Патофизиология углеводного обмена сахарный диабет

Углеводы, будучи
природными органическими соединениями
(альдегидо- и кетоспирты или продукты
их конденсации), являются основным
быстро мобилизуемым энергетическим
источником в питании человека. На их
долю приходится более 50% калорийности
пищи и 75 % веса суточного рациона.
Энергетические потребности углеводистой
пищи восполняются за счет полисахаридов
– гликогена животных продуктов, крахмала
растений (резервный полисахарид, подобный
по структуре гликогену животных),
дисахаридов – сахарозы, лактозы, мальтозы
и других, а также моносахаров глюкозы,
фруктозы и др. В составе гликогена клетки
организма запасают энергию в качестве
быстро мобилизуемого резерва (до 300 г в
печени и мышцах). Не будь этой формы
резервирования глюкозы, её накопление
в цитоплазме приводило бы к гиперосмолярности
и гипергидратации клеток. Гликоген
тканей относительно быстро обновляется
в связи с высокой потребностью в
углеводах, особенно при физических
нагрузках.

Кроме
энергетической, важна структурно-пластичекая
роль углеводов. Так, основу межклеточного
вещества соединительной ткани составляют
гликозаминогликаны. Множество белков
нашего организма, в том числе энзимы,
транспортёры, гормоны, являются
гликопротеидами. Триозы необходимы для
производства липидов, пентозы –
нуклеиновых кислот. Углеводы являются
частью антигенной среды организма. Они
входят в состав гликолипидных,
гликопептидных и полисахаридных
антигенов. Комплекс Гольджи и
внутритранспортные клеточные системы
используют для маркировки и сортировки
молекул полисахаридный код. Ряд медиаторов
воспаления имеет полисахаридное
строение, а глюкурониды участвуют в
детоксикации эндогенных ядов и
ксенобиотиков. Углеводы не относятся
к незаменимыми компонентами пищи.
Единственным производным углеводов,
которое вводится в организм извне,
является витамин С.
Остальные сахариды могут синтезироваться
из липидов и аминокислот.

Исключение
углеводов из пищи может приводить к
пищевой
углеводной недостаточности.
Это состояние сопровождается компенсаторным
глюконеогенезом с повышением образования
кислых эквивалентов и азотистых продуктов
распада и развитием кетоацидоза и
катаболизма белка. Дефицит углеводов
тормозит образование печенью парных
соединений с глюкуроновой кислотой,
что снижает антитоксическую резистентность.
Введение углеводов улучшает детоксикационную
функцию печени. Стресс, обеспечивающий,
например, адаптацию организма к гипоксии,
в значительной мере основан на мобилизации
и ускоренном поступлении глюкозы в
ткани.

Нельзя
не учитывать и пищевую роль углеводов.
Сбалансированная диета взрослого
человека должна содержать примерно 124
г углеводов на каждые 1000 ккал суточного
рациона. В рационе питания должно
присутствовать до 25 % легкоусвояемых
дисахаридов. Если меню перегружено ими,
возрастает риск заболеть ожирением,
атеросклерозом, возможно развитие
относительной недостаточности ряда
расходуемых для утилизации углеводов
витаминов (В1,
В2,
РР, липоевой
кислоты), повышенной потребности в
белках и микроэлементах Mn, Mg, Mo, Fe.

Патология углеводного
обмена может быть представлена
совокупностью нарушений катаболических
и анаболических превращений сахаров,
поступающих с пищей в виде растительных
и животных продуктов, суточная потребность
в которых составляет 350-500 г.

Нарушения
катаболизма
углеводов могут возникать в результате
расстройств:

1) пищеварения,
т.е. расщепления углеводов (например,
мальабсорбция, мальдигестия),

2) их всасывания в
ЖКТ, в т.ч. ротовой полости,

3) межуточного
обмена сахаров,

4) образования
конечных продуктов превращения углеводов,
т.е. воды и углекислого газа.

