Остеопороз и сахарный диабет 2 типа диссертации

Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:

– Жанна Евгеньевна Белая, «Особенности ведения пациентов с остеопорозом и сахарным диабетом».

Жанна Евгеньевна Белая, кандидат медицинских наук:

– Уважаемые коллеги! Я очень рада вас приветствовать в рамках самого крупного медицинского интернет-ресурса, как мне кажется. Для меня, конечно, большая честь, что я могу вновь с вами поделиться своими знаниями в этой области, в области сахарного диабета и остеопороза.

Сахарный диабет – чрезвычайно широко распространенное заболевание. Мы хорошо знаем микро- и макроваскулярные осложнения этой патологии. Однако костный обмен и внутренняя организация костной ткани нарушается при сахарном диабете. И, возможно, мы имеем дело с, на сегодняшний день до конца не описанным, дополнительным осложнением сахарного диабета.

Если мы проанализируем существующие исследования, объединенные в мета-анализ, то увидим шестикратное увеличение риска перелома бедра у пациентов с сахарным диабетом первого типа. Конечно, 20% пациентов, сломавших бедро, погибают; 60% остаются инвалидами. И перелом бедра вносит очень существенный вклад в инвалидизацию наших больных.

Риск перелома бедра также повышается среди пациентов с сахарным диабетом второго типа. В целом, риск всех переломов повышается как у больных с сахарным диабетом первого, так и второго типа. Более того, само по себе наличие сахарного диабета второго типа является независимым предиктором к перелому позвонков у женщин и у мужчин.

Если мы посмотрим на то, какие осложнения сахарного диабета могут повлиять на риск переломов, то, по сути дела, сам факт гипергликемии оказывает негативное воздействие, то есть риск переломов повышается. При этом пациенты с множественными осложнениями имеют более высокий риск переломов. Это, возможно, обусловлено как увеличением риска падения у этих больных, так и большей тяжестью у этих больных сахарного диабета. При этом традиционный суррогатный маркер риска переломов – рентгеновская денситометрия – достаточно редко совпадает с переломами у этих больных. То есть в данной ситуации еще реже мы видим выраженный остеопороз у тех пациентов, которые испытали низкотравматичный перелом.

Если мы обратимся к внутренней организации костной ткани, то очевидно, что основной мишенью при сахарном диабете являются не минеральный компонент, не гидроксиапатит, а коллаген. При неферментативном гликировании коллагена мы можем наблюдать нарушение его четвертичной и третичной структуры и, как следствие этого, значительное ухудшение качества кости.

Более того, целый ряд исследований обнаружил высокие концентрации конечных продуктов гликирования у пациентов с сахарным диабетом костной ткани. И эти концентрации коррелировали с содержанием конечных продуктов гликирования в сыворотке крови. Предлагается даже рассматривать конечные продукты гликирования как суррогатный маркер наличия переломов позвонков у пациентов с сахарным диабетом.

Давайте посмотрим, как изменяется костный обмен у пациентов с сахарным диабетом. Накопление конечных продуктов гликирования негативно влияет на остеобласты. Мы видим снижение синтеза коллагена первого типа, снижение синтеза остеокальцина, ухудшения формирования зрелой кости. Сочетание конечных продуктов гликирования с гипергликемией приводит к нарушению нормальной минерализации. Деятельность остеокластов, напротив, усиливается. Конечные продукты гликирования сочетаются с увеличением количества резорбтивных поверхностей и общим повышением глубины резорбции.

Конечно, пациенты с сахарным диабетом, если мы говорим о втором типе, – это, как правило, пациенты тучные с высоким содержанием жировой ткани. Сама по себе жировая ткать является независимым эндокринным органом. Секретируется целый ряд факторов: адипонектин, лептин, которые изменяют соотношение РАНКЛа и остеопротегерина, изменяют взаимодействие остеобласта и остеокласта, и таким образом, также могут как позитивно, так и негативно влиять на костный обмен.

Давайте посмотрим еще глубже. Дело в том, что сама дифференцировка остеобласта, то есть образование его из мезенхимальной стволовой клетки, на протяжении всей жизни человека конкурирует с образованием адипоцита из мезенхимальной стволовой клетки. Основным фактором, который способствует дифференцировке мезенхимальной стволовой клетки в остеобласт является Wnt бета-катенин сигнал. На активацию этого сигнала негативно влияет оксидативный стресс. И мы видим, что у пациентов с сахарным диабетом второго типа фактически в два раза повышается содержание уровня склеростина – основного костно-специфического внеклеточного ингибитора Wnt бета-катенин сигнала.

Кроме того, для того чтобы мезенхимальная стволовая клетка превратилась в адипоцит, необходима активация pPAR γ. И, конечно, идет конкурентное превращение мезенхимальной стволовой клетки в адипоцит. Но и здесь мы сами, эндокринологи, стимулируем pPAR γ для того, чтобы получить новые маленькие адипоциты, способные метаболизировать глюкозу и превращать ее в жир, таким образом, уменьшая содержание сахара в сыворотке крови. Было показано, что на фоне лечения Росиглитазоном снижается минеральная плотность костной ткани и повышается риск переломов.

И наконец, если мы говорим о сахарном диабете первого типа и латентном аутоиммунном диабете взрослых, то здесь всегда есть аутоиммунный компонент, который негативно влияет на деятельность остеокласта. Негативно, то есть в том смысле, что он повышает его активность, так как остеокласт – это клетка макрофагального ряда, и она всегда несколько активирована у пациентов с аутоиммунными заболеваниями.

