Основные факторы патогенеза сахарного диабета 1 типа

Сахарный диабет 1 типа – это эндокринное заболевание, характеризующееся недостаточным производством инсулина и повышением уровня глюкозы в крови. Из-за продолжительной гипергликемии пациенты страдают от жажды, теряют вес, быстро утомляются. Характерны мышечные и головные боли, судороги, кожный зуд, усиление аппетита, частые мочеиспускания, бессонница, приливы жара. Диагностика включает клинический опрос, лабораторные исследования крови и мочи, выявляющие гипергликемию, недостаток инсулина, метаболические нарушения. Лечение проводится методом инсулинотерапии, назначается диета, занятия физической культурой.

Общие сведения

Термин «диабет» происходит из греческого языка и означает «течет, вытекает», таким образом, название болезни описывает один из ее ключевых симптомов – полиурию, выделение большого количества мочи. Сахарный диабет 1 типа называют также аутоиммунным, инсулинозависимым и ювенильным. Заболевание может проявиться в любом возрасте, но чаще манифестирует у детей и подростков. В последние десятилетия отмечается рост эпидемиологических показателей. Распространенность всех форм сахарного диабета составляет 1-9%, на долю инсулинозависимого варианта патологии приходится 5-10% случаев. Заболеваемость зависит от этнической принадлежности пациентов, наиболее высока среди скандинавских народов.

Сахарный диабет 1 типа

Причины СД 1 типа

Факторы, способствующие развитию болезни, продолжают исследоваться. К настоящему времени установлено, что сахарный диабет первого типа возникает на основе сочетания биологической предрасположенности и внешних неблагоприятных воздействий. К наиболее вероятным причинам поражения поджелудочной железы, снижения выработки инсулина относят:

Наследственность. Склонность к инсулинозависимому диабету передается по прямой линии – от родителей к детям. Выявлено несколько комбинаций генов, предрасполагающих к болезни. Они наиболее распространены среди жителей Европы и Северной Америки. При наличии больного родителя риск для ребенка увеличивается на 4-10% по сравнению с общей популяцией.
Неизвестные внешние факторы. Существуют некие воздействия среды, провоцирующие СД 1 типа. Этот факт подтверждается тем, что однояйцевые близнецы, имеющие абсолютно одинаковый набор генов, заболевают вместе лишь в 30-50% случаев. Также установлено, что люди, мигрировавшие с территории с низкой заболеваемостью на территорию с более высокой эпидемиологией, чаще болеют диабетом, чем те, кто отказался от миграции.
Вирусная инфекция. Аутоиммунный ответ на клетки поджелудочной может быть запущен вирусной инфекцией. Наиболее вероятно влияние вирусов Коксаки и краснухи.
Химикаты, лекарства. Бета-клетки железы, производящей инсулин, могут быть поражены некоторыми химическими средствами. Примерами таких соединений являются крысиный яд и стрептозоцин – препарат для онкологических больных.

Патогенез

В основе патологии лежит недостаточность производства гормона инсулина в бета-клетках островков Лангерганса поджелудочной железы. К инсулинозависимым тканям относятся печеночная, жировая и мышечная. При сокращении секреции инсулина они перестают принимать глюкозу из крови. Возникает состояние гипергликемии – ключевой признак сахарного диабета. Кровь сгущается, нарушается кровоток в сосудах, что проявляется ухудшением зрения, трофическими поражениями конечностей.

Недостаточность инсулина стимулирует распад жиров и белков. Они поступают в кровь, а затем метаболизируются печенью в кетоны, которые становятся источниками энергии для инсулиннезависимых тканей, включая ткани головного мозга. Когда концентрация сахара крови превышает 7-10 ммоль/л, активизируется запасной путь выведения глюкозы – через почки. Развивается глюкозурия и полиурия, вследствие чего возрастает риск дегидратации организма и дефицита электролитов. Для компенсации потери воды усиливается чувство жажды (полидипсия).

Классификация

Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения, сахарный диабет I типа подразделяют на аутоиммунный (спровоцированный выработкой антител к клеткам железы) и идиопатический (органические изменения в железе отсутствуют, причины патологии остаются неизвестными). Развитие болезни происходит в несколько стадий:

Выявление предрасположенности. Проводятся профилактические обследования, определяется генетическая отягощенность. С учетом средних статистических показателей по стране рассчитывается уровень риска развития заболевания в будущем.
Начальный пусковой момент. Включаются аутоиммунные процессы, повреждаются β-клетки. Антитела уже вырабатываются, но производство инсулина остается нормальным.
Активный хронический аутоиммунный инсулит. Титр антител становится высоким, количество клеток, производящих инсулин, сокращается. Определяется высокий риск манифестации СД в ближайшие 5 лет.
Гипергликемия после углеводной нагрузки. Деструкции подвергается значительная часть вырабатывающих инсулин клеток. Производство гормона уменьшается. Сохраняется нормальный уровень глюкозы натощак, но после приема пищи в течение 2 часов определяется гипергликемия.
Клиническая манифестация болезни. Проявляются симптомы, характерные для сахарного диабета. Секреция гормона резко снижена, деструкции подвержено 80-90% клеток железы.
Абсолютная инсулиновая недостаточность. Все клетки, ответственные за синтез инсулина, погибают. Гормон поступает в организм только в форме препарата.