Нарушения
анаболизма
сахаров проявляется изменениями синтеза
и депонирования гликогена (гликогенез),
глюконеогенеза, перехода углеводов в
жиры. Таким образом, расстройства
углеводного обмена могут наблюдаться
на всех этапах превращений сахаров –
расщепления, всасывания, синтеза и
ресинтеза, межуточного обмена. На
заключительном этапе превращения
моносахаров подобные нарушения
сопрягаются с расстройствами гликолиза,
тканевого дыхания и окислительного
фосфорилирования, которые обсуждаются
в разделе «Гипоксия».

На
этапе гидролиза
полисахаридов нарушения углеводного
обмена могут быть обусловлены:

1) Заболеваниями
слизистой оболочки различных отделов
ЖКТ (ротовой полости, тонкой кишки).

2) Патологии
секреторных органов ЖКТ:

• слюнных желез
  (дефицит альфа-амилазы, мальтазы),

• желез слизистой
  тонкой кишки,

• поджелудочной
  железы (дефицит олиго- и полисахаридаз,
  а также оптимальное значение среды
  химуса),

• печени (формирование
  слабощелочной среды).

3) Нарушениями
нейрогуморальной регуляции образования
и выделения секретов.

4) Врожденными и
приобретенными энзимопатиями.

5) Голоданием.

6) Общими поражениями
организма:

• лихорадка,

• перегревание,

• обезвоживание.

На
этапе всасывания
моносахаров из ЖКТ патология углеводного
обмена может быть связана с такими
факторами, как

1) нарушения нервной
регуляции секреторного процесса, в
результате чего идет неполное расщепление
полисахаров,

2) нарушения
эндокринно-гормональной регуляции
(изменения секреции инсулина,
глюкокортикоидов и других гормонов),

3) врожденных и
приобретенных энзимопатий:

• дефицит гексокиназы
  – фермента, который обеспечивает
  процесс фосфорилирования и образование
  глюкозо-6-фосфата;

• фосфорилазы и
  фосфатазы, которые обеспечивают
  дефосфорилирование глюкозо-6-фосфата;

• отсутствие
  глюкозо-6-фосфатазы ведет к нарушению
  превращений молочной кислоты в
  пировиноградную.

Если
инсулин
активирует гексокиназу и тормозит
глюкозо-6-фосфатазу, то глюкокортикоиды
обладают противоположным действием.
Глюкагон
и адреналин
активируют фосфорилазу печени и мышц
(подробнее см. ниже). Таким образом,
гуморальные и нервные механизмы играют
едва ли не самую существенную роль в
регуляции углеводного обмена уже на
этапах образования и всасывания
моносахаров. Поэтому напомним о тех
гормонах, которые принимают участие в
регуляции углеводного обмена.

В зависимости от
того, как они влияют на содержание
глюкозы в крови, их классифицируют на
две группы:

1) контринсулярные
гормоны, повышающие содержание глюкозы,

2) инсулин, снижающий
уровень сахара.

Инсулин
усиливает проницаемость клеточных
мембран, способствуя переходу глюкозы
в клетки. Внутри клетки он активирует
все пути превращения глюкозы: гликолиз,
тканевое дыхание, превращение в
пентозофосфатном цикле, гликогенез,
липогенез. Кроме того, как уже упоминалось,
инсулин активирует гексокиназу и
тормозит глюкозо-6-фосфатазу.

К
контринсулярным
гормонам относят адреналин, глюкагон,
глюкокортикоиды, СТГ и тироксин.

1. Глюкагон,
   глюкокортикоиды, тироксин и адреналин
   активируют фосфорилазу
   и глюкозо-6-фосфатазу

2. СТГ
   и тироксин – инсулиназу;

3. Глюкокортикоиды
   тормозят активность гексокиназы,
   стимулируют глюконеогенез (образование
   глюкозы) из аминокислот и лактата;

4. Адреналин
   и глюкагон стимулируют гликогенолиз.

Все отмеченные
выше эффекты контринсулярных гормонов,
в конечном счете, повышают содержание
глюкозы в крови выше 6,1, реально выше
5,55 ммоль/л, вызывая гипергликемию.

