Патогенетическое лечение сахарного диабета 2 типа

В РФ на 2001 год зарегистрировано более 3 млн. больных СД, из них СД 2 типа болеют около 1 млн. 775 тыс. человек. Распространенность заболевания в РФ и в мире растет за счет СД 2 типа [2,4]. СД 2 типа представляет собой заболевание, в основе которого лежит как наличие резистентности к инсулину, так и нарушение его секреции. СД 2 типа (прежде всего инсулинорезистентность) является составной частью так называемого метаболического синдрома (МС), представляющего собой висцеральное ожирение, дислипидемию (повышение ТГ, ХС ЛПНП, снижение ХС ЛПВП), артериальную гипертензию. Типичными проявлениями МС являются также нарушения фибринолитических свойств крови – гиперфибриногенемия, повышение уровня ИАП 1 типа, микроальбуминурия и гиперурикемия. Метаболический синдром и СД 2 типа, как одно из его проявлений, являются ведущими причинами смертности в развитых странах Европы и Северной Америки. Более того, за 90–е годы прошлого века смертность от СД 2 типа неуклонно возрастала [2,3].
В основе развития клинических проявлений и осложнений СД лежат инсулинорезистентность, развивающаяся компенсаторная гиперинсулинемия и гипергликемия (в первую очередь, возникающая после приема пищи). Развитие СД 2 типа претерпевает ряд последовательных этапов, финалом которых является стойкое снижение секреции инсулина (рис. 1). В этой связи, одной из основных задач терапии СД 2 типа является поддержание не только нормогликемии, но и сохранение резервных возможностей b–клеток ПЖ. Поскольку нарушения углеводного обмена не являются единственными проявлениями СД, а гипергликемия и инсулинорезистентность приводят к нарушению всех видов обмена веществ, компенсация СД осуществляется в нескольких направлениях.
Первоочередной и важнейшей задачей в лечении СД является нормализация гликемии (табл. 1). Данное обстоятельство, безусловно, относится и к СД 2 типа. Крупнейшее проспективное клиническое исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) убедительно показало, что снижение гликемии предупреждает или задерживает развитие всех осложнений СД 2 типа. Так, уменьшение уровня HbA1c на 0,9% приводит к снижению общей смертности на 21%, сердечно–сосудистой смертности на 14%, нарушений микроциркуляторного русла на 37%. Вместе с тем, риск смерти при СД 2 типа уменьшается на 42 и 63% при снижении HbA1c на 2 и 3% соответственно. Следует отметить, что в группе пациентов с избыточным весом и ожирением, получавших монотерапию метформином, смертность от сердечно–сосудистых заболеваний (ИБС, инсульт) снизилась на 39 и 41% соответственно. Данное обстоятельство чрезвычайно важно, поскольку СД 2 типа представляет собой классическое сердечно–сосудистое заболевание. Риск развития сердечно–сосудистых катастроф или смерти от них при СД 2 сходен с таковым у лиц с коронарным атеросклерозом или уже перенесенным инфарктом миокарда. Поэтому, подбирая терапию при СД 2, следует учитывать и возможное прогностическое влияние на полиэтиологичность развития атеросклероза. Предпочтение в лекарственной терапии должно отдаваться препаратам, влияющим на факторы риска прогрессирования атеросклероза [9].
На начальных этапах заболевания, при отсутствии клинических симптомов и умеренном (до 8–10 ммоль/л) повышении гликемии, в качестве основного лечения СД 2 типа может выступать диетотерапия. Однако спустя уже несколько месяцев от дебюта заболевания фармакологическое лечение требуется большинству больных. Показанием к назначению лекарственных препаратов при СД 2 типа являются недостижение целевых показателей гликемии, в частности, гликемия натощак более 7 ммоль/л, HbA1c > 7,0% (табл. 2). Необходимо добавить, что спустя 3–4 года от начала СД 2 типа практически все больные нуждаются в медикаментозном лечении синдрома гипергликемии.
На сегодняшний день в арсенале врача есть все возможности воздействия на механизмы развития гипергликемии при СД 2 типа (рис. 2). Принятые в 2005 году новые рекомендации Всемирной Федерации по лечению сахарного диабета (IDF) дают четкие указания по началу инициации и виду фармакотерапии при СД 2 типа [8].