Симптомы СД 1 типа

Основные клинические признаки манифестации заболевания – полиурия, полидипсия и потеря веса. Учащаются позывы к мочеиспусканию, объем суточной мочи достигает 3-4 литров, иногда появляется ночное недержание. Пациенты испытывают жажду, ощущают сухость во рту, выпивают до 8-10 литров воды за сутки. Аппетит усиливается, но масса тела уменьшается на 5-12 кг за 2-3 месяца. Дополнительно может отмечаться бессонница ночью и сонливость днем, головокружения, раздражительность, быстрая утомляемость. Больные чувствуют постоянную усталость, с трудом выполняют привычную работу.

Возникает зуд кожи и слизистых оболочек, высыпания, изъязвления. Ухудшается состояние волос и ногтей, долго не заживают раны и иные кожные поражения. Нарушение кровотока в капиллярах и сосудах называется диабетической ангиопатией. Поражение капилляров проявляется снижением зрения (диабетическая ретинопатия), угнетением функций почек с отеками, артериальной гипертензией (диабетическая нефропатия), неравномерным румянцем на щеках и подбородке. При макроангиопатии, когда в патологический процесс вовлекаются вены и артерии, начинает прогрессировать атеросклероз сосудов сердца и нижних конечностей, развивается гангрена.

У половины больных определяются симптомы диабетической нейропатии, которая является результатом электролитного дисбаланса, недостаточного кровоснабжения и отека нервной ткани. Ухудшается проводимость нервных волокон, провоцируются судороги. При периферической нейропатии пациенты жалуются на жжение и болезненные явления в ногах, особенно по ночам, на ощущение «мурашек», онемение, повышенную чувствительность к прикосновениям. Для автономной нейропатии характерны сбои со стороны функций внутренних органов – возникают симптомы расстройств пищеварения, пареза мочевого пузыря, мочеполовых инфекций, эректильной дисфункции, стенокардии. При очаговой нейропатии формируются боли различной локализации и интенсивности.

Осложнения

Продолжительное нарушение углеводного обмена может привести к диабетическому кетоацидозу – состоянию, характеризующемуся накоплением в плазме кетонов и глюкозы, повышением кислотности крови. Протекает остро: исчезает аппетит, появляется тошнота и рвота, боль в животе, запах ацетона в выдыхаемом воздухе. При отсутствии медицинской помощи наступает помрачение сознания, кома и смерть. Больные с признаками кетоацидоза нуждаются в неотложном лечении. Среди других опасных осложнений диабета – гиперосмолярная кома, гипогликемическая кома (при неправильном применении инсулина), «диабетическая стопа» с риском ампутации конечности, тяжелая ретинопатия с полной потерей зрения.

Диагностика

Обследование пациентов осуществляет врач-эндокринолог. Достаточными клиническими критериями болезни являются полидипсия, полиурия, изменения веса и аппетита – признаки гипергликемии. В ходе опроса врач также уточняет наличие наследственной отягощенности. Предполагаемый диагноз подтверждается результатами лабораторных исследований крови, мочи. Обнаружение гипергликемии позволяет различить сахарный диабет с психогенной полидипсией, гиперпаратиреозом, хронической почечной недостаточностью, несахарным диабетом. На втором этапе диагностики проводится дифференциация различных форм СД. Комплексное лабораторное обследование включает следующие анализы:

Глюкоза (кровь). Определение сахара выполняется трехкратно: с утра натощак, через 2 часа после нагрузки углеводами и перед сном. О гипергликемии свидетельствуют показатели от 7 ммоль/л натощак и от 11,1 ммоль/л после употребления углеводной пищи.
Глюкоза (моча). Глюкозурия указывает на стойкую и выраженную гипергликемию. Нормальные значения для данного теста (в ммоль/л) – до 1,7, пограничные – 1,8-2,7, патологические – более 2,8.
Гликированный гемоглобин. В отличие от свободной, несвязанной с белком глюкозы, количество гликозилированного гемоглобина крови остается относительно постоянным на протяжении суток. Диагноз диабета подтверждается при показателях 6,5% и выше.
Гормональные тесты. Проводятся тесты на инсулин и С-пептид. Нормальная концентрация иммунореактивного инсулина крови натощак составляет от 6 до 12,5 мкЕД/мл. Показатель С-пептида позволяет оценить активность бета-клеток, объем производства инсулина. Нормальный результат – 0,78-1,89 мкг/л, при сахарном диабете концентрация маркера снижена.
Белковый метаболизм. Выполняются анализы на креатинин и мочевину. Итоговые данные дают возможность уточнить функциональные возможности почек, степень изменения белкового обмена. При поражении почек показатели выше нормы.
Липидный метаболизм. Для раннего выявления кетоацидоза исследуется содержание кетоновых тел в кровотоке, моче. С целью оценки риска атеросклероза определяется уровень холестеринов крови (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП).