Наконец, если перед нами пациент старше 50-ти лет или женщина в постменопаузе, то все факторы, связанные с постменопаузой и старением человека, то есть общие факторы, оказывают свое воздействие, и не всегда мы можем точно дифференцировать влияние сахарного диабета и собственно факта постменопаузального остеопороза или синильного остеопороза.

Попытки отдифференцировать влияние сахарного диабета и, собственно, возрастных изменений были сделаны в нескольких исследованиях. Было показано действительно повышение уровня кальцитонина, снижение уровня витамина D у пациентов с сахарным диабетом и некоторые изменения костного обмена в виде снижения маркеров костеобразования и повышения маркеров костного разрушения по сравнению с контрольным. Но эти изменения не носят такой абсолютный или диагностический характер. Не все исследования показали, что эти изменения статистически значимы.

Поэтому, если перед нами пациент с сахарным диабетом, у которого мы диагностировали низкотравматичный перелом, или остеопороз был диагностирован по денситометрии, или имеется высокий риск переломов согласно ФРАКС (кстати, во ФРАКСе сахарный диабет первого типа входит в структуру вторичного остеопороза), то наряду с максимальной компенсацией углеводного обмена, мы рекомендуем традиционные препараты для лечения постменопаузального остеопороза и остеопороза у мужчин.

На первое место мне бы хотелось поставить, конечно, бисфосфонаты – препараты, которые традиционно используются с 1994 года. У нас появились новые препараты, в частности, Деносумаб, возможно, в Россию будет ввезен Терипаратид. Это с одной стороны. С другой стороны, целый ряд изменений. В частности, мы уже не можем назначать кальцитонин лосося, так как он не рекомендуется для лечения постменопаузального остеопороза, и значительные ограничения внесены в плане рекомендаций Стронция Ранелата. В России он известен под коммерческим названием Бивалос. Это два письма Европейского Медицинского Агентства – два предупреждения. Одно было в 2012 году и касалось повышения риска венозной тромбоэмболии и тяжелых кожных реакций. В апреле 2013 года было доказано повышение сердечно-сосудистых рисков. На сегодняшний день препарат противопоказан пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью, патологией периферических артерий и плохо контролируемой артериальной гипертензией.

Давайте обратимся к доказательной базе, которую мы имеем. В самое первое исследование алендроновой кислоты, которое доказало эффективность Фосамакса для предупреждения переломов, было включено 297 пациентов с сахарным диабетом второго типа.

Я напомню, что исследование FIT продемонстрировало высокую эффективность алендроната для предупреждения всех переломов во всех отделах скелета.

297 пациентов – это недостаточное количество, чтобы показать различия в переломах. Однако вы видите, что те пациенты с сахарным диабетом, которые получали лечение, имеют статистически значимую прибавку минеральной плотности костной ткани. Хотя несколько, может быть, чуть-чуть хуже, чем общая популяция леченных алендронатом. С другой стороны, те пациенты с сахарным диабетом, которые получали плацебо, имеют несколько большую потерю минеральной плотности костной ткани.

Я хочу обратить ваше внимание на то, что первые исследования бисфосфонатов проводились на достаточно маленьких дозировках кальция и витамина D. Мы видим, что все пациенты получали всего лишь 500 миллиграмм кальция и 250 международных единиц витамина D.

За последнее время отношение к витамину D несколько изменилось. Во многом из-за обсуждения внескелетных, плейотропных эффектов витамина D. Это и биологическое влияние на кожу. Возможно, есть какая-то связь между уровнем витамина D и риском ожирения, диабета, но до конца еще это не установлено. Скорее всего, витамин D действительно влияет на нервно-мышечную передачу, а это влияет на риск падений.

На сегодняшний день известно, что препараты витамина D способствуют снижению смертности. Кроме того, употребление витамина D в достаточно больших дозах (порядка 700-1000 международных единиц витамина в день) позволяло снизить риск падений, особенно множественных падений. Витамин D можно назначать в интермиттирующем режиме.

И, соответственно, на сегодняшний день у нас произошла некая эволюция Фосамакса. Появился препарат Фосаванс, который содержит не только алендронат в дозе 70 миллиграмм, но и витамин D – колекальциферол в дозе 2800 МЕ 1 раз в неделю и в дозе 5600 МЕ 1 раз в неделю. То есть речь идет о применении одной таблетки препарата один раз в неделю в отличие от традиционного назначения одной таблетки один раз в неделю (или у нас сейчас есть различные режимы дозирования: и один раз в месяц, и даже один раз в год) в сочетании с препаратами кальция и витамина D. Но препараты кальция и витамина D необходимо принимать ежедневно. Как правило, назначается две таблетки.

Естественно, эффективность Фосаванса в отношении повышения уровня витамина D исследовалась. В исследовании принимали участие 515 мужчин и женщин среднего возраста 72 года. Они были рандомизированы на тех, кто получал Фосаванс, и тех, кто получал традиционное лечение остеопороза у своего врача. В основном, это были те же бисфосфонаты в сочетании с двумя таблетками добавок кальция и витамина D.

