Препараты для лечения инсулиннезависимого диабета

The essential drugs used in the treatment of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) are characterized and recommendations for their use are given. The importance of compensating NIDDM for prevention of its late complications and reducing the risk of death due to cardiovascular diseases is emphasized.

И.Ю. Демидова — кафедра эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова(зав. — акад. РАМН проф. И.И. Дедов)
I.Yu. Demidova — Department of Endocrinology (Head Prof. I.I.Dedov, Academician of the Russian Academy of Medical Sciences, I.M.Sechenov Moscow Medical Academy

Достижение компенсации сахарного диабета является главной целью терапии больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД). Поддержание близкого к нормальному уровня гликемии замедляет темпы прогрессирования поздних осложнений сахарного диабета и в 4 – 6 раз снижает риск смерти от сердечно-сосудистых заболеваний. К сожалению, подбор оптимальной с патогенетической точки зрения пероральной сахароснижающей терапии в каждом конкретном случае представляет определенные трудности в связи со значительной гетерогенностью ИНСД. Тем не менее для достижения компенсации ИНСД назначенная терапия должна максимально воздействовать на известные в настоящее время звенья патогенеза данного заболевания (см. схему).
   Так, прежде всего необходимо информировать больных о принципах терапии сахарного диабета и обучить их методам самоконтроля. Учитывая важную роль ожирения в патогенезе ИНСД, первостепенное значение в лечении данного заболевания приобретают субкалорийная диета и физические нагрузки, направленные на снижение массы тела. Однако через год от начала заболевания добиться компенсации сахарного диабета на фоне только диетотерапии можно лишь у 8 % больных. Подавляющее большинство пациентов нуждаются в назначении пероральных сахароснижающих препаратов (ПССП) или инсулинотерапии.

   В последние годы в лечении больных ИНСД стали широко применяться ингибиторы пищеварительных ферментов альфа-глюкозидаз. Один из них, акарбоза, представляет собой псевдотетрасахарид, который, конкурируя с моно- и дисахаридами за места связывания на пищеварительных ферментах, замедляет процессы последовательного ферментирования и всасывания углеводов по всей тонкой кишке. Указанный механизм действия приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии и облегчает достижение компенсации сахарного диабета.
   Начальная доза акарбозы составляет 25 – 50 мг в день перед сном в течение недели. При хорошей переносимости препарата и отсутствии побочных реакций, таких как метеоризм и диарея, дозу препарата можно увеличивать до 300 – 600 мг/сут. Противопоказаниями для назначения акарбозы являются такие заболевания желудочно-кишечного тракта, как грыжи различной локализации, язвенный колит и др. В виде монотерапии ингибиторы альфа-глюкозидаз наиболее эффективны при нормальной гликемии натощак и при гипергликемии после приема пищи. При отсутствии компенсации заболевания на фоне монотерапии акарбоза можно с успехом комбинировать с производными сульфонилмочевины и инсулином.
   Начиная с середины 60-х годов и по настоящее время наиболее широкое клиническое применение при лечении ИНСД получили ПССП, которые в зависимости от химической структуры делятся на две основные группы: производные сульфонилмочевины и бигуаниды.

Производные сульфонилмочевины

   Механизм действия производных сульфонилмочевины прежде всего связан со способностью последних стимулировать секрецию эндогенного инсулина, особенно в присутствии глюкозы. Препараты данной группы обладают способностью связываться со специфическими рецепторами на поверхности мембран b-клеток. Указанное связывание приводит к закрытию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации мембран b-клеток, что в свою очередь способствует открытию кальциевых каналов и быстрому поступлению кальция внутрь этих клеток. Указанный процесс приводит к дегрануляции и секреции инсулина в кровь.
Характеристика производных сульфонилмочевины