Лечение СД 1 типа

Усилия врачей нацелены на устранение клинических проявлений диабета, а также на предупреждение осложнений, обучение пациентов самостоятельному поддержанию нормогликемии. Больных сопровождает полипрофессиональная бригада специалистов, в которую входят эндокринологи, диетологи, инструктора ЛФК. Лечение включает консультации, применение лекарственных средств, обучающие занятия. К основным методам относятся:

Инсулинотерапия. Использование препаратов инсулина необходимо для максимально достижимой компенсации метаболических нарушений, предотвращения состояния гипергликемии. Инъекции являются жизненно необходимыми. Схема введения составляется индивидуально.
Диета. Пациентам показана низкоуглеводная, в том числе кетогенная диета (кетоны служат источником энергии вместо глюкозы). Основу рациона составляют овощи, мясо, рыба, молочные продукты. В умеренных количествах допускаются источники сложных углеводов – цельнозерновой хлеб, крупы.
Дозированные индивидуальные физические нагрузки. Физическая активность полезна большинству больных, не имеющих тяжелых осложнений. Занятия подбираются инструктором по ЛФК индивидуально, проводятся систематически. Специалист определяет продолжительность и интенсивность тренировок с учетом общего состояния здоровья пациента, уровня компенсации СД. Назначается регулярная ходьба, легкая атлетика, спортивные игры. Противопоказан силовой спорт, марафонский бег.
Обучение самоконтролю. Успешность поддерживающего лечения при диабете во многом зависит от уровня мотивации больных. На специальных занятиях им рассказывают о механизмах болезни, о возможных способах компенсации, осложнениях, подчеркивают важность регулярного контроля количества сахара и применения инсулина. Больные осваивают навык самостоятельного выполнения инъекции, выбора продуктов питания, составления меню.
Профилактика осложнений. Применяются лекарства, улучшающие ферментную функцию железистых клеток. К ним относятся средства, способствующие оксигенации тканей, иммуномодулирующие препараты. Проводится своевременное лечение инфекций, гемодиализ, антидот-терапия для выведения соединений, ускоряющих развитие патологии (тиазидов, кортикостероидов).

Среди экспериментальных методов лечения стоит отметить разработку ДНК-вакцины BHT-3021. У пациентов, получавших внутримышечные инъекции в течение 12 недель, повышался уровень C-пептида – маркера активности островковых клеток поджелудочной железы. Другое направление исследований – превращение стволовых клеток в железистые клетки, производящие инсулин. Проведенные опыты на крысах дали положительный результат, но для использования метода в клинической практике необходимы доказательства безопасности процедуры.

Прогноз и профилактика

Инсулинозависимая форма сахарного диабета является хроническим заболеванием, но правильная поддерживающая терапия позволяет сохранить высокое качество жизни больных. Профилактические меры до сих пор не разработаны, так как не выяснены точные причины болезни. В настоящее время всем людям из групп риска рекомендовано проходить ежегодные обследования для выявления заболевания на ранней стадии и своевременного начала лечения. Такая мера позволяет замедлить процесс формирования стойкой гипергликемии, минимизирует вероятность осложнений.

Источник

ÈY7IíÍ¶ÜÒ¬#3IB-ÕM°:BUd½K{Í.ÉÔB®?kÏxò= xDoLIÇyÛä?Õe¥’Ì±à©£ÓÁP Æ$°´ W%0úå£aßM o¤MØgïÝv©ælwY`µ]¸@+pÑ”Nb¶]37~å]õ©#¸6=GýQÕ¢0B$ÎàçíÙ/ÍMÕïn÷Í1Æ¼úÚÆL©÷×ÞNÚñmo@Í¾F8õm4 jsk;ïk1JïP±ODBëÒqÄü zÆ
LqLN
ïzDm5GWÍÌäÑfxö_ êÉËk;¶3ò}àeõwD_ÆrC6®c+¶ÐJ)îÚ-AÜ+! òíPPx=ÆDEHÙuYªÜînÄ÷±¶tµ,èñ6Ù7Þ¼ÖAhDaÇ¬·Üm%Efß3ýØVÎedsQmÖ·òb qt¶ãóÝp$n{=î©öDÄ¡õxp¨F}MHW,ç|×¾«ÿQüMÂÆ}ÓRþ&=¢ç3ùüÑÅàÓS÷§»Ô4ZF²C
kf1ÙNÈ¸o8ÊNÒyJµgÝv Ï@ÁÑÆÄ§Ø AV]týL%|Y$ifl6Ö÷GMô°s.ç|ÏêagUNú¶õ// ,Ä|âÑùC)ÖÝ&YQÇº£y ºþko³j,±zµ*BVdqÄrÃ@¤’ 1á4ÌâvªÄv]¶×ríc{ßÇp ^Ôýmóø4bÆ@6èì4,5çsMDï¤»¯)°´×j)/Y´ûÜ=ËfféW&GÍ°NÕùË@±gzô>º®”§ ÉÕên
°¬3pÊÔIà`Hï®ï*e(?Æì[ZÊ±dÑ¼È75@AS’ñ^ÐiqÚ~yIoºÚ®;
IAÁsÜvó¢Q)¢Ij5íÖÁ.uz6sU-Òí]