Я хочу обратить ваше внимание на суточное потребление кальция с продуктами питания у этих пациенток. Вы видите, что дополнительно не назначались добавки кальция тем пациентам, которые получали Фосаванс. И их среднее потребление кальция составило 775 миллиграмм в сутки. То есть это тот кальций, который пациенты получали с продуктами питания. И фактически точно такое же количество кальция в среднем потребляют и наши российские женщины в постменопаузе. И обращаю ваше внимание, что фактически все пациенты имели дефицит витамина D – это порядка 15 нанограмм на миллилитр. Сейчас рекомендуемая минимальная норма – это 20 нанограмм на миллилитр.

По результатам этого исследования мы видим, что те пациенты, которые получали Фосаванс, имели нормализацию уровня витамина D в статистически значимом большем количестве случаев. То есть через 6 месяцев осталось лишь 8,6% пациентов с дефицитом витамина D, в то время как в контрольной группе, то есть тем, кому назначали добавки, остался 31%. И через год лечения сохранилась та же тенденция: 11,3% в группе Фосаванса и 36,9% осталось в дефиците витамина D среди тех пациентов, которые получали традиционное лечение. Это были, как правило, бисфосфонаты в сочетании с добавкой витамина D и кальция в составе двух таблеток.

Такой перекос в витамине D не мог не отразиться на показателях денситометрии. Статистически значимая большая прибавка наблюдалась на фоне применения Фосаванса по сравнению с группой контроля. Я хочу обратить ваше внимание на то, что эффективность бисфосфонатов лишь на 30% определяется прибавкой минеральной плотности костной ткани. Остальное – это влияние на другие показатели.

В заключение я бы хотела сказать, что сахарный диабет действительно повышает риск всех низкотравматичных переломов. Нередко мы видим низкотравматичные переломы у пациентов с сахарным диабетом на фоне нормальной минеральной плотности костной ткани. Это не должно нас останавливать. Остеопороз нужно лечить клинически, то есть при наличии низкотравматичных переломов позвонков, крупных костей мы должны назначать пациентам лечение. В данном случае я считаю, что бисфосфонаты – это препараты первой линии. У нас имеется доказательная база на этих препаратах и есть возможность оптимизировать приверженность наших пациентов не только к бисфосфонату, но и к препарату витамина D. Если мы назначаем Фосаванс (это одна таблетка 1 раз в неделю), мы можем не назначать уже дополнительно добавки кальция и витамина D. Скорее всего, из-за лучшей приверженности мы получаем лучший результат, то есть нормализацию уровня витамина D в большем проценте случаев и, как следствие этого, лучшую прибавку минеральной плотности костной ткани.

Спасибо большое за внимание.

Источник

{^Ê©/Æ¨wÔKÝ¨#wÔcèfMM
ÁàÚ7Â|]y-Z©m9¨Öh¶Á:!¹g!r¬SüäèÁ
>§(®¶â
,î³¹)ïõXy9GñyÓXcáÎ”Í.ÍTi¹cKXU3ä0:gÍdø|ôÐ¼Í`U¹Õ¬±Áé«ly¯J Ìú_]`$F¿oÜ3¸^RuFi,ÑB£Èq6G¹-> Ó¹ó K-!ÎNs÷qÂÓ¨”÷XÙ1ö÷dmø¹+Ý^³¹#°çH5óÈÓ;õ£
,}69»fk=(ÊÜí{(±ûoÌZµb
L:9sPß$zî°`1´@ûsOójphuGÒt FVûwTvÅõ1»7X,íë!üdÅÇD]ªéLª*ª)m?ÈJ9ÇI«dìevYÒÕCPEmÕ×.BPVunî
º&»ÙÊ*ðl+”ü)uÄµ?M6CjÛÂØõ1
JfQ Èº¨oàÁI_zn;}O
hw¬äîÍø&÷ÅV¯Øâ7Ór ¬xæNGÚ+©:#U1Z!ÌcBpÞ¼ÿx!z3ßø4=¡KÏL·³¦$>¼Ý8X§LÈI/Í1U¿{}°Tûç²93l”j¬Þ+ZDéK¿~ÛìÈXM¥p= ê¬Ì-ãuËÏæm;ý# ÚÜMk)1ÈùrKÎâÿ÷ÞõÙÞ/¬èU¼|·#íÔ&nêé©Y§æ¨XÞûm¹éÏôµ.»Þ×ÑF8ZÉî¬4à²Ã5¾:æèW2¶««¼Ý’1ü~Ë){]ºÝäÇÂÿKÖb°¬T®ßÎÕ³ÑK.r¸ÐUþÝbÅGUw´n^Ue4Ó(n»¯,R.Ô$Ae¤ÉgÝ³Ý2zÛu=ß£ ©MØ?;.¯ìµöÚù§ãÂöá¯%²_L°u>mÊGþ1±°>kïO§Ã¿ jº
endstream
endobj
591 0 obj
>stream
hÞTQ»n0ìù-¥0S$äâî”Kzc/ÄR0¿(mÍìÎìÃäÒ£ ïn-.Ðk£ÎÓê$B6PPPZ.;·âÅí6/86¦ ®3òáóâ6¸»ÝªüÈSè´Ñ,ç °ÏÈåEØW1″(ü#oE {íIálD’ÌPç´DÓ4êb]D´(XxÄyævÍáè²]£¶©É2OU”ïy÷MN¡Ù°Ècx¹:ç÷·§skÇØÉÃÉ~ fá
endstream
endobj
592 0 obj
>stream
hÞTP±nÃ ÝùuÀ&±¢JCÅCÚªv²8[H1 ÿ}¤:Àé½ã=Þ=6§Æè ôÛ[Ùb^åq²³7´Ò2