   Предполагается, что помимо панкреатического действия производные сульфонилмочевины оказывают также экстрапанкреатическое действие на уровне периферических тканей путем повышения аффинности инсулиновых рецепторов к действию инсулина, а также стимулируя его пострецепторное действие.
   Производные сульфонилмочевины делятся на препараты первой и второй генерации, кардинальное различие между которыми заключается в активности их действия. Так, препараты второго поколения дают в 50 – 100 раз более выраженный сахароснижающий эффект по сравнению с таковыми первой генерации, в связи с чем применяются в малых дозах (см. таблицу).
   Производные сульфонилмочевины являются препаратами выбора у пациентов, страдающих ИНСД без выраженного ожирения, у которых достижение компенсации заболевания на фоне диетотерапии, увеличения физических нагрузок и применения ингибиторов альфа-глюкозидаз оказалось невозможным.
   В настоящее время производные сульфонилмочевины первой генерации практически не применяются. Производные второй генерации обычно назначают, начиная с минимальной дозы, которую постепенно увеличивают по мере необходимости. В каждом конкретном случае дозу препарата следует подбирать индивидуально, помня о высоком риске гипогликемичеких состояний у больных старческого возраста.
   При выборе вида препарата следует иметь в виду, что наиболее выраженный сахароснижающий эффект дает глибенкламид, в связи с чем назначать данный препарат следует в тех случаях, когда терапия остальными ПССП оказалась неэффективной. Исключение составляет так называемая новая микронизированная форма глибенкламида (1,75 и 3,5 мг), обладающая высокой биодоступностью и низким риском гипогликемических состояний.
   Глипизид также дает достаточно выраженный сахароснижающий эффект. При этом опасность гипогликемических реакций при использовании этого препарата минимальна благодаря отсутствию кумулятивного эффекта в связи с образованием при инактивации глипизида в печени четырех метаболитов, не обладающих гипогликемическими свойствами.
   Существует новая, так называемая, гастроинтестинальная терапевтическая система (GITS) – форма глипизида, которая обеспечивает необходимое содержание препарата в плазме в течение 24 час при однократном приеме в сутки и крайне низкий риск гипогликемических эпизодов даже на фоне физических нагрузок.
   Сахароснижающее действие гликлазида и гликвидона несколько мягче, чем глибенкламида. Однако эти препараты обладают рядом преимуществ, позволяющих активно использовать их в терапии больных ИНСД. Так, гликвидон является единственным сахароснижающим препаратом, который можно назначать пациентам с заболеваниями почек. Около 95% полученной дозы препарата выводится через желудочно-кишечный тракт и лишь 5% – через почки. Многоцентровое изучение действия гликвидона на функцию печени доказало возможность его безопасного применения у больных с хроническим активным гепатитом, калькулезным холециститом и даже циррозом печени.
   Гликлазид наряду с сахароснижающим действием, оказывает положительное влияние на микроциркуляцию, систему гемостаза, некоторые гематологические показатели и реологические свойства крови, что крайне важно для больных сахарным диабетом. Перечисленные свойства гликлазида обусловлены его способностью снижать степень агрегации тромбоцитов, увеличивая индекс их относительной дезагрегации, и вязкость крови, что замедляет сроки возникновения и прогрессирования сосудистых осложнений сахарного диабета.
   Глимепирид (амарил) – последний из разработанных производных сульфонилмочевины. В отличие от глибенкламида он связывается с инсулиновым рецептором в 2,5 – 3 раза, а диссоциирует со связывающими его белками в 8 – 9 раз быстрее, что обеспечивает высокую биодоступность препарата в течение суток при однократном приеме.
   В ряде случаев наблюдается резистентность больных к производным сульфанилмочевины. Если ожидаемый сахароснижающий эффект отсутствует с первых дней лечения несмотря на смену препаратов и увеличение суточной дозы до максимально возможной, принято говорить о первичной резистентности к производным сульфонилмочевины, которая наблюдается у 5% вновь выявленных больных. Как правило, первичная резистентность к производным сульфонилмочевины обусловлена снижением остаточной секреции собственного эндогенного инсулина у больных с медленно прогрессирующим аутоиммунным диабетом взрослых и диктует необходимость перевода пациентов на инсулинотерапию.
   Вторичная резистентность к препаратам сульфонилмочевины обычно развивается через несколько лет от начала лечения. У этих больных снижение остаточной секреции инсулина наблюдается лишь при стимуляции глюкозой, а не аргинином, что указывает на снижение чувствительности глюкорецепторов b-клеток к глюкозе. Назначение этой группе больных инсулинотерапии сроком на 2 – 3 мес приводит к ликвидации имеющейся глюкозотоксичности, восстановлению чувствительности глюкорецепторов, что позволяет вновь использовать ПССП.
   Побочные реакции при применении производных сульфонилмочевины, как правило, наблюдаются крайне редко и появляются через несколько недель от начала терапии диспепсическими расстройствами, болями в эпигастрии, ощущениями металлического вкуса во рту, аллергией, лейко- и тромбоцитопенией, агранулоцитозом, токсическими поражениями печени и почек. Перечисленные нежелательные последствия требуют снижения дозы препаратов или их полной отмены.
   Противопоказанием для назначения производных сульфонилмочевины являются инсулинзависимый СД и соответственно все его острые осложнения, беременность и лактация, почечная и печеночная недостаточность, присоединение острого инфекционного заболевания, обширные операции, прогрессирующее снижение массы тела больного при неудовлетворительных показателях состояния углеводного обмена.

