Применение лозартана при сахарном диабете
Вмешательство в ренин-ангиотензиновую систему с помощью ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) замедляет прогрессию поражения почек у больных диабетом I типа и пациентов без диабета, страдающих нефропатией другого генеза.
Однако предупреждение тяжелого поражения почек у больных диабетом II типа – главной причины хронической почечной недостаточности (ХПН) во многих странах – остается нерешенной задачей. B.M. Brenner, M.E. Cooper, D. De Zeeuw, et al. провели исследование эффективности лозартана – антагониста рецепторов ангиотензина II (АРА) – у больных диабетом II типа с нефропатией. Его целью было выяснить, способен ли лозартан в монотерапии или в сочетании с обычными гипотензивными средствами отдалить время удвоения сывороточной концентрации креатинина, конечную стадию ХПН или летальный исход. Кроме того, оценивалось влияние лозартана на вторичные конечные точки: заболеваемость и смертность от сердечно-сосудистых причин, протеинурию, скорость прогрессии поражения почек.
Методы
Двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan) проводилось в 250 центрах 28 стран и включало 1513 больных диабетом II типа с нефропатией. Первоначально планировалось продолжать исследование в течение 3,5 лет после включения последнего пациента. В этом случае среднее время наблюдения составило бы 4,5 года. Однако исследование было закончено раньше срока, так как появились данные о снижении сердечно-сосудистых осложнений у больных с поражением почек при лечении ингибиторами АПФ, которые были исключены в данном исследовании. Поэтому среднее время наблюдения составило 3,4 года (от 2,3 до 4,6 лет).
Пациенты
В исследование включали мужчин и женщин в возрасте от 31 до 70 лет с диабетом II типа и нефропатией. Нефропатию диагностировали, если при двух измерениях отношение альбумина мочи (в мг/л) к креатинину мочи (в г/л) в утреннем анализе было > 300 (или суточная потеря белка > 0,5 г) и уровень креатинина в сыворотке составлял 1,3-3,0 мг/дл. Исключали больных диабетом I типа и нефропатией вследствие других заболеваний, а также перенесших инфаркт миокарда или другое тяжелое сосудистое заболевание незадолго до исследования.
Лечение
Во время 6-недельного периода вхождения пациенты с гипертензией продолжали свою обычную терапию (диуретики, антагонисты кальция, a- или b-блокаторы, препараты центрального действия). Если они принимали ингибиторы АПФ или АРА, эти препараты заменяли другими. После стратификации по уровню протеинурии (отношение альбумина к креатинину > или <2000) проводили рандомизацию в группы лозартана (50 мг однократно в сутки) или плацебо. Если через 4 недели артериальное давление (АД) превышало целевой уровень 140/90 мм рт.ст., дозу лозартана (или плацебо) увеличивали до 100 мг. Еще через 8 недель для достижения давления цели назначали дополнительные гипотензивные препараты (но не ингибиторы АПФ или АРА) или увеличивали дозу прежних.
Во время исследования пациенты получали стандартное лечение по поводу диабета. Больные посещали клиники каждые 3 месяца для мониторирования АД и лабораторных данных.
Оценка эффективности
Первичной мерой эффективности было время до первичной конечной точки: удвоения сывороточной концентрации креатинина, конечной стадии ХПН или летального исхода. Удвоение сывороточной концентрации креатинина от исходного должно было подтвердиться при повторном обследовании через 4 недели после его обнаружения. Конечная стадия ХПН определялась, как потребность в долговременном гемодиализе или трансплантации почки. Вторичными конечными точками были совокупность заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин (инфаркт миокарда, инсульт, первая госпитализация по поводу сердечной недостаточности или нестабильной стенокардии, коронарная или периферическая реваскуляризация), а также динамика протеинурии и прогрессия поражения почек.
Результаты
Исходные характеристики групп лозартана и плацебо (всего 1513 пациентов) были одинаковыми. Суточная доза лозартана составляла 50-100 мг, 71% больных получали 100 мг. Прекратили назначенную терапию 53,5% пациентов в группе плацебо и 46,5% в группе лозартана. Это было следствием побочных эффектов у 17,2% пациентов в группе лозартана по сравнению с 21,7% в группе плацебо. Увеличение уровня креатинина или калия в сыворотке было причиной прекращения терапии соответственно у 1,5% и 1,1% пациентов в группе лозартана, по сравнению с 1,2% и 0,5% в группе плацебо. По своему желанию прекратили лечение 7,5% больных, получавших лозартан, и 7,8% из числа получавших плацебо. Были прослежены исходы у всех пациентов, кроме 3 из группы лозартана.