]Ìæ½ÝB_òTþp¡©4ªh=ÑxÑ7,õb÷³íø½Â>ÓßBÛJèzº|y?Foí ½¬ëÁÛð66B£·6£þÝt°
ÖÀõÌÆ³ÙÚüsÙÊÑÂôêøe”
jÄ£6WÏ:uz8î£Cô
Úqãþ
}Ïºá÷¿/0Ç[Íãh¼t
§JMóèz³ú,ý¾`?ñ(¤Õã÷zÙùÐËØ06Me+ÙZVÏÞfos’ñkù?EH¼$ÞÕzëºÙ%%PGÔë§±4
3p+F{5ú»öÓ¬5ëÌÒÑ£7ÿ[Þà÷{~ÅJí¤~{ãÑÆ5þdÖ6ãp=mÃ(|ÎÐ6Ía å«øc¢¹~ÑKäQ¢B,kÄÿµë´íÚ;ú`}¼¾Ý5¾ñÆWÌó7FÚÕÒèRêþnöÕàwÍ§Û¨î¿¬¦M´ý~^ ×éïô fXÚµÏ×-fwâw/ÛÁaûÙì=öüñNøuå½y.ÏçE|*_ß~¿Áÿ!ÚbXßñ¸x[#MÓL=¿b}¾ÅxÉÕÕUìàþëÉOOu;Uqêp#5¶k¼¢qmã3cÌÐþ ¥Sw´t Zy/xp3~ÛÀÓsôWzSµõKÆoËüà4ÌZ.Äãw9ßhüÆ²JüÆ³ l~ØBök¶ý`¿U¿uèÛföö8~O°}ø½Î°Ù?ÙLÌ¸9À»ðæóA¼Ào*_
¿ÏÃmá»ù^þh)”]×{Å£âYñøAãZ¡åhc´©Ú”í öööîÕõiúýY#Ñ¸ÔmÌ0Ö;’]«Ì5Á5ßõËt G¿÷Pø¿ã £·ÒnäG°.Ú} 3ø(qµ¸Sü¯>>ö«ÓÅLó÷¢/f³1üiÖIxõ¾b
-‘mçïñ¯ùGZk6Ìºjw±’ølÏ
YþªÖZ[¤ÿ¿I}ù-¬ïÄ”óÔWßÀèø+äÓòt«z ¿^æÓù2*×.Õ¢é÷?è7b¼ð¥¬xMÛ@ÇÅN°µØ-_Å³ÙvHÜS¬#}Ê®¥ö[
²’ÙßY=1¶UlaCy3ÌV{X(µ”½&¢©B¶uæY?ÁG§CÐ3Râéf&X&xÇù×H×`¬á] Ó
!M^eYÔî¼ÿºñ))±õ·ôeà³D Lº¿D}±6ãWN·Sí.¥L¾æÙ$ÈýË!?9Õ³Áb -Û m /x’ÈÂ*Ôú=äÿú%ì3ºù°²¨«&ckLÕ¿ËðDWÂw6öè¯R)kC¤ù7Ëß¥« s>@ýí(í«¤´4´ÚÉ|-rÜ×XýD_bnA`iÅ¼kÍèátè¨¡Ð/ÐtóÊÇÜ0Ë¨Ê|ÀGSi¤¹òwYG½i^ÁÇè©Ú¥±/°¿@ý-Ü.¦w ¬-ý¿GÑþúT«½ Ùk.7_§ÖN¡ Ð¢Çh}q+
Ô³qßeh¨#4ÜÜbzY4M3¯ä}6»tÈÔQßÞ]¦Máho
%°Ó7ÌÐ?§_ßìËúôîuiÏ¬ÝÓÓR»¥tíÒ9ìïäóvìÐ>±Ý%mÛ$´jß”.¶¹§YLtÛeèàÒ
ýEÕ¾PçêÖÙ_.ýþñPò!¨èÌ4!_µJæ;3e)§D¤Z)M)Y/rÒÓ|~_è@ßWÏ*Ã½¢À_á}ªÜ+÷*åöÀ¾Â¶Ó
|!Ví+ÍV[X]âvÅDçûó’G§§Ñ®è8cà
µñ×ìbm0åàm
ûîâäö Q¡vþÂÐ%þÙ*^^XTbùýBäMUI(_U2òC.Uoºì
-óíJk¨]^GªSMòO?®EmaÛé>é]âm^$¿(#ÄEÕµE¨x9°d¤uñÅå!¶úd?d¬ÞMöÊê¾P ZíjLL»Ú¸)©®]»à^ó(µ+ôÕ*÷’rýãÚïjEµ#nÚ}IÐwÉ1éi»âZXÃº«y¬íhæ wLnS.ºJF4+-ò;|}hI¹}ºL~&_Fµ/C2ü«`ÈùÊ¯®ëð8?¤âü¾Úoóïÿô3CÆÛ!F îNÉ%MxÇJM
uë&ÄE(¯ô´yõc;¾¢o?)INï²ú M’´px¹å÷ÑÄ:
f¤VxµipbZ1¦ìÕ~ðñc$÷,CîÎMÿcãZNëb lÅô¯,÷ÖVÛc[2êYSíbV0Rý`½å2 ÿõ@¿pzu1Új_.yåâBþ×T²ô7eiCñÿ¤z¬B¯(W]l}+¢~f¦zóÌ¥ÈélvB}SÏô÷;ÃFóÕ
4XëÌKFUÖÖFWaU[[ä÷ÕV×¯7Nðûâüµ{E¹(¯)¬v¦¿ÞÜ·,1T´¼Æúµ9
ÜågKï
²¥#+Ë÷bè[:ª¼3_=°bW2âÊ÷ú U(¡2Pz|ÒUQÇÝ*}âÞ ÑB«© åXÏH¹0Fë¹çqiVXPÉRRä*çµ°*ÒQ]pRc!£æþx$Nÿó5²å^XÝ¢kØWÛ¨ØÈF/®¥átGø]Ú”
ý5ð½g@øà|À
Ì#m¸Sá@¬ q®«h¼þ0n¿öuÓæPÜÅÒúzÔ
îNKqu@ÚçÍã2é:©tco-Dü øcx×
JZ”¼ÊÙ*ÛZ”}5?{Ú1î@ÐÖÐ¡/»?àAmN»Üý16-àn”ß2Ò{ÐÆIo?iQ¯4Q¦E)âMÈÖÃÎzvi£¨ê÷óÔö[öÙél¿lÓyP$Û«}
²ütÛÎÀdÑSÍÕmv_ïã¨Fl2¿Ûo´¢B ×ÔýûÈÖ&Ñ%®æ?ÐÆÁúcÔ~7ÐVAyÝ.¾¦ âRµàI4÷@D/óGþ+ê`húñ¦.h{ä=ðB2ÒTù’QGí8µ;(á&úPbÌ} h>Æý37¢| ³xùÛ þ9rÞÙÆíHû1ân æG.Ú ~âaäùQO¬ÃSHÞ²Øóã Æÿm
@ ë]:È4(7é;¢·J¼)ùCòâðâY9s06Ç¬5³O¡¥@+
ÛmtCZµ^äURxõ