Первой линией медикаментозного лечения СД 2 типа являются бигуаниды. Из всех бигуанидов метформин остался единственным препаратом данной группы в лечении СД 2 типа. Безопасность метформина в сравнении с другими бигуанидами объясняется иной химической структурой, снижающей блокирование переноса электронов через мембраны клеток и уменьшающей риск развития лактатацидоза.
Метформин используется в лечении СД 2 типа с 1957 года, в настоящее время по данному препарату накоплен колоссальный клинический и научный опыт. Основное действие метформина можно определить как антигипергликемическое, а не сахароснижающее. В настоящее время доказано, что метформин снижает продукцию глюкозы клетками печени, увеличивает утилизацию глюкозы периферическими тканями (прежде всего мышцами) и уменьшает гликемию после приема пищи за счет активации анаэробного гликолиза в тонком кишечнике, замедляя кишечную абсорбцию [6].
Одним из важнейших механизмов развития гипергликемии при СД 2 типа является повышение продукции глюкозы печенью в ночное и раннее утреннее время, что приводит к повышению гликемии натощак. Основу этого процесса составляют инсулинорезистентность гепатоцитов, относительные портальные гипоинсулинемия и гиперглюкагонемия. Назначение метформина приводит к блокаде ключевых ферментов глюконеогенеза и гликогенолиза (пируват–карбоксилазы, глюкозо–6–фосфатазы и др.), увеличению синтеза гликогена. Все вышеперечисленное приводит к снижению гликемии натощак.
До появления глитазонов бигуаниды являлись основными препаратами, воздействующими на инсулинорезистентность. Основу инсулинорезистентности при СД 2 типа составляют нарушения механизмов пострецепторного действия инсулина. Это приводит к снижению транслокации внутриклеточных транспортеров глюкозы, снижению ее поступления в клетку и нарастанию уровня гликемии. Метформин оказывает действие как на рецепторы инсулина, повышая их аффинность, так и усиливает киназную активность и фосфорилирование b–субъединиц рецептора. Усиливается также синтез ключевых ферментов, ответственных за транслокацию транспортеров глюкозы, что приводит к увеличению ее поглощения клетками печени, мышечной и жировой тканями. Снижение периферической инсулинорезистентности приводит к нормализации метаболизма и поглощения глюкозы мышцами, печенью и жировой тканью, предотвращает развитие гипергликемии и поздних осложнений СД 2 типа.
Антигипергликемический эффект метформина проявляется также за счет его действия в ЖКТ. Препарат действует в слизистой тонкого кишечника, способствует активации анаэробного гликолиза. Поступившая с пищей глюкоза активно превращается в лактат, который поступает в печень и включается в дальнейшие метаболические процессы. Очень важно, что такое превращение в лактат не имеет системного действия, риск развития лактатацидоза не увеличивается. Другим механизмом воздействия метформина на прандиальную гликемию является его действие на глюкозные транспортеры и замедление скорости всасывания глюкозы.
Мы уже отмечали эффективность метформина в отношении инсулинорезистентности. Метформин снижает уровень ТГ (до 30–45%), СЖК (на 10–17%), замедляет процессы липолиза [5].
Клинические и метаболические действия метформина нашли выраженное подтверждение в период проведения UKPDS и других исследований. Процент снижения риска сосудистой патологии при использовании основных лекарственных препаратов при СД 2 типа представлен в таблице 3 [2,9].
Особое место принадлежит метформину в профилактике СД 2 типа. Исследование DPP (программа профилактики диабета) по профилактике СД 2 типа выявило снижение развития заболевания на 31% в группе лиц, получавших метформин в дозе 850 мг 2 раза в сутки. Эффективность метформина в профилактике перехода НТГ СД 2 типа существенно повышается с увеличением массы тела и в более молодой возрастной группе (рис. 3) [7].