Артериальное давление
Исходно 93,5% пациентов получали гипотензивное лечение. Еще 3% имели гипертензию, но не лечились. АД прогрессивно снижалось в ходе исследования: в группе лозартана от 152/82 до 146/78 – 143/77 – 140/74 мм рт.ст. (в начале, через год, 2 года и в конце исследования); в группе плацебо от 153/82 до 150/80 – 144/77 – 142/74 мм рт.ст.
Первичная конечная точка
При анализе всех включенных в исследование пациентов (включая прервавших лечение) исходы первичной конечной точки (удвоение сывороточной концентрации креатинина, конечная стадия ХПН или летальный исход) произошли у 327 больных группы лозартана (43,5%) по сравнению с 359 больными группы плацебо (47,1%) (рис. 1а). Лечение лозартаном обусловило снижение риска исходов первичной конечной точки на 16% (р=0,02), табл. 1. Это снижение риска осталось неизменным (15%) после уравнивания по уровню АД (р=0,03). Более того, при анализе данных пациентов, не прерывавших предписанного лечения (лозартан или плацебо), лечение лозартаном ассоциировалось с еще большим снижением риска исходов первичной конечной точки (на 22%, р=0,008).
Рис. 1. Кривые Каплана-Мейера: процент пациентов с исходами первичной конечной точки и ее составляющими:
а – первичная конечная точка (удвоение сывороточной концентрации креатинина, конечная стадия ХПН или летальный исход);
б – удвоение сывороточной концентрации креатинина;
в – конечная стадия ХПН;
г – конечная стадия ХПН или летальный исход.
Результаты по отдельным составляющим первичной конечной точки представлены в табл. 1. Риск удвоения сывороточной концентрации креатинина в группе лозартана был на 25% ниже, чем в группе плацебо (р=0,006, рис. 1б), а риск конечной стадии ХПН – на 28% (р=0,002, рис. 1в). Приблизительно 20% пациентов умерло, хотя достоверного различия между группами не отмечено. Суммарный риск конечной стадии ХПН или летального исхода в группе лозартана был на 20% меньше, чем в группе плацебо (р=0,01, рис. 1г). Снижение риска конечной стадии ХПН и риска конечной стадии ХПН или смерти мало менялось после коррекции по уровню АД (26% и 19%, соответственно).
Вторичные конечные точки
Достоверного различия между группами по вторичной точке суммарной заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин не отмечено. Приблизительно 1/3 больных перенесли сердечно-сосудистые осложнения: 247 больных группы лозартана (32,9%) и 268 – в группе плацебо (35,2%), снижение риска на 10% (р=0,26). Достоверных различий между группами по частоте сердечно-сосудистых событий не было, кроме первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (89 больных группы лозартана (11,9%) и 127 – в группе плацебо (16,7%), снижение риска на 36%, р=0,005). Число инфарктов миокарда в группе лозартана (50 больных, 6,7%) было недостоверно меньше, чем в группе плацебо (68 больных, 8,9%), снижение риска на 28%, р=0,08.
Лозартан привел к среднему снижению протеинурии (отношения альбумина к креатинину мочи) на 35% (р<0,001), тогда как в группе плацебо имелась тенденция к ее увеличению. Лозартан замедлял снижение функции почек, оценивавшейся по концентрации креатинина сыворотки (на 18% по сравнению с плацебо) и по скорости клубочковой фильтрации (на 15% по сравнению с плацебо), р=0,01.
Обсуждение
Исследование RENAAL показало, что лозартан (при необходимости – в сочетании с обычным гипотензивным лечением) обеспечивает ренопротективный эффект у больных диабетом II типа с нефропатией. Риск первичной конечной точки (удвоения сывороточной концентрации креатинина, конечной стадии ХПН или летального исхода) снизился при лечении лозартаном на 16%. Это явилось результатом действия препарата преимущественно на почечные механизмы. Так, риск развития конечной стадии ХПН уменьшился при лечении лозартаном на 28% при среднем сроке наблюдения 3,4 года. Экстраполяция этих данных позволяет предположить, что лозартан отдаляет потребность в гемодиализе или трансплантации почки в среднем на 2 года. Риск удвоения сывороточной концентрации креатинина также снизился при лечении лозартаном на 25%. Уменьшение уровня протеинурии явилось еще одним доказательством ренопротективного эффекта лозартана.