Источник

Проблема остеопороза (ОП), как первичного, так и вторичного, на сегодняшний день привлекает внимание многих исследователей. По данным ВОЗ, ОП входит в четверку заболеваний, лидирующих по смертности и инвалидизации населения, наравне с сердечно–сосудистыми заболеваниями, диабетом и новообразованиями различной локализации [1]. При переломе шейки бедра смертность в течение первых 6 мес. после перелома составляет 25–30%. Только 20–50% пациентов могут вернуться к прежнему уровню подвижности, остальные не в состоянии обходиться без посторонней помощи [7]. Наиболее распространенной формой является постменопаузальный ОП (ПМОП), в основе которого лежит дефицит половых гормонов и как следствие – повышение костного обмена с преобладанием процессов разрушения костной ткани.

Большое внимание на сегодняшний момент уделяется ОП, вызванному эндокринной патологией, в частности сахарным диабетом (СД). СД является одной из важнейших медико–социальных проблем здравоохранения. По прогнозам эпидемиологов, к 2025 г. число больных СД увеличится до 300 млн человек. При этом в связи с удлинением продолжительности жизни больных на первый план выступают проблемы, связанные с развитием поздних осложнений СД, что и является на сегодняшний момент основной причиной инвалидизации и смертности пациентов. Одним из таких осложнений является диабетическая остеопатия [2]. Большинство исследователей [4,10,11] полагают, что причиной снижения минеральной плотности костной ткани (МПК) является абсолютный или относительный дефицит инсулина и связанные с этим метаболические изменения. Инсулин оказывает анаболическое действие на метаболизм костной ткани, обладая как прямым стимулирующим действием на остеобласты, так и опосредованным [11]. Помимо этого, в связи с ингибированием цАМФ, снижается активность паратиреоидного гормона. Таким образом, гипоинсулинемия негативно влияет на костный метаболизм, угнетая формирование костной ткани и снижая ее минеральную плотность. Определенную роль играет глюкозотоксичность [3], а также недостаток активных метаболитов витамина D, вызванный диабетическим поражением почек, микрососудистыми осложнениями диабета и т.д. В ряде исследований [2,4] выявлено повышение костной резорбции на фоне СД. Однако все эти данные получены при исследовании преимущественно пациентов с СД 1–го типа. Чрезвычайно мало работ, посвященных данной проблеме у больных СД 2–го типа. Таким образом, вопрос о влиянии СД 2–го типа на развитие остеопороза (ОП) остается недостаточно изученным [3]. По данным различных авторов [3,5], костные изменения развиваются у 7–70% больных с СД.
На современном фармацевтическом рынке представлен широкий спектр лекарственных препаратов, однако большинство имеют однонаправленное действие – либо на костеобразование, либо на резорбцию кости (схема 1) [1,3,6,7,8,10,12–15].
Существующая антирезорбтивная терапия ОП подавляет активность остеокластов, что приводит к снижению костного метаболизма и уменьшает глубину резорбтивных полостей и способствует увеличению прочности кости, увеличивает ее минерализацию [7,8]. Однако при уменьшении костной резорбции отмечается снижение и костеобразования, таким образом, антирезорбтивная терапия консервирует, но не восстанавливает разрушенную микроархитектонику. В тяжелых случаях этого может быть недостаточно [6]. Таким образом, необходимы препараты, стимулирующие костеобразование, однако данная группа – фрагменты паратиреоидного гормона – на российском фармацевтическом рынке пока не представлена.
На этом фоне выделяется недавно появившийся совершенно новый препарат Бивалос (Strontium ranelate – Стронция ранелат) (Les Laboratoires Servier Industrie, Франция): он одновременно стимулирует образование кости и подавляет костную резорбцию, в результате чего происходит изменение костного метаболизма в пользу образования новой, более прочной кости, что связано с улучшением микроархитектуры как на трабекулярном, так и на кортикальном уровне [13–15].
Цель работы – повысить эффективность диагностики и терапии постменопаузального остеопороза у больных с СД 2–го типа.
Материалы и методы
Обследовано 54 женщины в возрасте старше 50 лет, находящиеся в постменопаузальном периоде климактерия, разделенные на 2 группы: в 1–й группе – 30 пациенток с верифицированным ранее диагнозом СД 2–го типа, получающих пероральную сахароснижающую терапию. Во 2–й группе рандомизировано 24 пациентки без СД. Все женщины дали согласие на участие в исследовании. У каждой больной выявлено снижение минеральной плотности костной ткани по Т–критерию на уровнях поясничного отдела позвоночника и проксимального отдела бедренной кости. Так, по данным DEXA, отмечены показатели МПК ниже –2,0 SD или менее –1,0 SD в сочетании с патологическими переломами в анамнезе. Критериями исключения являлись патологии, приводящие к развитию вторичного остеопороза (исключением являлся СД 2–го типа), а также систематический прием препаратов, влияющих на костный обмен. Все женщины относились к одной социально–экономической группе (по характеру питания, экономическим показателям, жилищно–бытовым условиям и т.д.), а также не имели профессиональных вредностей. В таблице 1 приведена клиническая характеристика обследуемых пациенток. На рисунке 1 представлен дизайн исследования.
Лабораторные исследования включали:
• определение ионизированного кальция (Са) и фосфора (Р) (они выполнялись в лаборатории ООО «Научный центр экологии физкультуры и спорта», директор – Л.В. Костина); активность ионизированного Са оценивалась с помощью ионоселективного электрода, Р крови – колориметрическим методом с использовании молибдата аммония; определение ПТГ и витамина Д(ОН) – с помощью иммунорадиометрического анализа;
• определение маркеров костного ремоделирования B–CrossLaps и остеокальцина определяли на автоматическом анализаторе ELECSYS с помощью электрохемилюминесцентного анализа и наборов ELECSYS B–CrossLaps и ELECSYS N–MID Osteocalcin; исследование выполняли в лаборатории ООО «Научный центр экологии физкультуры и спорта»;
• уровень гликированного гемоглобина (HbA1c%) определялся методом жидкостной хроматографии под давлением на аппарате DREW DS 5 (диастат BIO–RAD) (исследование проводилось в лаборатории кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУДПО РМАПО, зав. кафедрой проф. А.С. Аметов);
• показатели гликемии натощак и постпрандиально определялись глюкометрами Accu–Chek Active (исследование проводилось в лаборатории кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУДПО РМАПО, зав. кафедрой проф. А.С. Аметов);
• исследование МПК поясничных позвонков и проксимального отдела бедренной кости проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DЕXA) на костном денситометре Prodigy компании GE Lunar Corporation, США.
Для оценки интенсивности боли в начале исследования и далее каждые 3 мес. до окончания исследования применялась 100–мм визуальная аналоговая шкала (ВАШ), где за 0 принималось отсутствие боли, за 100 – наибольшая интенсивность. Достоверность различий при сравнении с исходными данными равна 0,05. Для оценки качества жизни каждые 4 мес. применялось тестирование с помощью опросника EuroQol EQ–5D.
Далее, после обследования, в связи с различным дальнейшим лечением больных пациентки 1–й группы были разделены на 2 подгруппы по 30 человек, в результате чего мы получаем 3 группы:
• группа 1а (n=30) – пациенты, страдающие ПМОП и СД 2–го типа, которые получали терапию Бивалосом и колекальциферол;
• группа 2 (n=24) – пациенты, страдающие ПМОП, которые получали терапию Бивалосом и колекальциферол.
Медикаментозная коррекция проводилась препаратами:
• Бивалос (strontium ranelate производство Les Laboratoires SERVIER INDUSTRIE Франция, регистрационный номер ЛС–000092 от 30.03.05) в дозе 2 г/сут.;
• Колекальциферол (calcium carbonate, colecalciferol, производство Nуcomed Pharma) – 2 таблетки в сутки.