Бигуаниды

   Бигуаниды начали применяться в лечении больных ИНСД в те же годы, что и производные сульфонилмочевины. Однако, в связи с частыми случаями возникновения лактат-ацидоза при приеме фенформина и буформина производные гуанидина практически были исключены из терапии больных ИНСД. Единственным препаратом, разрешенным к применению во многих странах, оставался метформин.
   Анализ результатов лечения больных ИНСД в последнее десятилетие во всем мире показал, что назначение одних лишь производных сульфонилмочевины далеко не всегда приводит к желаемой степени компенсации заболевания. Перевод пациентов на инсулинотерапию обычно сопровождается нежелательной прибавкой в массе. С учетом данного обстоятельства в терапии больных ИНСД в последние годы вновь стал широко применяться метформин (сиофор, 500, 850). Данному обстоятельству во многом способствовало расширение знаний о механизме действия данного препарата. В частности, исследования последних лет показали, что риск повышения в крови уровня молочной кислоты на фоне длительного лечения метформином составляет всего лишь 0,084 случая на 1000 больных в год, что в десятки раз ниже риска развития тяжелых гипогликемических состояний при терапии производными сульфонилмочевины или инсулином.
   Механизм действия метформина изучен не до конца, однако абсолютно очевидно, что он коренным образом отличается от такового производных сульфонилмочевины, в связи с чем препарат может успешно применяться как в виде монотерапии ИНСД, так и в комбинации с последними и с инсулином.
   Антигипергликемический эффект метформина прежде всего связан со снижением продукции глюкозы печенью. Описанное действие метформина обусловлено его способностью подавлять глюконеогенез, блокируя ферменты данного процесса в печени, а также продукцию свободных жирных кислот и окисление жиров. Кроме того, практически не вызывает сомнений тот факт, что метформин в отличие от производных сульфонилмочевины не повышает эндогенную секрецию инсулина, а следовательно, препятствует прогрессированию имеющейся при ИНСД гиперинсулинемии. В то же время было показано, что метформин, не влияя на содержание инсулина в крови, изменяет его фармакодинамику за счет снижения соотношения связанного инсулина и свободного и повышения соотношения инсулина и проинсулина.
   Важным звеном в механизме действия метформина является стимуляция утилизации глюкозы мышцами. Данный эффект препарата прежде всего связан со способностью метформина стимулировать активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и усиливать транспорт GluT4 в мышечных клетках.
   Исследования последних лет показали, что метформин увеличивает кровоток в печени и ускоряет процесс включения глюкозы в гликоген.
   Кроме того, метформин дает мягкий анорексигенный эффект, что помогает больным соблюдать диету и замедляет процесс всасывания углеводов в тонкой кишке. Последнее действие препарата связано с его способностью ингибировать натриево-глюкозный контртранспортер, что приводит к снижению уровня постпрандиальной гипергликемии.
   Метформин практически не метаболизируется в организме и экскретируется почками в неизмененном виде.
   Кроме того, метформин положительно влияет на метаболизм липидов, что чрезвычайно важно при ИНСД. Так, у больных без гипертриглициридемии уровень тригициридов снижается на 10 – 20%, а при наличии таковой – на 50%. При этом отмечается также снижение продукции липопротеидов низкой и очень низкой плотности (ЛПНП и ЛПОНП).