Метформин является препаратом выбора при СД 2 типа у лиц с избыточной массой тела или абдоминальным ожирением (ОТ/ОБ >1 у мужчин и > 0,85 у женщин). Лечение препарата начинают с дозы 500 мг в ужин или н/ночь, максимальная доза может составлять до 2,5–3 грамм в сутки (в несколько приемов). В связи с накоплением лактата на фоне приема метформина препарат не рекомендуют назначать при тяжелой сердечно–сосудистой патологии, у лиц с гипоксией любой этиологии и при нарушениях функции печени. Вместе с тем, за последние годы не отмечалось случаев фатального лактатацидоза. Частота лактатацидоза на метформине составляет в среднем 0,03 случая на 1000 пациенто–лет. Все случаи лактатацидоза за последние 10 лет на метформине связаны с нарушением приема препарата. Не отмечалось корреляции между дозой препарата и развитием лактатацидоза. Следует помнить, что у пожилых пациентов возможно снижение терапевтической дозы препарата в связи со снижением функции почек.
Итак, метформин является препаратом выбора для нормализации гликемии натощак. Монотерапию метформином можно с хорошей эффективностью использовать и при незначительном (до 7,5–9,0 ммоль/л) превышении постпрандиальной (2–х часовой) гликемии у пациентов на диетотерапии [1,8]. При больших значениях гликемии целевые показатели, как правило, не достигаются и целесообразно использование препаратов, повышающих секрецию инсулина (секретагогов).
При отсутствии его эффективности в плане достижения целевых значений гликемии целесообразно как можно раньше переводить пациентов на комбинированную пероральную терапию. Наиболее распространенной и эффективной комбинацией является сочетание ПСМ, в частности, глибенкламида, с метформином (табл. 2). Данное сочетание является оптимальным с точки зрения патогенетического подхода к терапии пациентов с СД 2 типа. Метформин контролирует гликемию натощак, глибенкламид – после еды. Для сохранения комплайнса, лучше использовать препараты с фиксированными комбинациями (например, Глибомет).
Как правило, данный вид лечения вызывает меньше осложнений, чем монотерапия высокими дозами ПССП, позволяет улучшить контроль гликемии и отсрочить необходимость присоединения инсулинотерапии. Более того, интересным представляется и тот факт, что комбинированная терапия глибенкламидом и метформином в одном препарате достоверно улучшала эффективность лечения не только по сравнению с монотерапией, но и раздельным приемом этих препаратов в эквивалентных дозах.
В случае недостаточной эффективности комбинированной пероральной терапии, при сохраненной функции b–клеток, можно добавить базальную инсулинотерапию. Для поддержания гликемии натощак назначаются инсулины средней продолжительности действия или аналоги инсулина пролонгированного действия на ночь в дозе 0,1–0,15 ЕД/кг с последующей коррекцией.
СД 2 типа – неуклонно прогрессирующее заболевание, которое в дальнейшем требует усиления фармакотерапии. В этой связи, важной задачей лечения является своевременная патогенетически обоснованная терапия препаратами разных классов, воздействующих на основные звенья патогенеза гипергликемии. Вовремя начатая терапия на ранних стадиях нарушений углеводного обмена может предотвратить или отсрочить развитие СД 2 типа, а при его манифестации длительно поддерживать компенсацию и профилактику осложнений.

Литература
1. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. «Федеральная целевая программа сахарный диабет», М, 2002
2. Дедов И.И., Шестакова М.В. Сахарный диабет. –М., 2003
3. Сахарный диабет. Доклад исследовательской группы ВОЗ. Серия технических докладов 947: пер. с англ. – Москва, 1999.
4. Сунцов Ю.И. ИНСД: эпидемиология, профилактика, прогноз./ Автореферат на соискание ученой степени доктора медицинских наук, 1997.
5. Bell P.M., Hadden D.R. “Metformin” Endocrinol Metab Clin North Am 1997; 26:523–537
6. De Fronzo R. “Pharmacologic treatment of type 2 diabetes mellitus.” Ann Inter Med 1999; 131:281–303
7. Diabetes Prevention Program Research Group “Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin” N Engl J Med 2002, 346:393–403
8. IDF Global Guideline for Type 2 Diabetes, 2005б www.idf.org
9. UKPDS Study Organisation “Intensive Blood Glucose control with Sulphoniylureas or Insulin compared with Conventionakl treatment and risk complications in patients with Type 2 Diabetes (UKPDS 33)” Lancet 1998; 352:837–853