Статистический анализ осуществлялся с использованием стандартного пакета программ Microsoft Excel. Различия в группах до и после лечения анализировали с использованием коэффициента Стьюдента. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез в данном исследовании принимали равным 0,05.
Результаты и обсуждение
Результаты исследования фосфорно–кальциевого обмена в группе обследованных больных представлены в таблице 2. Отклонений средних значений от нормы выявлено не было.
Результаты исследования основных маркеров метаболизма костной ткани представлены в таблице 3. Средние показатели общей щелочной фосфатазы (ЩФ), как в группе с СД, так и в группе без него, находились в пределах нормы. При этом достоверной разницы между этими показателями в обеих группах не выявлено (р<0,05). Стоит отметить, что ЩФ является наименее специфичным маркером интенсивности костного метаболизма из использовавшихся в данной работе, который отражает не только степень костеобразования, но и функциональное состояние печени. Однако интерес к этому показателю обусловлен тем, что данный анализ является рутинным методом обследования и его можно провести в любой поликлинике.
Остеокальцин – более специфичный маркер костеобразования – также по результатам средних значений находился в пределах нормы в обеих группах. При этом между данными показателями имелась достоверная разница (р<0,05): в 1–й группе уровень остеокальцина был ниже, чем во 2–й.
Средний уровень В–CrossLaps, маркера разрушения кости, превысил нормальные значения в группе 1. Во 2–й группе данный показатель соответствовал норме, однако достоверной разницы между этими группами не отмечено (р<0,05)
Содержание среднего уровня ПТГ как в 1–й, так и во 2–й группе соответствовало норме. Однако отмечается, что уровень ПТГ достоверно выше в 1–й группе, чем во 2–й (р<0,05). Причем у 5 человек (16,6%) в группе с СД данный показатель превышает нормальные значения, причем у всех этих пациентов отмечались поздние сосудистые осложнения СД (ретинопатия 2–3–й степени, нефропатия, полинейропатия). Все остальные показатели приближены к верхней границе. Во 2–й группе превышение нормы отмечается у 2 человек (8,3%).
При оценке уровня витамина D в крови пациентов выявлены достоверные отличия: уровень данного показателя в 1–й группе ниже, чем во 2–й группе.
Назначение данным пациентам препарата Бивалос (в дозе 2 г/сут.) было обусловлено патогенетическим подходом к лечению данных пациентов. При динамическом исследовании DEXA оценка производилась с учетом назначенной терапии. Через 12 мес. терапии отмечено достоверное улучшение показателей МПК (р=0,05) (табл. 4): в 1–й группе на 4,8% в поясничном отделе и на 5,1% в верхнем отделе бедренной кости. Важно отметить, что улучшение показателей выявлено в обоих исследуемых отделах, что выгодно отличает препарат от других фармакологических групп, применяемых для лечения ОП, т.к. одним из наиболее уязвимых аспектов лечения ОП в современной медицине является недостаточное воздействие (или его отсутствие) на дистальный отдел бедренной кости. У пациенток 2–й группы изменения показателей в поясничном и тазобедренном отделах более выраженные: так, прирост МПК составляет 6,3 и 7,7% соответственно. Учитывая, что данные группы отличались наличием СД в 1–й группе, можно сделать заключение, что данное заболевание значительно влияет на результаты лечения, тормозя положительную динамику. Важным фактом является разностороннее влияние препарата на различные отделы скелета – позвоночник и бедренную кость. Так, динамика повышения МПК хоть и несколько снижена по сравнению со 2–й группой, но все равно остается на достаточно хорошем уровне.
У 66,7% пациенток с СД в анамнезе уже отмечены переломы различной локализации (рис. 2), что значительно выше, чем у пациенток без сопутствующей патологии – СД 2–го типа.
Анализ лабораторных исследований (Са, Р) позволяет отметить отсутствие выраженных изменений.
Большинство пациенток 1–й и 2–й групп (86,7 и 79,2% соответственно) жаловались на боли в костях различной локализации. При этом у пациенток с СД 2–го типа снижение или исчезновение болевого синдрома на фоне лечения отмечено у большего количества пациенток (65 и 50% соответственно), динамика их снижения в течение года была более плавной, а начало отмечено на более ранних сроках
При анализе данных, полученных при анкетировании пациенток при помощи опросника EuroQol EQ–5D, было отмечено достоверное (р=0,05) улучшение качества жизни по сравнению с исходными данными. В 1–й и 2–й группах улучшились такие показатели, как привычная повседневная деятельность, снизились тревожность и депрессия, боль и дискомфорт. Показатели – подвижность и уход за собой – статистически достоверно не изменились. Отмечено улучшение качества жизни по суммарной оценке всех показателей (р=0,05). У 23,3% человек в 1–й группе и у 16,6% человек из 2–й группы изменений, как отрицательных, так и положительных, не отмечено. В то же время 23,3% пациенток 1–й группы и 20,8% 2–й не предъявляли никаких жалоб до начала терапии.
На фоне терапии отмечена хорошая переносимость препарата Бивалос. Побочные явления выявлены у 11,7% пациенток 1–й группы и у 16,6% из 2–й. Превалировали диспепсические явления легкой степени, которые самостоятельно регрессировали в течение 1–3 дней и не требовали отмены основного препарата.
При оценке комплайентности более низкие ее показатели (46%) отмечены среди женщин группы без СД, т.е. с менее тяжелым состоянием. Таким образом можно отметить, что чем более выражено «соматическое неблагополучие», тем более ответственно пациентка относится к назначенной терапии, даже несмотря на большее количество принимаемых препаратов. При этом у 76,6% пациенток с СД имела место 100%–ная комплайентность в приеме препарата Бивалос, остальные пациентки отмечали перерывы в приеме, однако общее количество пропусков в год не превышало 5,92±1,5 дня из 365 планируемых, что статистически не должно влиять на качество лечения. Через 12 мес. лечения препаратом Бивалос 82,8% больных выразили готовность продолжить данную терапию, мотивируя свое решение следующим:
• высокой эффективностью препарата,
• улучшением качества жизни,
• снижением болевого синдрома на фоне его приема,
• хорошей переносимостью,
• удобством применения.
За время лечения в группе пациенток с сопутствующим диагнозом СД 2–го типа изменения сахароснижающей терапии не производилось. До рандомизации все женщины прошли обучение в школе для больных СД, где основное внимание было уделено правильному питанию. Через год терапии (табл. 5) отмечено достоверное улучшение показателей – гликемия натощак снизилась на 14,7%, постпрандиальная гликемия – на 16,25%, гликированный гемоглобин – на 7% (р=0,05). У 40,7% пациенток, имеющих повышенный ИМТ, отмечено снижение массы тела на 2,0±0,39 кг (это составило от 1 до 5 кг). Данные изменения связаны, несомненно, с обучением больных, а также более тщательным диетологическим контролем и мотивацией пациентов. Также определенную роль играют особенности приема Бивалоса. Препарат принимался перед сном, при этом 2 ч до этого и через 1 ч после пациент не должен употреблять никаких пищевых продуктов. В результате исключался факт «наедания на ночь», что и способствовало снижению массы тела у ряда пациенток, а также улучшению показателей гликемии натощак и, как следствие, средней гликемии в течение дня. При проведении самоконтроля ни одна пациентка не отмечала выраженной гипергликемии или учащения эпизодов гипогликемии. За период наблюдения никто из пациентов не находился на стационарном лечении по поводу ухудшения течения СД 2–го типа.
Таким образом, с различных позиций можно отметить благоприятное действие Бивалоса не только при лечении ПМОП, но и при лечении ОП, отягощенного таким тяжелым заболеванием, как СД.