Уровни АД несколько различались между группами лозартана и плацебо. Хотя нельзя исключить возможность положительного влияния этого различия на функцию почек, однако статистический анализ, проведенный с учетом этого различия, подтвердил незначительность его влияния по сравнению с ренопротективным эффектом лозартана.
Данное исследование расширило представления об эффективности гипотензивной терапии у больных диабетом II типа с нефропатией. Предыдущие исследования ингибиторов АПФ показали их благоприятное действие на протеинурию, но не доказывали превосходства блокаторов ренин-ангиотензиновой системы над другими препаратами в замедлении прогрессирования почечной недостаточности. Исследования действия ингибиторов АПФ на прогрессирование почечной недостаточности давали противоречивые результаты.
Клиническая выгода от применения лозартана наблюдалась среди пациентов, многие из которых уже получали другие препараты (аспирин, b-блокаторы, липидснижающие агенты). Аналогично, одновременная терапия антагонистами кальциевых каналов не уменьшала благоприятных эффектов лозартана (антагонисты кальциевых каналов усиливают продукцию ангиотензина II, взаимодействуя таким образом с АРА). Следует отметить, что исследования эффективности каптоприла и ирбесартана у больных диабетом I и II типа проводили, исключая сопутствующую терапию антагонистами кальциевых каналов.
Достоверного различия между группами лозартана и плацебо по сочетанию заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых причин обнаружено не было. Это может быть результатом относительно небольшой выборки и исключения из исследования пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. Лозартан положительно влиял на риск первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности. Этот результат хорошо коррелирует с выводами исследования SOLVD, хотя в него не включались пациенты с нарушенной функцией почек. Исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) и его часть, включавшая больных диабетом,- MICRO-HOPE, показали благоприятное влияние ингибиторов АПФ на симптомы сердечной недостаточности, но не обнаружили достоверного влияния на госпитализации по этой причине. Кроме того, в подгруппе больных с почечной недостаточностью также не было обнаружено влияния на этот показатель. Исследование RENAAL выявило, что блокатор ангиотензина II у больных с поражением почек снижает риск выраженной сердечной недостаточности, требующей госпитализации.
В данной популяции лозартан (в том числе, в сочетании с обычной гипотензивной терапией) продемонстрировал отличную переносимость, сравнимую с плацебо (одинаковое в обеих группах число пациентов, прекративших лечение из-за побочных эффектов). Добавление лозартана к обычной гипотензивной терапии не увеличивало частоты побочных действий.
Хроническая почечная недостаточность остается проблемой для здравоохранения во всем мире. По последним оценкам Национального института здоровья США, диабет является главной причиной ХПН в этой стране, обусловив около 40% случаев ХПН в период 1994-1998 гг. Частота ХПН среди больных диабетом II типа быстро растет во многих регионах и может удвоиться к 2010 г. Ежегодные затраты, связанные с ХПН, в США достигли в 1998 г. 12 млрд. долл., и прогнозируется их дальнейший рост до 28 млрд. долл. в 2010 г. Поэтому предупреждение или замедление прогрессирования диабетической нефропатии – чрезвычайно важная цель для медицины. Исследование RENAAL, показавшее нефропротективный эффект лозартана у больных диабетом II типа с нефропатией, не связанный с контролем артериального давления, является шагом в направлении этой важнейшей цели.
К.м.н. А.Н. Николаев
По материалам: B.M. Brenner, M.E. Cooper, D. De Zeeuw, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy.// N Engl J Med, 2001; 345: 861-9.
По материалам: B.M. Brenner, M.E. Cooper, D. De Zeeuw, et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy.// N Engl J Med, 2001; 345: 861-9.
Лозартан – Козаар (торговое название)
(Merck Sharp & Dohme Idea)
Что такое Лозартан и для чего он используется
Лозартан относится к группе лекарственных средств – антагонистов ангиотензин II рецепторов. Ангиотензин-П – это вещество, вырабатываемое в организме, которое связывается с рецепторами в кровеносных сосудах, вызывая их сужение, что приводит к повышению артериального давления (АД). Лозартан предотвращает связывание ангиотензина -II с рецепторами, в результате чего кровеносные сосуды расслабляются и АД снижается.
Лозартан применяется в следующих случаях:
Лечение эссенциальной гипертензии у взрослых и детей (подростков) в возрасте 6-18 лет.
