Полиоксидоний и диабет 1 типа

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Алибаева Г.Ф. 1 Моругова Т.В. 2 Насыртдинова А.Д. 2 Чакрян С.А. 3 Акчулпанов Н.Ф. 4

1 ГБУЗ РБ ГБ № 3

2 ФГБОУ ВО «Башкирский государственный медицинский университет»

3 ГБУЗ РБ Больница скорой медицинской помощи № 22

4 ГБУЗ РБ КБ № 1

Исследовано влияние полиоксидония на уровень провоспалительных цитокинов и функциональную активность нейтрофилов у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2) с инфекцией мочевых путей (ИМП). Было обследовано 158 человек: 31 – больные СД2, 35 – больные ИМП, 30 – больные СД2 с ИМП, 27 – больные СД2 с ИМП, получавшие полиоксидоний и 35 практически здоровых человек. Содержание цитокинов TNF-α и IL-1β определяли в день обращения, а у пациентов СД2 с ИМП – и через 2, 4 и 8 недель лечения. Функциональное состояние нейтрофилов оценивали по интенсивности кислородзависимого метаболизма и фагоцитарной активности (ФАН). У больных СД2 был значительно повышен уровень TNF-α, IL-1β, снижена интенсивность оксидантного метаболизма и ФАН. Это свидетельствует о наличии иммуновоспалительного процесса и подавлении защитной активности нейтрофилов. У больных СД2 с ИМП на фоне стандартной терапии сохранялся высокий уровень провоспалительных цитокинов и сниженная активность оксидантного метаболизма. Это свидетельствует об истощении резервных возможностей гранулоцитов, способствует затяжному течению ИМП и низкой эффективности проводимой терапии. Включение полиоксидония в терапию больных СД2 с ИМП нормализовало уровень TNF-α, IL-1β и интенсивность кислородзависимого метаболизма нейтрофилов. Таким образом, применение полиоксидония устраняет гиперпродукцию провоспалительных цитокинов, восстанавливает биоцидный потенциал и фагоцитарную активность нейтрофилов.

сахарный диабет

полиоксидоний

инфекции мочевых путей

цитокины

функциональная активность нейтрофилов

1. Аметов С.А. Как снизить риск развития осложнений у пациентов с СД 2 типа? Выбор терапевтической тактики // Эффективная фармакотерапия. 2017. №9. С. 46-48.

2. Donath M., Shoelson S. Type 2 diabetes as an inflammatory disease. Nat. Rev. Immunol. 2011. Vol. 11. P. 98-107.

3. Grant R., Dixit W. Mechanisms of disease: inflammasome activation and the development of type 2 diabetes. Front. Immunol. 2013. Vol. 4. P. 50.

4. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С. Цитокины. СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2008. 552 с.

5. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе инфекционных и неинфекционных заболеваний человека // Медицинский академический журнал. 2013. Т.13. №3. С.18-41.

6. Бабаева А.Р., Тарасов А.А., Безбородова Е.А., Захарьина О.А. Концепция системного воспаления в патогенезе диабетической ангиопатии // Вестник ВолГМУ. 2010. Выпуск 1 (33). С. 3-8.

7. Dinarello C. Immunological and Inflammatory s of the Interleukin-1 Family. Ann. Rev. Imm. 2009. Vol. 27. P. 519-550.

8. Maedler K., Sergeev P., Ris F., Oberholzer J., Joller-Jemelka H.I., Spinas G.A., Kaiser N., Halban P.A., Donath M.Y. Glucose-induced beta-cell production of IL-1beta contributes to glucotoxicity in human pancreatic islets. J. Clin. Invest. 2002. Vol. 110. P. 851-860.

9. Борздов А.А., Логвиненко О.В., Борздова И.Ю., Ефременко В.И. Функциональные особенности нейтрофильных гранулоцитов при введении интактных липосом // Медицинский вестник Северного Кавказа. 2009. Т. 15. №3. С. 53-55.

10. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Некрасов А.В., Аттаулаханов Р.И., Пучкова Н.Г., Иванова А.С., Пинегин Б.В., Хаумидуллина К.Ф., Дамбаева С.В., Климова С.В. Полиоксидоний: механизм действия и клиническое применение // Медицинская иммунология. 2000. № 3. С. 271-278.

11. Фомичев Е.В., Поройский С.В., Кирпичников М.В. Современная концепция лечения гнойно-воспалительных заболеваний лица и шеи у больных сахарным диабетом // Волгоградский научно-медицинский журнал. 2014. №3. С.35-40.

12. Зарубина И.В., Мокренко Е.В., Болехан А.В. Противовоспалительная и иммуномодулирующая активность метапрота, трекрезана и полиоксидония и их комбинаций при экспериментальном бронхолегочном воспалении у крыс // Вестник Смоленской государственной медицинской академии. 2016. Т. 15. №1. С. 5-13.

13. Урология. Российские клинические рекомендации / ред. Ю. Г. Аляев, П. В. Глыбочко, Д. Ю. Пушкарь. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. 496 с.

14. Afzal M.M., Jeshtadi A., Mohmmed A.K. Study of neutrophilic by nitroblue tetrazolium test in septicemias and immune deficiency diseases. Int. J. Res. Health Sci. 2014. no.2(2). P.581-90.

15. Гареев Е.М. Основы математико-статистической обработки медико-биологической информации. Уфа: Изд-во ГОУ ВПО «Башгосмедуниверситет Роздрава», 2009. 346 с.

Течение сахарного диабета 2 типа (СД 2) часто сопровождается присоединением инфекций мочевых путей (ИМП), что существенно утяжеляет течение и ухудшает прогноз у больных СД 2.

С другой стороны, СД 2 – хронический иммуновоспалительный процесс, сопровождающийся развитием дисбаланса иммунной системы, что, в свою очередь, осложняет течение ИМП, снижает эффективность проводимой терапии [1-3]. Рост антибиотикорезистентности патогенной микрофлоры также снижает результативность терапии ИМП у больных СД 2.

В последние годы все большее внимание исследователей привлекает взаимодействие и взаимозависимость состояния иммунной и эндокринной систем. Особое место в этих процессах занимают цитокины, роль которых не ограничивается обеспечением адекватного иммунного ответа, активацией неспецифических защитных реакций и специфического иммунитета [4; 5]. Цитокины осуществляют интегративную функцию, обеспечивая ответ организма при попадании в него патогенного агента, путем вовлечения практически всех органов и систем [5].

В развитии СД 2, его осложнений, инсулинорезистентности, в прогрессировании воспаления при воздействии патогенных микроорганизмов существенная роль отводится провоспалительным цитокинам TNF-α и IL-1β [1; 5; 6].

TNF-α продуцируется макрофагами, Т- и В-лимфоцитами, фибробластами и др. [4]. TNF-α повышает функциональную активность мононуклеарных фагоцитов, участвует в координации воспалительного ответа [4]. TNF-α является первичным медиатором воспаления, опосредует развитие системного воспаления, вовлекается в патогенез большинства иммунопатологических процессов [4; 5].

IL-1β – один из важнейших цитокинов острого воспалительного ответа. IL-1β увеличивает активность лимфоцитов, антителогенез, активность NK-клеток [7]. Путем повышения продукции других цитокинов, в частности IL-8, IL-1β стимулирует активность нейтрофильных гранулоцитов. Также IL-1β оказывает прокоагулянтное действие, нарушает микроциркуляцию [6]. В условиях гипергликемии повышается продукция IL-1β, который способен запускать апоптоз β-клеток [8].

В процессе лечения необходимо контролировать уровень цитокинов, так как их повышение в острую фазу воспалительного ответа носит защитный характер, в то время как длительное и бесконтрольное повышение уровня цитокинов может приводить к необратимым нарушениям гомеостаза [4; 5].