Выводы
1. СД 2–го типа влияет на развитие постменопаузального ОП, повышая разрушение кости, при этом у 15% пациентов с СД 2–го типа и ПМОП отмечается вторичный гиперпаратиреоз.
2. При изучении маркеров костного метаболизма у пациентов с ПМОП, отягощенным СД 2–го типа отмечается превышение показателя B–CrossLaps, маркера костеразрушения. Оценка щелочной фосфатазы и остеокальцина находится в пределах нормы и является малоинформативным методом оценки костного метаболизма.
3. При обследовании пациентов на качество жизни наименьшее поражение проявляется в сфере самообслуживания, наиболее частые изменения – передвижение в пространстве умеренной или высокой степени выраженности. Такие пациенты страдают от болевого синдрома и имеют в большинстве случаев повышенную тревожность и депрессию.
4. При постменопаузальном ОП у женщин с СД 2–го типа терапия препаратом Бивалос в дозе 2 г 1 раз/сут. в сочетании с препаратом колекальциферол, 2 табл./сут., достоверно повышает МПК как в поясничном отделе (на 4,8%), так и в дистальном отделе бедренной кости (на 5,1%). При этом в группе пациенток без СД отмечается более выраженная лучшая динамика.
5. На фоне терапии препаратом Бивалос качество жизни улучшается у 51,7%, более выражено у пациенток без сопутствующего СД 2–го типа.
6. Препарат Бивалос хорошо переносится больными обеих групп, побочные явления возникают редко, быстро регрессируют и не требуют отмены препарата.
7. В связи с особенностями приема препарата в группе с СД у части пациенток отмечается улучшение показателей гликемии и снижение веса.