Нарушение
поступления
глюкозы рассматривалось выше – это
состояние пищевой углеводной
недостаточности. В качестве причин
могут выступать голод, несбалансированное
питание, отсутствие надлежащего ухода
и кормления больных определённого
профиля.

Нарушение
переваривания и всасыванияопределяются
анаболическими и катаболическими
реакциями углеводов. Некоторые авторы,
описывая этапы обмена углеводов,
применяют термины анаболические и
катаболические реакции. К анаболическим
реакциям относят гликогенез и
глюконеогенез, к катаболическим –
внутриполостное переваривание,
гликогенолиз, гликолиз, пентозофосфатное
окисление.

Полисахариды
перевариваются -амилазой
слюны, которая продолжает действовать
внутри пищевого комка в желудке до тех
пор, пока содержимое пищевого комка не
станет компонентом кислого химуса.
Основная масса углеводов пищи расщепляется
в ЖКТ панкреатической
-амилазой.
В результате гидролиза полисахаридов
в кишечнике оказывается смесь мальтозы,
изомальтозы и глюкозы. При экскреторной
недостаточности поджелудочной железы
процесс переваривания нарушается, и в
фекалиях обнаруживаются зёрна крахмала
– «амилорея».
Целлюлоза и растительные пентозы
гидролизу не подвергаются и попадают
в толстый кишечник, где частично
деградируют с образованием органических
кислот, спиртов и СО2.
Полученные продукты важны как стимуляторы
перистальтики и участники эубактериоза.

Гидролиз
олигосахаридов и продолжается в тонкой
кишке (вплоть до подвздошной) под
действием олигосахаридаз
(сахараза,
мальтаза, лактаза, -галактозидаза
и другие). Олигосахаридазы локализованы
на мембранах энтероцитов и предназначены
для мембранного и внутриклеточного
пищеварения. Их активность представлена
в щёточной кайме и внутри энтероцитов.
Поэтому нарушения расщепления сопрягаются
с расстройствами мембранного переваривания,
всасывания и ранними стадиями межуточного
обмена, представленных синдромом
мальабсорбции.
Среди них следует назвать наследственные
и приобретенные формы глюкозо-галактозной
мальабсорбции
(дефицит натрий-зависимого ко-транспорта
глюкозы и галактозы кишечника), алактазии
(дефицит лактазы), галактоземии
(дефицит ферментов превращения галактозы),
фруктозурии
(отсутствие альдолазы фруктозо-1-фосфата),
пентозурии.
Некоторые из них весьма распространены
(например, алактозия), другие приводят
к опасным для жизни последствиям.

Нормальные
моносахаридные продукты как результат
адекватной активности олигосахаридаз
– галактоза, глюкоза, фруктоза и другие,
всасываются в кровь. Галактоза, фруктоза
и глюкоза поступают в энтероциты с
помощью натрий-зависимого активного
транспорта. Ион [Na+]
входит в энтероцит по градиенту,
обеспечивая всасывание моносахаров
против градиента. Калий-натриевый насос,
функционирующий с затратой АТФ,
восстанавливает натрий-калиевый
градиент. Многие яды моделируют процесс
нарушения натрий-зависимого активного
всасывания моносахаридов (флоридзин,
уабаин). Причина этого заболевания –
мутация гена натрий-зависимого
флоридзин-чувствительного переносчика
глюкозы и галактозы в хромосоме 6.

В
энтероцитах, нефроцитах, гепатоцитах
глюкоза подвергается фосфорилированию
с помощью фермента гексокиназы
и в форме глюкозо-6-фосфата удерживается
в клетке, создавая градиент ее концентрации.
Из энтероцитов глюкоза с помощью белков
переносчиков (GluT-ов) поступает в кровь,
предварительно освободившись от фосфата
под действием фермента фосфатазы.
Остальные моносахариды всасываются с
помощью облегчённого транспорта, который
может подключаться и к абсорбции выше
названных трёх моносахаридов, если их
количество в просвете кишки велико.