Ключевую роль в развитии и течении воспалительного процесса играют нейтрофилы – клетки, участвующие в противоинфекционной защите организма, участвующие в процессах иммуногенеза, противоопухолевой резистентности, а также в нейроэндокринной регуляции адаптационных реакций организма [9].

Нейтрофилы – клетки, крайне чутко реагирующие на изменение гомеостаза, что дает возможность использовать их для оценки состояния всей иммунной системы [9].

Длительность течения и низкая результативность стандартной терапии ИМП у больных СД 2 в условиях дисбаланса иммунной системы обосновывают необходимость использования иммуномодуляторов в комплексной терапии ИМП у больных СД 2.

В качестве иммунокорректора нами был выбран отечественный препарат полиоксидоний (Пд) – физиологически активное высокомолекулярное соединение, которое относится к классу водорастворимых производных гетероцепных алифатических полиаминов, является сополимером N-окси 1,4-этиленпиперазина и (N-карбоксиэтил)-1,4-этиленпиперазиний бромида.

Полиоксидоний оказывает стимулирующее влияние на факторы неспецифической защиты организма, гуморальный и клеточный иммунитет [10-12]. Важной особенностью полиоксидония является его активирующее воздействие на противоинфекционную резистентность организма [10]. Препарат обладает также антиокислительным, мембраностабилизирующим и дезинтоксикационным действием [10]. Полиоксидоний стимулирует антимикробную активность гранулоцитов, цитотоксичность NK-клеток, антителогенез [12]. Рядом авторов показано, что включение полиоксидония в комплексную терапию острых и хронических инфекций существенно повышает эффективность лечения [11; 12].

В связи с этим целью исследования явилась оценка влияния полиоксидония на уровень провоспалительных цитокинов и функциональное состояние нейтрофилов у больных СД 2 с ИМП.

Материалы и методы исследования

В исследование вошло 158 человек, которые были разделены на 5 групп: 1 группа – «здоровые» (35 человек), 2 группа – «СД 2» (31 человек), 3 группа – «ИМП» (35 человек), 4 группа – «СД 2 + ИМП», 5 группа – «СД 2 + ИМП + Пд» (27 человек).

Пациенты, больные СД 2, не отличались по полу, возрасту, индексу массы тела (ИМТ) (таблица). Пациенты получали стандартную сахароснижающую терапию.

Больные ИМП получали лечение в соответствии с российскими клиническими рекомендациями [13]. Группа «СД 2+ИМП+Пд» дополнительно получала полиоксидоний в дозе 6 мг 1 раз в сутки в течение 10 дней (НПО «Петровакс Фарм» ООО, Россия).

Характеристика обследованных групп

Диагноз сахарного диабета, типа и степени тяжести заболевания устанавливался согласно «Алгоритмам специализированной медицинской помощи больным сахарным диабетом» (8-й выпуск, 2017 г.). Критериями включения в исследование явились: возраст – от 18 лет, предварительно подтвержденный диагноз СД 2, удовлетворительный контроль СД 2 (гликемия натощак<7,0 ммоль/л; гликемия постпрандиальная<19,0 ммоль/л; HbA1<7%); верифицированный диагноз ИМП (пиелонефрита), письменное информированное согласие пациента на проведение исследований и соблюдение этических принципов.

У всех обследованных определяли уровень цитокинов: фактор некроза опухолей-альфа (TNF-α) и интерлейкин-1бета (IL-1β) (тест-системы ЗАО «Вектор-Бест», г. Новосибирск) в день обращения. У пациентов групп «СД 2 + ИМП» и «СД 2 + ИМП + Пд» содержание цитокинов определяли также через 2, 4 и 8 недель лечения (на 2, 3 и 4-й визиты). Также исследовали интенсивность кислородзависимого метаболизма (спонтанный (НСТсп) и индуцированный (НСТинд) НСТ-тест) и фагоцитарную активность нейтрофилов (ФАН) [14].

Статистическая обработка данных проводилась с использованием методов вариационной статистики [15], пакета прикладных программ istica 8.0 на персональном компьютере. Показатели представлены в виде медианы (Ме) и квартилей (Р25%; Р75%). Дисперсионный анализ проводили с помощью Н-критерия Краскела-Уоллиса, для множественных сравнений использован Q-критерий Дана. Результаты считались статистически значимыми при р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

В группе «СД 2» отмечено увеличение уровня TNF-α в 2,3 раза по сравнению с группой здоровых лиц (p=0,000001) и в 1,5 раза – с «ИМП» (p=0,02399) (рис. 1). Также отмечено увеличение IL-1β в 2 раза по сравнению со здоровыми (p≤0,00001) и почти на 40% по сравнению с группой «ИМП» (p=0,00189) (рис. 2).

Рис. 1. Уровень TNF-α (пг/мл) у здоровых, больных сахарным диабетом 2 типа, больных инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом 2 типа и инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом 2 типа и инфекцией мочевых путей

и получающих полиоксидоний

Также у пациентов этой группы было установлено снижение ФАН в 5 раз по сравнению с группой «здоровые» (p≤0,00001) и в 3,2 раза – с группой «ИМП» (p≤0,00001) (рис. 3).

Наблюдалось 2-кратное подавление оксидантного метаболизма нейтрофилов в спонтанном и индуцированном НСТ-тесте по сравнению как с группой здоровых лиц (p≤0,00001 и p≤0,00001 соответственно), так и с группой «ИМП» (p≤0,00001 и p≤0,00001 соответственно). Это свидетельствует о том, что СД 2 является хроническим иммуновоспалительным процессом с формированием глубокого дисбаланса иммунной системы и снижением противомикробной защиты и согласуется с данными других авторов [3].

При присоединении ИМП у больных СД 2 сохранялся высокий уровень провоспалительных цитокинов без тенденции к снижению к окончанию лечения. Так, уровень TNF-α к 4-му визиту (p=0,000030), а IL-1β – на протяжении всего периода наблюдения были достоверно выше, чем у больных ИМП в острый период заболевания (p=0,00217, p=0,00145, p=0,00017 соответственно на 2, 3 и 4-й визиты) (рис. 1, 2).

Рис. 2. Уровень IL-1β (пг/мл) у здоровых, больных сахарным диабетом 2 типа, больных инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом 2 типа и инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом 2 типа и инфекцией мочевых путей

и получающих полиоксидоний

Рис. 3. Фагоцитарная активность нейтрофилов у здоровых, больных сахарным диабетом 2 типа, больных инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом 2 типа и инфекцией мочевых путей, больных сахарным диабетом 2 типа и инфекцией мочевых путей

и получающих полиоксидоний

В группе «СД 2+ИМП» выявлено снижение ФАН на 50% по сравнению с группой здоровых лиц (p≤0,00001) и на 30% – с группой «ИМП» (p≤0,00001), однако на 30% выше, чем в группе «СД 2», что можно объяснить антигенной стимуляцией (рис. 3). К 4-му визиту уровень ФАН повышался до уровня группы «ИМП» (в острый период) и составил 80,83% (по отношению к уровню здоровых лиц). Аналогично показатели кислородзависимого метаболизма нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте не отличались от таковых в группе «СД 2» и лишь к 4-му визиту повышались до 84,44% (по сравнению с группой здоровых лиц) и были сопоставимы с таковыми у больных «ИМП» в острый период заболевания. В то же время в условиях индукции показатели активности нейтрофилов оставались крайне низкими и даже на 4-й визит составили лишь 69,79% (от уровня здоровых лиц), не достигая уровня больных группы «ИМП» в острый период. Полученные данные могут свидетельствовать об истощении резервных возможностей гранулоцитов, отсутствии адекватного ответа на воздействие патогенов, что, безусловно, способствует затяжному течению ИМП и низкой эффективности проводимой терапии.

Добавление Пд в комплексную терапию больных СД 2 с ИМП обеспечило статистически значимое снижение уровня TNF-α начиная со 2-го визита, и к 4-му визиту содержание TNF-α было ниже на 35% по сравнению с группой больных СД 2 (p=0,00472, p=0,02004, p=0,04111 на 2, 3 и 4-й визиты соответственно) и «СД 2+ИМП» (p=0,00007, p=0,00045, p=0,00097 на 2, 3 и 4-й визиты соответственно). На 1-м визите уровень TNF-α не отличался от такового от группы «ИМП» (p=0,14153) (рис. 1).

Аналогично применение Пд обеспечило достоверное снижение уровня IL-1β на 3-й и 4-й визиты по сравнению с больными СД 2 (p=0,01382 и p=0,00666 соответственно) и не отличалось от уровня у здоровых лиц (p=0,18964 и p=0,34263 соответственно) (рис. 2). Полученные данные свидетельствуют о выраженном противовоспалительном эффекте Пд и коррекции им иммунного дисбаланса в группе «СД 2 + ИМП».

Применение Пд у больных в группе «СД 2 + ИМП» обеспечило статистически значимое повышение ФАН по сравнению с группой «СД 2» (p≤0,00001 на 2, 3 и 4-й визиты) и группой «СД 2+ИМП» (p=0,00001, p≤0,00001, p=0,00001 на 2, 3 и 4-й визиты соответственно) (рис. 3). Уже со 2-го визита ФАН в группе «СД 2+ИМП+Пд» не отличалась от таковой в группе здоровых лиц (p=1,0000 на 2, 3 и 4-й визиты) (рис. 3).

Применение Пд не изменяло показателей интенсивности оксидантного метаболизма нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте, что можно объяснить антиоксидантной активностью Пд [12]. В то же время в условиях индукции было отмечено статистически значимое повышение активности нейтрофилов к 4-му визиту (на 30% по сравнению с группой «СД 2», p=0,02056), что не отличалось от показателей в группе «здоровые» (p=0,71529). Полученные результаты могут свидетельствовать о повышении Пд биоцидности нейтрофилов у больных СД 2 с ИМП, что способствует более эффективной элиминации возбудителей инфекции и повышению результативности проводимой терапии. Это согласуется с тем, что Пд активирует фагоцитирующие клетки, восстанавливает иммунные реакции при вторичных иммунодефицитных состояниях [10; 12].

Таким образом, применение Пд у больных СД 2 с ИМП обеспечило достоверное снижение уровня провоспалительных цитокинов (TNF-α и IL1β), повышение фагоцитарной активности и интенсивности кислородзависимого метаболизма нейтрофилов.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что включение Пд в лечение больных СД 2 с ИМП оказывает позитивное влияние на дисбаланс цитокинов и функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов.

Выводы

1. В группе «СД 2» выявлено значительное повышение уровня цитокинов TNF-α и IL-1β, подавление фагоцитарной и антимикробной активности нейтрофилов.

2. В группе «СД 2 + ИМП» при проведении стандартной терапии уровень цитокинов TNF-α и IL-1β сохраняется на высоком уровне, также отмечается снижение поглотительной и микробицидной способности нейтрофильных гранулоцитов.

3. Включение полиоксидония в комплексную терапию в группе «СД 2 + ИМП + Пд» снижает уровень цитокинов TNF-α и IL-1β, восстанавливает фагоцитарную активность и биоцидный потенциал нейтрофилов.

Библиографическая ссылка

Алибаева Г.Ф., Моругова Т.В., Насыртдинова А.Д., Чакрян С.А., Акчулпанов Н.Ф. ВЛИЯНИЕ ПОЛИОКСИДОНИЯ НА УРОВЕНЬ ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ И ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛОВ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА С ИНФЕКЦИЕЙ МОЧЕВЫХ ПУТЕЙ // Современные проблемы науки и образования. – 2018. – № 5.;

URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28177 (дата обращения: 09.05.2021).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»

(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

Источник