Ððk’@z¾WG àÄv¤ÜX~kÍd×¥ßÚÉíóîG@¶ßBT2>}y4
zñ6åá³½`TôÄR}o1½%ÇÉÈ,JCÓÂ.»)Æ6m`¾Nÿ¯ó¼±dÞl^sNÒûpþà ËóLcÄözfÐÂ©”ä{&@ÝÐ#ÄkkÝ¨º#üpØ1äÂÒ0M¼wþ6ÖñBù’GYÛRîÚ(kë&Î+kZò]«X¾²F8FsMÀV¹£°dFëº ÒmóÂ;”Ùé[üjñOg¥I²Äí×~^NvÌrøsßg&ª¥©G{MðØÍ’ÕÉ«U19eÌ»¥:£?yjì¹XÉÀ½¥ï©P¢¤_#Ñ,il
)’Ãþx¨ÑT«ã
|£ÔmAqðÙ[@¶ûd^2ñÆëçíG½bâMnôÔÄÒõïÜ@¾ê¿¤²¾æ¡k@õÙâ¤í
²E°jªãî
X5×rúøÂVl«BÔí;¬¶ÄáZ³?j¨à²HD@¾¡ êvf¦þÇ³2’ÿv:ò”¥ìÏxS±g%±®ÓÀ(Ç®ã¨,5º,{ø%ËØË]kÂèAµ®³æI³YÑôÔ`ÍzÕÿîiüZæÉÆ@+él9cSÜ3Æõ|^Î ÞÔº¾7ôÀu.VTeZ¥:DOËÐ¯/ 5ëjàÁGÇì³äFgöB-2¯®g4ò-P·ÙF×oÉ®ð´f¤3 )6êòV*4×SpÇ90%2û¦¢|H?Vç3
ù| Ô1ßk°õJµRo¹Ò.9`Ãå¶èiê¼0aß~$ÍØÏè1dQ^7ÖúB¶¹¸k”1Ro³9«L³
Ý÷’ÏW&ÇJderZÑ3 !Í;óE$*Q, ÇÒ«aþÈëC°g×#®¼”e^×ãH/Sq
¶¤Tíêr0¸¡WnyáÍ[²F;5þ3²ùë@õ¨á¹U¼E%tÅHXÚ×q!-91kß°×U`jú?Éf²VWKZàù$=±X»ÕÑk=IÖx4KÅþOúJFÊ]Ëp»TQ0aì1gÄòý þïgýaI+mNÚÓ;ôûéëRíèüÏ}ì¾P_Ô¶ë=-4ï uèãU¶D»]¡;Òâz»ÛKÁ0 Ì¤¢Ï®°Àac4×XÁ0æqKÄÝÈqËöÊ^T2ï°¸ÞqÆDy¬Ô|õyd©Ðfìä®HÛ:iÑý?Û±
¼,M«Ùã¸
«¬àuê÷vyy¼rÙ ±µY7ËzblwÙ¿Ó
zä2Ju½ö 4xÔvT÷Iºô4Øï³e÷f¥5îGðC½ ¤ÊÆîN»BM¸Õ?« T0ï~{TB9dL[DÏ (/ºE·$¼ÑÜbßü$¼F[Çßn)^}òQ5|÷ ý«ëóýì=¢¯-
µFUÐDªqÜwï¸.]Ëê¢@aI÷:GË