   Гипохолестеринемический эффект метформина (снижение уровня общего холестерина на 10%) менее выражен и отмечается лишь у пациентов с гипертриглицеридемией.
   Доказано положительное влияние метформина и на фибринолитические свойства крови за счет подавления ингибитора активатора плазминогена тканевого типа.
   Показаниями к применению метформина являются невозможность достижения компенсации заболевания у больных ИНСД (в первую очередь с ожирением) на фоне диетотерапии. Комбинация метформина и препаратов сульфонилмочевины способствует достижению лучших результатов лечения ИНСД. Улучшение контроля сахарного диабета при сочетании метформина и производных сульфонилмочевины обусловлено разнообразным типом воздействия этих лекарственных препаратов на патогенетические звенья ИНСД. Назначение метформина больным ИНСД, получающим инсулинотерапию, препятствует неминуемой прибавке в массе.
   Начальная суточная доза метформина не должна превышать 500 мг, препарат следует принимать вместе с пищей. При необходимости через неделю от начала терапии при отсутствии побочных реакций дозу препарата можно увеличить до 500 мг дважды в сутки. Максимальная суточная доза метформина не должна превышать 3000 мг.
   Среди побочных реакций на прием метформина следует отметить диарею и другие диспепсические явления, металлический вкус во рту, тошноту и анорексию, которые обычно быстро исчезают при снижении дозы. Упорная диарея является показанием для отмены метформина.
   При длительном приеме метформина в больших дозах следует помнить о возможности снижения всасывания в желудочно-кишечном тракте витаминов В12 и фолиевой кислоты, а при необходимости в индивидуальном порядке решать вопрос о дополнительном назначении этих витаминов.
   Учитывая способность метформина усиливать анаэробный гликолиз в тонкой кишке в сочетании с подавлением глюконеогенеза в печени, следует контролировать содержание лактата в крови не реже 2 раз в год. Если больной предъявляет жалобы на мышечные боли следует немедленно определить уровень лактата и при возрастании этого показателя или содержания креатинина в крови лечение метформином следует прекратить.
   Противопоказаниями к назначению метформина являются гипоксические состояния любой природы, нарушение функции печени и почек (клиренс креатинина ниже 50 мл/мин), сердечная недостаточность, склонность к злоупотреблению алкоголем и указание на наличие лактат-ацидоза в анамнезе.
   В случае невозможности достижения компенсации сахарного диабета на фоне приема ПССП рекомендуется перевод больных на комбинированную терапию производными сульфонилмочевины и/или метформином и инсулином, либо на монотерапию инсулином.
   Абсолютными показаниями для назначения инсулинотерапии больным ИНСД являются:
   • явные признаки дефицита инсулина, такие как прогрессирующее снижение массы тела при наличии клинико-лабораторных симптомов декомпенсации заболевания и кетоацидоз;
   • хирургические вмешательства (любые полостные или обширные операции);
   • острые макроваскулярные осложнения (инсульт, инфаркт миокарда, гангрена и др.);
   • инфекционные заболевания;
   • уровень С-пептида в плазме крови ниже 0,2 нмоль на фоне внутривенной пробы с глюкагоном (1,0 мг);
   • уровень гликемии натощак выше 15 ммоль/л у пациентов с предполагаемым ИНСД;
   • отсутствие стойкой компенсации сахарного диабета (гликемия натощак постоянно превышает 8,0 ммоль/л, а после еды 10,0 ммоль/л), несмотря на назначение максимальных суточных доз ПССП.   

Рекомендуемая литература по данной проблеме может быть получена в редакции “Русского медицинского журнала”.