Литература
1. Аметов А.С., Доскина Е.В. Заболевания эндокринной системы и остеопороз // Русский медицинский журнал, 2004, №17, стр. 1130–1136.
2. Белых О.А., Кочеткова Е.А., Гельцер Б.И. Состояние кальций–фосфорного обмена у больных сахарным диабетом 1 типа // Остеопороз и остеопатии 1. 2005, с.12–15.
3. Вартанян К.Ф. Оптимизация диагностики и терапии диабетической остеопатии. Дис. Д.м.н. М., 2003.
4. Вербовая Н.И., Косарева О.В. Минеральная плотность костной ткани и ее метаболизм при сахарном диабете 2 типа у больных старших возрастных групп // Клиническая геронтология, т. 9, №4 2003.
5. Дедов И.И., Балаболкин М.И. Генетические аспекты сахарного диабета // Сахарный диабет 2000, с. 2–9.
6. Доскина Е.В. Влияние стронция ранелата на частоту переломов тел позвонков при остеопорозе в зависимости от факторов риска // Остеопороз и остеопатия № 3 2006 с. 31–35.
7. Ершова О.Б., Семенова О.В. Социальные последствия остеопороза и качество жизни больных. Возможности профилактики // Медицина. Качество жизни. Болезни костно–мышечной системы. 3. 2003, с. 46–48.
8. Рожинская Л.Я., Беляева А.В., Белая Ж.Е. Ранелат Стронция (Бивалос) – препарат двойного действия на костную ткань; новые подходы к лечению остеопороза // Остеопороз и остеопатии, №1, 2006 г., стр. 34–43
9. Рожинская Л.Я. и соавт. Результаты Российского многоцентрового исследования эффективности и переносимости Бивалоса (Стронция ранелата) у женщин с постменопаузальным ОП // Остеопороз и остеопатии 3.2007, с. 24–30.
10. Российская ассоциация по остеопорозу. Клинические рекомендации. Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение