вместе с Институтом металлоорганической химии РАН оказались успешными.
– В отдаленной перспективе планируем проработать выращивание бета-клеток из стволовых, – говорит Владимир Загайнов. – Параллельно вместе с коллегами из Национального медицинского исследовательского центра трансплантологии и искусственных органов имени Шумакова занимаемся легитимизацией технологии. Раньше в России за это никто не брался, поэтому трансплантация островков бета-клеток поджелудочной пока не вошла в список разрешенных, хотя в мире это уже существует. Надеемся, что в ближайшее время вопрос будет решен.
Планируем проработать выращивание бета-клеток из стволовых
В 2022 году проект, выполняемый по госзаданию Минздрава России, завершится. Можно будет испытывать метод на животных, а затем заниматься регистрацией. На мой вопрос, когда лечение будет доступно российским пациентам, профессор Загайнов ответил кратко:
– Деклараций в жизни хватает, давайте заниматься делом.
Комментарий
Ольга Занозина, доктор медицинских наук, заведующая отделением эндокринологии Нижегородской областной больницы имени Семашко:
– Наряду с совершенствованием самих инсулинов, способов их введения в организм пациента, улучшением терапевтического обучения больных сахарным диабетом развивается и другое направление – трансплантационные технологии, позволяющие вводить бета-клетки островков поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, в организм больного человека.
Положительный эффект достигается при виртуозном заборе, хранении и введении островковых клеток больному человеку. При успешном результате – почти полный контроль за гликемией, отсутствие гипогликемий и потребности в экзогенном инсулине. Вся эта работа требует ювелирного мастерства.
На медицинских конференциях по диабету эксперты часто сетуют: почему эту болезнь обходят вниманием в СМИ и соцсетях? Буквально каждый день появляются новости о раке, а про «сахарную болезнь» вспоминают только в День диабета. Между тем по последним данным им больны 425 миллионов людей во всем мире. И к 2045 году по прогнозам специалистов цифра вырастет до 736 миллионов.
Как выглядит на самом деле жизнь пациента с диабетом сегодня? Насколько ограничены в простых человеческих радостях больные и чем могут помочь последние достижения медицины?
Диабетологи говорят, что сейчас работает «правило половины». Только 50% людей с диабетом знают о своем диагнозе, лишь половина из них лечится, и только 50% из этой половины лечатся эффективно. Пациенты отказываются от лечения в том числе из-за устаревших представлений, заблуждений и незнания о новых средствах, облегчающих жизнь, считают врачи.
Виноваты сбой в иммунитете и ожирение
У здорового человека в поджелудочной железе вырабатывается гормон инсулин. Он воздействует на рецепторы на поверхности клеток, и позволяет глюкозе проникать внутрь клетки (не задерживаясь в крови, что было бы опасно для организма).
У пациентов с диабетом 1-го типа инсулин вообще не вырабатывается. При диабете 2-го типа все намного сложнее. Инсулин может вырабатываться, но его концентрации недостаточно; кроме того, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа развивается инсулинорезистентность: состояние, при котором рецепторы на поверхности клеток не реагируют на инсулин. Из-за этого инсулин работает неэффективно.
Почему люди заболевают диабетом? Сахарный диабет 1-го типа встречается намного реже (от 6 до 10% всех случаев диабета), поражает чаще всего детей и молодежь до 35 лет и относится к аутоиммунным заболеваниям. У больных происходит серьезный сбой в иммунной системе, и она начинает разрушать собственные бета-клетки поджелудочной железы, отвечающие за выработку инсулина. Пациентам пожизненно нужны инъекции этого гормона.
Для диабета 2-го типа выделяют пять главных факторов риска: семейная история (наследственность), недостаток физической активности, лишний вес, нездоровое питание и пожилой возраст (50+).
Неправильное питание – ведущая причина развития эпидемии диабета в мире. Когда человек мало двигается, много ест и преобладают быстрые углеводы (сладости, выпечка, фастфуд), появляется избыток жировой ткани. Ожирение ведет к нарушению инсулинового обмена. Если присутствует еще и наследственный фактор, то сахарный диабет 2-го типа может развиться постепенно в течение 5 – 15 лет.
Самое частое заблуждение
Многие думают, что с первого же дня постановки диагноза больному придется колоть себе инсулин. Это заблуждение.
– При диабете 2-го типа есть несколько стадий болезни, для каждой из которых предусмотрена своя тактика лечения, – рассказывает доктор медицинских наук, член британского Королевского колледжа врачей, директор по медицине одной из крупнейших в мире компаний по производству инсулина, профессор Стивен Гоф. – В самом начале, на стадии предиабета, пациентам даются рекомендации нормализовать вес (сбросить лишние кг) и усилить физическую активность. На начальном этапе этого может быть достаточно, чтобы наладить инсулиновый обмен в организме.
Если таких мер не хватает, назначают препараты 1-й линии для лечения диабета. Это лекарства, помогающие активировать выработку инсулина, повысить чувствительность тканей к нему и, опять же, сбросить вес. Если нормализовать уровень глюкозы в крови так и не удается, либо такая проблема возникает со временем, по мере прогрессирования болезни врачи переходят к препаратам 2-й линии. Это уже инсулин в виде инъекций (уколов). Причем, он существует двух видов.
– На более раннем этапе может быть достаточно базального инсулина – он обеспечивает фоновый, или базовый уровень гормона, который всегда должен быть в организме. Такой укол делается раз в 18 – 24 часа, а длительности препаратов нового поколения хватает на 40 – 42 часа.
– На более поздней стадии к базальному добавляется так называемый болюсный инсулин, или инсулин короткого действия. Его нужно колоть перед каждым приемом пищи в зависимости от количества содержащихся в ней углеводов.
Прорыв № 1: спасти от гипогликемии
«Одна из главных проблем и страхов, из-за которого больные отказываются от полноценного лечения, это угроза гипогликемии. То есть критичного снижения уровня глюкозы в крови (в том числе это возможно при передозировке сахароснижающих препаратов, долгом перерыве в еде и т.д.)», – рассказывает профессор Гоф. При гипогликемии наши ткани и органы не получают необходимого количества энергии для своей работы. Это чревато тяжелейшими нарушениями вплоть до инфаркта, повреждения мозга и комы.
Поэтому важнейшим прорывом последнего времени эксперты называют препараты, предохраняющие от опасного падения уровня глюкозы.
– На разработку ушли долгие годы, и в итоге ученые создали уникальное соединение, которое выступает в организме как дирижер, управляющий сложным молекулярным оркестром, – рассказывает профессор Мадс Кросгор Томпсен. – Это искусственно синтезированный аналог человеческого гормона под названием глюкагоноподобный пептид – 1 (ГПП-1).
Когда мы принимаем пищу, клетки слизистой оболочки кишечника выделяют гормон ГПП-1, и он стимулирует выработку инсулина. При этом сдерживается секреция другого гормона – глюкагона, задача которого, наоборот, повышать уровень глюкозы в организме в случае ее недостатка.
«Умное» лекарство устроено так, что при повышении глюкозы в крови запускает выработку инсулина. А когда уровень глюкозы низкий, препарат передает бразды правления глюкагону для необходимого подъема сахара в крови. За счет этого гормона удается избежать гипогликемии, регулируется обмен веществ в целом, обеспечивается чувство сытости и происходит снижение веса, поясняют эксперты. Также недавние исследования показали, что этот гормон может обладать нейропротекторным механизмом действия, и его планируется изучать в рамках борьбы с болезнью Альцгеймера.
Сейчас ГПП-1 существует в виде инъекций, но мы уже стоим на пороге производства препарата в виде таблеток, говорит профессор Томпсен.
Прорыв № 2: уколы инсулина раз в неделю
Еще один вызов при лечении диабета – добиться удобства приема инсулина. Вместо частых инъекций это могли бы быть таблетки. Но здесь есть серьезные трудности: наш организм устроен так, что крайне сложно сохранить в целости инсулин при попадании в желудочно-кишечный тракт и без потерь переправить гормон в кровь. Однако после многолетних исследований ученым удалось найти хитрый ход, как доставлять в кровь ГПП-1 из таблеток. Поэтому продолжаются аналогичные эксперименты и для доставки инсулина, и есть надежда на успех, говорит профессор Томпсен.
В то же время есть вариант, который может оказаться даже более комфортным, чем ежедневный прием таблеток. Это инъекции инсулина раз в неделю. Такая разработка для базального (фонового инсулина, см. выше) уже проходит 2-ю стадию клинических исследований и станет доступной пациентам в ближайшем будущем, говорит эксперт.
Прорыв № 3: измерение глюкозы без прокола пальца
Чтобы контролировать уровень глюкозы в крови, пациентам с диабетом, в том числе детям с диабетом 1-го типа, приходится прокалывать пальцы глюкометром от 5 до 8 раз в день. Во многих странах мира, включая Россию, есть экспериментальные разработки для менее травмирующей диагностики. Но полностью прошла все необходимые испытания и официально разрешена в мире только одна система отслеживания уровня глюкозы, не требующая ежедневных проколов пальцев. Она называется FreeStyle Libre.
Это датчик с клейким основанием, который крепится на плечо и меняется раз в 14 дней. От датчика в кожу на глубину не больше 5 мм входит тончайший электрод, который постоянно измеряет уровень глюкозы. Пациент или врач может узнать показатель в любую минуту, приложив к датчику сканер.
В России эта система появилась в свободном доступе с прошлого года. Но пока, увы, не входит в льготные перечни для больных диабетом. За свой счет использование устройства обходится около 9 тысяч руб. в месяц.
Прорыв № 4: инсулиновая помпа
Это устройство предназначено в первую очередь для пациентов с диабетом 1-го типа, для которых пропуск даже одного укола инсулина чреват тяжелыми осложнениями. Помпа крепится в районе талии и обеспечивает подачу инсулина в необходимое время и в нужном количестве. Если пациент хочет принять душ, помпа снимается, и на месте ее прикрепления ставится безопасная заглушка. В мире есть профессиональные пловцы, которые живут с такой помпой, и она не мешает им заниматься водным спортом.
Среди последних разработок – усовершенствованное устройство на основе помпы с биосенсором. Прибор улавливает важные параметры состояния организма пациента с диабетом: уровень глюкозы крови, холестерина, свертываемости крови, частоты сердечных сокращений. Данные автоматически отсылаются на смартфон самого пациента и(или) его родственников, а также могут направляться врачу. Сейчас такое устройство проходит клинические испытания.
Прорыв № 5: щприц-ручки нового поколения
Недавно автор этого материала участвовала в тренингах, где журналистов обучали пользоваться шприц-ручкой нового поколения. Это оказалось делом одной минуты. Одноразовая игла, которую мы присоединили к инъектору – толщиной с человеческий волос. А чтобы выбрать необходимую дозу инсулина, нужно выставить соответствующие цифры на табло, покрутив барабан в верхней части ручки.
Также в России уже появились шприц-ручки с дисплеем памяти последней введенной дозы и времени, прошедшего с момента введения.
Версия для печати
Коротко
- «Витиви терапьютикс» (vTv Therapeutics) доложила об успешности клинической проверки экспериментального препарата TTP399 в ходе терапии сахарного диабета 1-го типа. На фоне известий биржевые котировки фармкомпании прибавили 50%.
- TTP399 – пероральный низкомолекулярный селективный активатор глюкокиназы в печени, разрабатываемый в качестве добавочной терапии инсулинозависимого сахарного диабета 1-го типа. Глюкокиназа – один из основных регуляторов гомеостаза глюкозы, выступающая ее физиологическим датчиком. Этот фермент меняет свои конформационную структуру, активность и/или внутриклеточное расположение сообразно колебаниям концентрации глюкозы. Глюкокиназа характеризуется двумя свойствами, востребованными в задаче таргетного контроля уровня сахара в крови. Во-первых, экспрессия глюкокиназы в основном ограничена чувствительными к глюкозе тканями (гепатоциты печени и бета-клетки поджелудочной железы). Во-вторых, глюкокиназа способна модулировать изменения в метаболизме глюкозы в печени, тем самым регулируя баланс между поглощением глюкозы и синтезом гликогена, а также модулировать изменения в секреции инсулина бета-клетками.
- Активация глюкокиназы – новый терапевтический подход к сахарному диабету 1-го типа, полностью отличающийся от существующих, которые представлены фактически только инъекциями инсулина. Его привлекательность заключена в отсутствии рисков диабетического кетоацидоза и тяжелой гипогликемии.
Подробности
Первая часть клинических исследований Simplici-T1 (NCT03335371) фазы I/II (рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые, многоцентровые) охватила взрослых пациентов (n=19) с сахарным диабетом 1-го типа, диагноз которого был поставлен до 40-летнего возраста и который требует терапии при помощи либо инсулиновой помпы, либо ежедневных доз инсулина. На протяжении 12 недель участники каждый день получали 800 мг TTP399 или плацебо – на фоне оптимизированной инсулинотерапии. Первичная конечная точка была установлена изменением уровня гликированного гемоглобина (HbA1c).
Назначение TTP399 обеспечило статистически значимый (p=0,03) выход к заявленному показателю эффективности экспериментального лечения: усредненное снижение HbA1c составило 0,6% против усредненного роста на 0,1% в группе плацебо – итоговая разница 0,7%.
Среди получавших TTP399 отмечена тенденция к уменьшению общей дозы ежедневного болюсного инсулина – на 11% относительно исходной (p=0,02), тогда как в контрольной группе она снизилась на относительных 3%.
Согласно системе непрерывного мониторинга глюкозы (CGM), применение TTP399 на приблизительно два часа относительно плацебо (p=0,03) улучшило тот объем времени, в течение которого уровень сахара в крови находился в целевых терапевтических пределах. Другими словами, засвидетельствован более стабильный контроль над глюкозой.
Для исключения вероятности того, что в ходе клинических исследований падение HbA1c было вызвано введением избыточного инсулина, был проведен дополнительный оценочный анализ – среди пациентов без доказательств несоблюдения предписанного лечения, которые не вводили повышенную дозу болюсного инсулина (на три и более единиц в сутки). Установлено, что в этой подгруппе испытуемых TTP399 статистически значимо (p=0,001) снизил уровень HbA1c на усредненных 0,21% против его роста на 0,11% в контрольной группе – итоговая разница 0,32%.
Вскоре будут готовы результаты второй части клинических испытаний Simplici-T1, вовлекших 85 пациентов с сахарным диабетом 1-го типа.
На второе полугодие запланирован запуск двух опорных 24-недельных клинических испытаний. Поскольку свободных финансовых средств у «Витиви» не так много, для завершения клинической программы TTP399 придется либо подключать сторонних партнеров, либо выдавать лицензию.
Есть мнение, что TTP399 без проблем получит регуляторное одобрение. Во-первых, профиль безопасности приемлем. Во-вторых, согласно требованиям Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), улучшение HbA1c хотя бы на скромных 0,3% уже считается клинически значимым.
Ранее «Витиви» протестировала пригодность TTP399 в терапии сахарного диабета 2-го типа – молекула работает. В 24-недельных клинических испытаниях AGATA (NCT02405260) фазы IIb (рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых, многоцентровых) препарат-кандидат, назначаемый в ежедневной дозе 800 мг на фоне стабильной дозы метформина, вывел разницу с плацебо по части снижения HbA1c к усредненным 0,9% (p<0,01). Впрочем, дальнейшая разработка была прекращена ввиду чрезвычайной насыщенности лекарственного рынка для сахарного диабета 2-го типа, не оставляющей мелким фармигрокам никаких шансов на игру с ценообразованием.
Тем временем китайская «Хуа медсин» (Hua Medicine) отчиталась по результатам удачной позднестадийной проверки дорзаглиатина (dorzagliatin) – глюкокиназного активатора, ориентирующегося на терапию сахарного диабета 2-го типа. Дорзаглиатин, в отличие от TTP399, является двойным активатором глюкокиназы, таргетирующим ее как в печени, так и в поджелудочной железе.
Необходимость в подобных на TTP399 или дорзаглиатину лекарственных противодиабетических препаратах чрезвычайно высока, ведь большинство пациентов с сахарным диабетом не могут выйти к оптимальному контролю уровня глюкозы в крови (HbA1c ниже 7,0%).
Научный эксперт R&A-офиса Mosmedpreparaty.ru.
Дополнительная информация о Романе и его контактные данные доступны в разделе «Научно-исследовательский офис».