JùÌÔå ßIÿî½ËêtjÍëþÌÜïÑB¹ÏÅ´¯(KäsP?ûõÚüÿúéÏu©lq{Q7PFøþì$)òÝ ~Þâÿ¿7ýKÚ.%äÌ8Ñ?ùó¨ÓÇ¤;lâgf=@mdf!êvü’£ôjBV¢h¬G`4h§Éäòs×ÝTSsåF zªb¢zk;Þ_¹´À¨ÆmûJ4¼2Ã©·Û¼÷áó
´zù’«ÁÔâ¶Êë½?o/§é~£ªqodPeno«û(£a5!mEy±n”%bûÏváúÍ-7Ø¹¯SKæFã&8ÿÛ[ÑÜ
endstream
endobj
5 0 obj
>
endobj
6 0 obj
[ 7 0 R]
endobj
7 0 obj
>
endobj
8 0 obj
>
endobj
9 0 obj
>
endobj
10 0 obj
>
endobj
11 0 obj
>
endobj
12 0 obj
>
endobj
13 0 obj
>
endobj
14 0 obj
>
endobj
15 0 obj
>
endobj
16 0 obj
>
endobj
17 0 obj
>
endobj
18 0 obj
>
endobj
19 0 obj
[ 20 0 R]
endobj
20 0 obj
>
endobj
21 0 obj
>
endobj
22 0 obj
>
endobj
23 0 obj
>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/MediaBox[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 24 0 R/Group>/Tabs/S>>
endobj
24 0 obj
>
stream
xÕÉ$¹
½7ÐÿPÇ`*¬]@”Ì¬*>÷mìûäÿ¿Z%±$#½´AMn¢âúHQ}ÿñýÛ¾Ü6o?þöý~Sé?ý¶, î-F7¹ùíÇ?¾SoÏÿûã÷o¿ÿ¢ÿüë¯yûñ§ïß>ù½LáùZ¥9â÷_ÞVdaEfÔä ÕE0§¿åúîÒ{ÿuÍ/áÞÞêÛÇõÝäWÓF¬àÓ¯áú®Ë;ò(S§9¯|G+^¦¶Çà|j
0Öá6&sQåÍÝ,p¹±#oàS¬¼î¯3æÑöæôì’O6÷¦&yò×¼lú^ÄO½¸I:Mâ)S]æÐxcÏ0Ê¨£ÿÊùÏÁjw}·MµÒ¯+6ÐV¢¸Te}ï2¸_ß³f«QMóÏåWøê&T~nÆSÖ%º=Û)Úcq1XÅWÇº3bÀr1 *dÇÍ¡TÛ~»¹§qsý!ÚµH”©>ãÜ¤(uÂp^§¿{þ®ªH?ëÆ))Çº
Y&É#úºæµÉsrî±Ì7´âkC3Ëuô`9Ó-ä^aäó®ËMÝì;MÇ §¬¾«ÚÇiN*¥üäöUÊðÓÊ½´3lVtvNÝN°VvÒÏ¨ô*0ªÄG®÷_MµbU,òª³ü[¨D®É¶aÌ -²À½×ZäÖ¨Qàëª«²l]åC´Wãð ªyïzlF¾>MIy®Z_vöæÛ÷¡ÿ±ìÀ÷%vt&ñ5)Kq
hwÍö0EôÓ`ç_Á&Î·uí£ÒÂøªÙ`ö”WíÐÖ*ði[ib,ÜëC8x Ý¦McôÇÊ°VzhI¹ì|C÷@dnøí3Ð>¦º’/ÎÌÜü¹ñÓjÈkeógýÄ¤ëp3ióuàözk§î;ZgÏQ«]§/ÛñiÒú-TåØwà«i±iõî;µË¢Ú?÷ÍNÅÉE*Ò÷ç”uZOVïîÞ#mý¹Ê¥¿?Yi&²|õE³[ã0&C¬ÁçÙñ”ÏPR°aD¦3 !
¢º¯¶_Él¢»êûj¡æHwLãQ4qÉùôçÒÎ¡Ñ* «ô]Á(j&!-õví1O¹àÂ+Y!QaÁ-(ý}ä0]À×”ìÇÕPãpR¡1G3ëý*
;örÔM·T]of ãÁktå+NÎ11o?ëv÷_e»4″û±¨Å5BÍ#9:ðB¹F ª®-
@¢Ó|9)¸Ñ#s¾ “0½MbjTµÛéP¢ÎÝÕo)UyuÔ«h0Ø¡Ý#ç4F”E)½Ëe~ñGØf/óð³@0©V*eNyà£:pÙ4 Àþ{.)¾.q%Ä¢Bá3 Ò4f^e+TÊñýá°gz çÅ?:úËCÚÊÐÒM[>FóøïuQxHÌn×oâ
a»9Nö°÷Ð½ ØÙÐ=!¬W½¡R¿ù=+³ Mmç1Yb¡¶5ãÒMCA?xâ®v|æèK6zÀVuH!:;é:*tþÉæ%s/!`_ÀP.>L¥~Å”Ãâ{ü¿ï³|iË³}mB¹ø0Þ |¨Hxª](²ðüXxRÁù¥î§pIÊ¾
¡bªË`Ò¿nPí¥¨EK¸êR@ÒÇæ¨JÉì3gU¹eÎø©µ£*B’FUO¨vP¦ºôl¸¨¤£²¹]ã VWlÇmËeZ|jC}M§4 ¯VÒ*%×}Ä”À9¸Rb^á¶ºeYàÖf½+(²È7vÐÊ
%-õeZMÝ)5su³ìà~þÞËéèáº,uÁc^Ç2ã5O 2òÑ’!{Lr?tz >b¯°Ó2WyÍGÛâñ&9’Ô+ØÊ9¨ò¶7+Êï;MÈ9Oéáq©ÄÜXò^×ýÀs~r&p¸UÎOgw>V¡ª’iu³Å(o+E#’ÂÊnô|üq¯D~B(ç¢º¬´×]V±cé½sûêy¯Ê/$âM½ÝðVRÚ+ëìÖZ1¬û A8ÚÉk*¦µ±zp¸Xcg;ÙµÄ@£vÂGU(î>ÖîF×~d0þcB¹#*Ø6é²ùÙ¡ÇôàpslGJO³>cí§!ô1%tbûjÇbªc?~zL!ã8TQ¢A±¯µ^ñ
îÄL³.ý}^µôêèST°ÝìÓÆ
õóªÞfE¯¦cr9ñ¬ÕJ8-§ª~^=ÝÚè&£_@·PìZ0wÃ³âRñ9>°¨)nµÕYEËÍDz ¯²ó:¨Ééð/!óQ]ûa¨AysLzSÐ/`_B(ç%¢jn·án Àc¹Õ9`p·Ñâ$Rq4öÔ«E

¿OQ'{ã,Ò~¶ïÍµ¿ P¥ëùV]Ù}õ>aLygø[$
}EkioO+¸)¬Ï}XeAiúÙ)(Uy¤P~+V¤¦Årûá³ª÷ÔÎ6T^X¶0VóíÇ÷í ãg’[XKÉ¢ª=Â_áSÅ~Ë¸7,åwâOÙ
áã”ýëN¶.ëêÂ³{æ´n>æâj±~k»ÅêÓSS²Èµ¨ãYäe©Yä5íÉ½©GS¾cVf1jtL¦îöW·J¼oð>¡{Þèõ¹ªÞYlÀÝ8¿vcÆy~ºïØ½pÏãöü}óµý¾[¿;l¡ü,4¤ÅÕÕaëT”ëëÖv2íÅWù$+Úl°”ÅâP>1Ó>è$9ll|Ü´q~×
oÚ-WØ1»Ì¤?’mh©;DQ2ï°¡/ÇÏBÆÿþ}E¨×Þ6PL¸~Y ¶hDÜÒ=sêU,O¹,þEUËÄ¤ÌÀÏnvÊãå²²>Ò×>Pxc”2ÏHj«gEz
>X>Màåº¼íOQ÷:¹Éõû¸%±êHW²R& YL
ä¥´ÉèË4Ì4ë¨Âáú±©_ëÉX±H>7U*¦ãîËÏ3J ç
Pý_©
²øRjcáCì¸è²mm?²áÝñ%»iÚÈ¬8·
Jª±jý5/¦>+Oè/”Ö_Hõ§èï¾n”¶EKÐð*Y~²Õ

j¶{ ÁÏ¢)ý:oÃ¹¼ÞÄWt}CÄ¿¤`á~¾k·×6ÏèÅò±8©Î5sõYuFg á¼Î ªj9=ó¼îkÌ U»qAö}À=Èq¤qÚf3øã&TõY}ãpãêÜË¸ßèYÔÄnná³uÊ³ó_õD;3|ü8±C Ç’1C°.#`»ö2ÒDÝ*@ÚL’»ÝÄër²ëj#EfUà¥òÙÁêª3$¿UåÙüµíw§bnÍâñd÷}îXÜù§æ$%Êl³â¼²KÝv¦¼6D,X ?5DBt7q&BóPÿiz4£è6¥ã¢ØpÇlàÒfæwZ¡æÏA2Ä½|Ï
Ó0-ù?@ª$Á>X°:µ,êhâPÇ-ÌÅBeÏwXgBD8/{@µ-{§ò;ÿÛø¾”²ÍÜø2ÞV;bÔß”Éî¶gxgÄ+ïÇ’âÕ^wÇq&@ÓâTP¯â6iJ anbO¾ Ð6¼¾ðÔÝ×mFÒL Ó¹@Eã{Z;âúÅó1ï©ïÞþlGóTÿÍý3ùU¬JÙÞQñu,ç55LïB¡kÇü£B26¢¸óHÎ PuÄC÷fEA¿KPh%Bo;^’e¦ÙçÉ¾Õaoi_AÆ·nßPíà[Hñ«Zär§ÕfÐLE¼d7^½ÔF²¥ù_Ej´ô¶£MêÓ«ÂS²b!¶«Âl¦vÒ½¹84(_ bXÇc[é£Õ¥N*¼
WK/ÒÓ%×ZdÏ ýØ¨È´2K/#Ç¿ëîÅ¥½Ì¨h´Bpp²Ô)z À½”âgò ÎÛ/@EÁØ¢(.çØ¬g-² H±’,J¥óá
)¹X|k#Ây6ªhã³î¯È¬YÍ¿^E¸E8ö4Ä|hÊ]Ì
WCX¦¼ëá~EÓ,TEóêr«o{b´³Mh,ÊÒw@ÍïÅJhr[^ Ób$(³è9§c!QÛ1¨ê÷ÆDóB T×É|cãvI«.ì¨Æä].®ý-X1ñðc>Pf[¶¸w°””g6 Â`qC;«=Å÷ôå³LS2
¼aácGO¥13øW’ø»=lª}ñ¯n”ºilz@µM!UÄ¦Ú*¨k¨I#·ØÉT:{Ëî#*·É[±Òº#2´îGi£àÎ³
4Ëhæö=YÓÞ%{N±óéIGÚ©JÆ³°bûäp9î’Rs KhìÖ×´-ÅY¬ÉcÓ~× ¬©¸î¶òÖDóöPA§ÍIßµÚôíC«G0²ì1Sä¯Z`
£zQÒívÕCä·Úu/Rul¨óôH¥ýJ/}ªFDµñÅñ7 2″×@ÄãY lÆÖiÌZ8¸7vã.Iç¢×;á4 Å¥]·õgCÈr¥/¿/
~/ ×áü)b_=½”Ây&ªwUé !y:_Úñ|)S¢æo LD8Ï@µ6
t×ÔfX¬#l`Uã)À&c×óþrö [,ý5,NÊO6D7
Ø¨v ¤ºö^êö
ð±ë
$©ã¯pfÞ>pª!µö(¤éz1>Ë¾A Üo^ø+F)¢Úê!¸²~¾#gÕfcÕú#ïaT¡¥3ØÎï*@yä·1 ì8{±Êl7ãLv>ê*ÒÐf¯ õ ËkñN´[ç WÑ[ùGBEñ´@óBT@8¬]àkpP”£oCÏñ¶èÊLÄ9O¹=fá¶ð¼ã3NsRU`ã»Í´EêÎäòHCsUP¸Vþs)&f(êÉr^Uí®æ1¹³òcÆ4nHÝ[$yÃ½£ÐÍ_àë¬{CtÓîíjÇ½AªèÞTÛÉ ¿Äk-µ2`Pïñ>ÊWthiT»-÷KN|0èt¾vÛø$ò±°½[¦°ªO©¥FÃÎ9/Áîø!5âÁáFudR±bæc2[p}’ºtï8uD8oÁ U_þvÒFvå@ñrà:’eto8OD8Ï@õ6IÛL>f¡ÈyÁØßpmpêPö³>küÄhFdÙÜ`³>{&FÓËTYÔ¸y=TÂÍe¿²=XüxÖ5! õõÙ3Q5″g
Eí3¤”îzäásÆ.ÜgHÙIÎ¢®¨g¤FnuPí H(_øHBwõÇe7³÷l¦¶ÿàâ(Ûl|¿°ubJiÌ Îî”.%Zu¾ 0º^öÎÿÆtÔ0I-ÂõÆíÂ
ïL 9{e»¿QMéë>EÈ-uÜµ¼BRuõ7;ÀòØ¾¬?ÜQë35uÓ{PWzù1:U¨8a&¬r>¦D~eáÞ’mh1ù~×7t~ª°6ÕÄ¥÷Ñ’pºò38Îg@ýY¥ÚðbñÔÍ{§¸2r’à¬ÿ væzæv(g¬j@°ãÏßRâ,ÕÎPýVÁµLÙg%qkõÆsZ^ì@®)MSÑÏ¶«ò}àUfl#jQJñuÜy#©y0z#Âi©A*Èªl¦VW8¦¶¤s·Bu_ñÚQ²)ÛÂb½Áîý)»×x@a(“¢NJ½. Âi=TUpV,5»r;>ÙicSôpy6¬¬={&®@’~¢S]>,Ý®Yª79ÊæAÍ´ÙÈ+ÁÆçN÷´.ÌÁñxPªtüê,Ocu±ï!|Ú±öÌôZ¨Ø¾;Éÿ î9~
endstream
endobj
27 0 obj
>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/MediaBox[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 28 0 R/Group>/Tabs/S>>
endobj
28 0 obj
>
stream
xÍ[Mä6½Ðÿ¡Éa}K
U]ìynÙ½îöÿ_#YDÒ_rÍXî®ò³ÅGI|¤èûo¼Ô§T?þóñM~øüvÂ|zoe>üïãøüoúß?>¾ýùRÃïÿþüñÏo_~_n¡ù-¤Äwøó·Ïjõ`)ô9J®Q¡nB3}7ñ§rñww!þÓËïBèIôïdú,^ÿ¹t¯üí§ï
¾³|¹»Oé)îï¤ÊåÏøÏ¦Ïòmì-f_pùô=ÜàvdlYl Ïß?ãZ,9%VqÐã³ÃÆqä}z’ &ÿõû
h×.HEëç¹LÁÔâÁLÂW¢r±^¦}É¢óW[Ä¬,Þ
ãñ89Æ
ÁÁµê
ØOB%sabù ³¦v!éÙ¦j?2=ápxQ®ÕW8ÀÀ~
VAS ®AX`?3;#’B¦p¹BöP°(LÈÞ/ûlNjº¾,ä Íñ(9Â&öòµö
ØOB!SõnB+¢r`Ñß#HÞæø n%@Pï
Ëvò¨¬>6E]7ÊÁíÓ±¬÷Se[ÒÝ!àºCô j’DcÔAÎñ-Gïù§$2ý¢ARÓ¥ðXBwÕxo1âî±gô¨òõztE$I::¼ü}Ü°Ç[þÞnÜkyN*£y¢¡ØøÝ4rëeî¯ç$v@Îé!(¾jg¿àg=ðeM¸ÂmÛXÓµiTÑÀÌòJf5³°1³uYnOUFbÄ!_ôý.ª£+¬Å+ý-»~Ë¡U¾ÀÐG»yñõ3ûÏëILàsX1E¶ð@ãx¥ÌÄ`êµ½¡×R¹3D%Í =¢÷BZÎ²âçú±ñT;â¾`Ó½xRÝÖdÕ¡Êi[A]èx)å%fR}PÏekx$=ÉMâ6öGãÆ((1¶Ó®Å+B »c(Fá9øZEN¦^@ÀÁ±ltÙ#)ü0ãr:bªéÞÚØOBvc](9¤#O¶NF¢â>,gD&Ò¯oìg¡X17WÌárRULEô)&/Ñ1$zhãÉ¶iø+º »yÂ¨%&@¬oÑh2¸{^¡i^Ý>År¡-¤Ç[IVy¯dXbµjã1ì [pEù`?ÙgÝÍ6D¼gë
L.ßvF·TýVE
nÆc«]Ö’Uf¾¬üÕ©¶»¤éVþ×üOP;Ê£”úÔâ”jYwHìÝ!Û”JrÑ¹¨
QeËj¢òÊE´HRX£-ò¹kß×4ñÊEÀÙx”±ÎtÊ Lðc·ÜvHÃ§Aä}ì±u,TÉnÔ!E«Õã`ûìHd&¹ÎRgq(E9jTÍM²[d«Ée¤|¦,NÌËD`¹Y/øR>;+²a´%Ì^V¹Aè7”öo¹lÙ³wKîk;¹
)°+Õ ô2 ûE¨d¬iÆ¾e°3ÁGca(xj ¸¢ò°Û`JÛôp6øp,Üà`§ßkØo0B%ý/ñðáX¸Á^A¿!°ß`b~sýéì9{ºÆ5U×Øn]CpÝºæµ£k0*ÆSJ%¹XLjgK4:>xbÝF±-HÜ9Zôã¤qÔÅÜÆ¢¸ehÝ>Â äexù¨({âªíd}2am ¼Px¯|îe’ëê5·gÎÚFmKº5 °Õ!T³¸*:(O.Et ëg5½«÷/3MUbqRDÒ£N®¾ÌÅÅ.mæÄJÛ¶¾+ ûE¨RØ8Eu+°t6¥lCãö9ùNÀÆÀ~û*Ùùt«å¬Þ%#îóædùs=`7f¹ú·ýâÃaà¦weÈø(ÇÉÉHò@Oýd T+³K~n~ùÞJuÒ©íâÛ7tOhãÒYl9®[·:8Aí¨JU¯6ýHöøªãB>’é¿m¹èF Æ¬ïÚWµp8Â¥3+H Ä»Öà¡¸g©vmVÕð3|&c²Ô4+À*(åÔî²zJpúxXÏÐZ
¶9¦>¼ç¡P0 ~Q×O¯ ÓDAã¹ g´ÛFtEÏ`ÿæP7T4É)~ÁFó¸bO@/«Ëëy’ÙÌtn”ÞxE`¿k
¹&D±åÄ CÜZÀâ¬î+áøûïq
.yä3æ5Ên®H5ìvF!ÇØg=(/’ýJü|åú÷«'”Ë¤YGÏ)Jm:ï8ì§¡6¶Ü¨gd®ð§F!ýÞ1ØàãNÍ»:>Ê{ýgx!¹¶FÇWe#Tn¡^î’¾`3¾ûÉCwñ9ÞÑ±Ø?’
Ï 7#>$`=sÎ¨óÉ_§ª7ÇeU¥öëUi;U³únÍJpÝõµ£Y1*òiÆFsiû*
V©!¨¶UYûkT +í¥ Ó¹}%Gºò®Emj¹ÂT(ëzëD´Üe[kuîÅb!´ÏqáÔ¨×´Ý/-{Vþ:«J©´_Öêxep°§¶Vºó£Tü»R¼òÅk@M>û%uCíÝ`%¡òÎV”ö÷°óC¨[[,¶ÛêË
Åq¤h[2©uºPK*SZ¬ª&d
ëîdM·ôu°âÖü ÚÛÖÊ@çÔ~4XX¥©8Vc*k¥NßûZfbÕ”{æÖæâ)9$®~AÝ£.7¤j:s$²¦NE²®²ñ5ÀþT}«@·d7f_×¾ü®lbØ³Ð{&PRÃ v¯QB.â³õgíö ÿ©{q¦¨¥ÊÒ¨n6qy§£> ·[ÌÐn?[¡e+Ê*ðÎµR8¼C`?×µÞÉJÀåÛ UÝ8Ó$ %± V ©A½ÿQÊèÏK¥teCJÁ9àD§¶©ðF&FýD#ÔÑO*q);ñè:Æ&o^ûM¶cÁ¥ß8éùQ3ÁéNÍ8á$ ;tÐ}Úpf¨ÿÃG÷î:&µGRÀ.©ì~4ØOº¤)½Àº.ëNºNP;IFEnÍÒö4¶(ÏÞáív]Ú(éêpc(¶Oà¡(O ¯rªqÞiï¸¤+µ3oïÝQÒó¡-°è ôëÌ§ù«w»v¨L-c±W½p{F-_[l°#¢ÓTqôÃhÍ6ZlÅýÂZîê+`%í=|,õÎOÄïÉÐ7Êq«d×+Ù«`,WM¶sßéV25Ã±õ§ÁÄÈS`WÒFìÞu«®Ñh¡(Ý}`”deþB-Ä¿KoÜ©6¯|Õl@H¿T2óÖÐz´æ?#«î}VKêRÔ0þ}d¥^{éM}¼ðFrCuòï
k?Å¿»Î¿¯¾Èÿ.5¶´mU
endstream
endobj
29 0 obj
>/ProcSet[/PDF/Text/ImageB/ImageC/ImageI] >>/MediaBox[ 0 0 595.32 841.92] /Contents 30 0 R/Group>/Tabs/S>>
endobj
30 0 obj
>
stream
xµXMã(¼·ÿàãÌ!ßRdÉIwVÚsßf÷º{ÚÿvÕ(CwL®*E_?Oo?îzrøüçô&ÿÄVÎi¦ýðùßéÿÆÿþ8½ýü¦þúþýïáóÏÓÛÀ¯iÓ!8!é?¿
+]Á$g¦B]¸4WøÜG?Z=uüY¦sÅ¹ÐðûØó{üzÚ.ÁQüx¶2RúñL(íD nØ¤µí;®ØUÂ²àö©i°ÙÒWáûù’¨NþÝoáßçß¾Ìÿ5-ÿÚ2o±¯9Â?öóOPü¾Ì8Î¿Éâ¿Àÿ53Æ14*Åøce;7LpMÆ%Âd`+ ZËÆ¨qÓ ®£Äep«Q3¡Ø>ó
Ü’ýAÔÔ:lããkVç6=´àë(CÞ|`/[^T]£h²4ICT3÷ïØNõº\ºÍÝa.bM×æFD|á4*ts”+¢m½òäàØËùÜã6ûþomÇMÜð²¬Ââ½l|Kn2>÷G^_;Ã¨.sÃ`³Åöâ@Ù©óå²óµQ¬T”E”ÖRj¦LmrÏÆ:¨WÚ`ÉBÃÈXÌ¦hTzJÔ·ÿ¢Î-eJÑ»K?E”MPóîÅ÷$}ðWp¤ìôÀ©eÓQÊe#Éu:É}L+[!mÖ¼Cu2ªC /öYk¥±z9¤Ò
Ø/
AÔ
aZù¶(¾íbAXÇß_`ËáÐ¾
+`?EAöx1TnEÌ0WÒmK«/X:{xæJºhÔ úXjßÙÆ£à
ÉÞbtrÀÒJ+¦Â>Ï*QÇfì ïc£çÿV³;6»/×DE+åÞ!ö(*Zî-‘´âÝQ±ÂuGÅ’¨Q¢bTô9!Yå52Kþ»+F¨ÃÙÁÙ.ïZ}Y
TS×A2ö`>à÷SÓOäåä²]5DÞ«¼ÚFÅ%í/ª¶lÖÄAt´Í¼ôÛt²&Ï¤,°,¸ÒX%ý³Ëþqa¹´ß ÒD6Hùô©Ut«Þþ@05^,%íH0Ýe¢.x-#G¡xâÕ(¦ù^°îæö|e 9oTS-a9¯üüRe 1&td °¤Ù’©UV/ÄÓ
Ø¯A]ær®^¡$ñôn¸qæ=°#s

Источник