Дальнейшее
поступление глюкозы в клетки из крови
определяется белками-переносчиками.
Их обозначают «GluT-ами» и нумеруют по
порядку их обнаружения. На сегодняшний
день известно 5 белковых переносчиков.

1. GluT-1
   предназначены для поступления глюкозы
   через эндотелиоциты в
   мозг,

2. GluT-2
   – для поступления глюкозы в
   кровь из
   гепатоцитов, энтероцитов и нефроцитов.
   Именно при участии GluT-2 глюкоза переходит
   в кровь из энтероцитов после её
   всасывания.

3. GluT-3
   имеется в нейронах
   мозга и
   обладает большим сродством к глюкозе.

4. GluT-4
   – главный переносчик глюкозы в мышцах
   и адипоцитах.
   80 % утилизируемой глюкозы в условиях
   глюкозной нагрузки приходится на клетки
   инсулинозависимых тканей – гепатоцитов,
   миоцитов, адипоцитов, клеток соединительной
   ткани, в которых глюкоза превращается
   в гликоген. Среди остальных есть
   переносчики глюкозы (не GluT), транспортирующие
   ее как по механизму активного транспорта
   (т.е. против концентрационного градиента),
   так и по градиенту концентрации (перенос
   моносахаров из кишечника и первичной
   мочи). Функция переносчиков контролируется
   гормонами и, в первую очередь, инсулином.
   Наиболее существенным ответом на
   инсулин считается реакция GluT-4 мышечной
   и жировой тканей.

Нарушение
синтеза и депонирования
гликогена
(гликогенез)
наблюдается вследствие торможения
гексокиназных реакций при дефиците
инсулина, миастении, гипо- и авитаминозах,
гипоксии, некоторых эндокринопатиях
(СД, гиперкортицизм, тиреотоксикоз).
Депонирование гликогена и усиление
гликогенолиза расстраивается в результате
охлаждения, перегревания, болевого
синдрома, судорог, стресса, гипоксии,
гепатитов, инфекций и интоксикаций,
голодания, различных видов шока, под
действием катехоламинов, глюкагона и
тиреоидных гормонов.

Нарушение
расщепления гликогена (гликогенолиза)
наблюдается при гликогенозах (см. ниже).
Усиленный распад гликогена отмечается
при возрастании энергозатрат организма
(стресс, физическая нагрузка, ацидоз и
т.п.), в том числе под действием гормонов
(катехоламины, глюкагон, СТГ и др.)

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ
НАРУШЕНИЯ СОДЕРЖАНИЯ ГЛЮКОЗЫ В КРОВИ

К
ним относятся гипергликемия и гипогликемия.
Чаще всего медики встречаются с
гипергликемией (содержание глюкозы в
крови выше 6,1 ммоль/л). Гипергликемия
(hyperglicaemia;
греч. hyper
– чрезмерное повышение, увеличение
чего-либо + греч. glykys
– сладкий + греч. haima
– кровь) возникает в результате действия
следующих факторов:

• Алиментарная
  – развивается при избыточном поступлении
  легкоусвояемых углеводов. Так, например,
  в норме после приёма 75 г глюкозы
  наблюдается увеличение содержания
  глюкозы в крови не выше 200 мг/дл и ее
  нормализация в пределах 3 часов. Через
  2-2,5 часа может наступить даже
  гипогликемическая фаза.

• Судорожная
  – наступает вследствие усиления
  гликогенолиза в мышцах при конвульсиях
  (столбняк, эпилептические припадки).

• Эндокринные
  – формируются вследствие чрезмерной
  продукции контринсулярных гормонов –
  СТГ, адреналина, глюкагона, глюкокортикоидов,
  тироксина (болезнь и синдром Иценко-Кушинга,
  гиперкортицизм, гипертиреоз,
  гиперпаратиреоз, глюкагонома,
  феохромоцитома, акромегалия, гипофизарный
  гигантизм).

• Инсулиндефицитная
  гипергликемия
  (более 8 ммоль/л) – приводит к глюкозурии,
  гиперосмии плазмы и мочи, полиурии,
  жажде, полидипсии.

• Стрессорная
  – отражает эффекты катехоламинов,
  глюкагона, глюкокортикоидов и наступает
  после действия различных стрессоров.
  Ранее отдельные виды гипергликемии
  характеризовались как «эмоциональная»,
  «наркозная», «психогенная».

• Активация
  вегетативных центров головного мозга
  в эксперименте (например, известный в
  литературе «сахарный укол» К. Бернара).

• Хроническая
  гипергликемия
  стимулирует не энзиматическое
  гликирование внеклеточных белков и
  усиливает синтез полиоловых соединений,
  лежащих в основе микроангиопатий. Очень
  высокая гипергликемия вызывает острое
  нарушение водно-солевого обмена и
  гиперосмолярную кому.

Гипогликемические
состояния.Другим
характерным проявлением нарушения
углеводного обмена является гипогликемия.
Гипогликемия
(hypoglicaemia;
греч. hypo
– понижение, уменьшение чего-либо +
греч. glykys
– сладкий + греч. haima
– кровь) – снижение содержания сахара
в крови менее 4,44, реально менее 3,5 ммоль/л.
Гипогликемия считается более опасным,
чем гипергликемии, патологическим
состоянием и наблюдается при действии
следующих экзогенных и эндогенных
факторов:

• Избыток инсулина
  – гиперинсулинизм, например, при
  инсулиноме,

• Дефицит
  контринсулярных гормонов – гипотиреоз,
  гипопитуитаризм, опухоли гипоталамуса,
  гипокортицизм, снижение функциональных
  возможностей гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
  системы, острая надпочечниковая
  недостаточность, включая мозговое
  вещество,

• Потеря углеводов
  (гликозурия),

• Углеводное, жировое
  и белковое голодание,

• Усиленная утилизация
  углеводов (тяжелая физическая нагрузка),

• Некоторые типы
  энзимопатий,

• Гликогенозы
  (болезни Гирке, Фобса, Херса) и агликогенозы,

• Болезни органов
  ЖКТ, сопровождаемые ограничением
  поступления глюкозы в кровь из печени
  и/или кишечника,

• Период новорожденности,
  особенно при многоплодии,

• Аутоиммунные
  формы ИНСД (стимулирующие аутоантитела
  к инсулиновым рецепторам).

• Инсулиновая –
  при передозировке инсулина у больных
  СД или в силу других причин (например,
  наличие инсулиномы),

• Латентное снижение
  функциональных резервов
  гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
  системы (часто выявляется у «жертв»
  хронического стресса с симптомами
  дисфории, агрессивного поведения на
  голодный желудок),

• Как следствие
  почечной глюкозурии. Возможное отравление
  монойодацетатом и флоридзином («почечный
  диабет»),

• Печеночная
  гипогликемия при печеночной
  недостаточности,

• Алкогольная
  гепатопатия у лиц во время алкогольного
  опьянения без адекватного приема пищи.

Типовые
последствия гипогликемии.
Головной мозг не использует инсулинозависимые
переносчики глюкозы и должен получать
из крови не менее 6 г глюкозы в час.
Ограничение содержания глюкозы до 3
ммоль/л (50-70 мг/дл) представляет классический
гипогликемический стрессор, который
вызывает типичную клиническую картину:
нервозность, тревогу, тремор, потливость,
чувство голода, гиперсекрецию глюкагона
и катехоламинов. Сопровождается снижением
чувствительности, дезориентацией и
галлюцинациями. Типичны случаи ложной
диагностики алкогольного опьянения. В
практике судебно-медицинской экспертизы
больные диабетом в состоянии гипогликемии
могут совершать противоправные действия.
При дальнейшем снижение уровня глюкозы
до 2,5 ммоль/л (30-50 мг/дл) угнетается
выработка АТФ в нейронах и тормозмтся
активность калий-натриевого и
кальций-магниевого насосов, что ведет
к утрате ионных градиентов, деполяризации
клеток ЦНС, потери сознания, клоническим
судорогам и развитию гипогликемической
комы.