Лечение заболевания почек у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2 типа с протеинурией ≥ 0,5 г/сут – в составе комбинированной гипотензивной терапии.
Лечение хронической сердечной недостаточности у взрослых в случаях, когда лечение ингибиторами АПФ (иАПФ) плохо переносится (особенно при развитии кашля) или при наличии противопоказаний к ним. Пациенты должны иметь фракцию выброса левого желудочка ≤ 40%, быть клинически стабильными на фоне назначенной схемы лечения сердечной недостаточности. Пациентам с сердечной недостаточностью, которые были стабилизированы иАПФ, лозартан не назначается.
Снижение риска развития инсульта у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, что подтверждено ЭКГ.
Не принимайте Лозартан в следующих случаях:
повышенная чувствительность к лозартану или другим вспомогательным веществам, входящим с состав лекарственного средства;
во втором и третьем триместре беременности;
тяжелые нарушения функции печени;
если вы страдаете сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ При назначении Лозартана обязательно проинформируйте врача при наличии следующей патологии или состояний:
непереносимость лактозы;
отек Квинке (отек лица, губ, горла или языка) в прошлом;
наличие чрезмерной рвоты или диареи, ведущей к потере жидкости и/или соли в организме;
беременность планируется или диагностирована на ранних сроках;
прием мочегонных средств или диета с низким содержанием соли;
сужение или закупорка почечных сосудов, недавно была пересажена почка;
нарушение функции печени или почек;
хроническая сердечная недостаточность с или без почечной недостаточности, нарушение ритма сердца, прием β-блокаторов;
нарушения в работе сердечных клапанов или сердечной мышцы;
нарушения кровоснабжения сердца или мозга (ишемическая болезнь сердца или цереброваскулярные заболевания);
повышение секреции гормона альдостерона в надпочечниках, вызванного аномалией в железе (первичный гиперальдостеронизм).
При назначении Лозартана обязательно проинформируйте врача при приеме любого из перечисленных ниже лекарственных средств. Возможно, при их совместном приеме будет необходима коррекция дозы или дополнительные обследования:
Алискирен: одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента или блокаторов АТП пациентами с сахарным диабетом или умеренной/тяжелой почечной недостаточностью (СКФ
Другие лекарственные средства, снижающие АД: усиление гипотензивного эффекта. Трициклические антидепрессанты, антипсихотические средства, баклофен, амифостин: повышение риска развития гипотензии.
Калий сохраняющие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид); гепарин; содержащие калий препараты или заменители соли: возможно повышение содержания калия в сыворотке крови. Одновременное применение не рекомендовано.
Препараты лития: возможно повышение уровня лития в крови, применяются совместно с осторожностью. Рекомендован контроль уровня лития.
Нестероидные противовоспалительные препараты – НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие): возможно ослабление гипотензивного эффекта. Повышение риска ухудшения функции почек, в т.ч. развитие острой почечной недостаточности, повышения уровня калия в сыворотке крови, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Применяется с осторожностью пациентами пожилого возраста. Рекомендован контроль функции почек.
Бета-блокаторы: при совместном приеме возможно развитие тяжелой артериальной гипертензии и нарушение функции почек у пациентов с сердечной недостаточностью.
Применение при беременности и в период лактации
Противопоказан во втором и третьем триместрах беременности. Применение не рекомендуется в течение первого триместра беременности, кормлении грудью. Если беременность планируется или подтверждена, а так же кормящим матерям лекарственное средство отменяется и осуществляется переход на альтернативное лечение.
Применение у детей
Применяется строго по назначению врача.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При управлении автотранспортом и другими механизмами следует помнить о возможности развития таких побочных реакций, как головокружение и сонливость, особенно в начале лечения и при повышении дозы препарата
Как принимать Лозартан
Лозартан используется в качестве монотерапии или в комбинации с другими гипотензивными лекарственными средствами. Всасывание лозартана не зависит от приема пищи. Желательно принимать суточную дозу в одно и то же время. Длительность лечения определяется врачом. Артериальная гипертензия
Стандартная начальная и поддерживающая доза для большинства пациентов составляет 50 мг один раз в сутки независимо от приема пищи. В отдельных случаях для достижения терапевтического эффекта доза может быть увеличена до 100 мг в сутки, желательно утром. Лозартан может быть назначен в составе комбинированной терапии, в т.ч. в комбинации с диуретиками.
Гипертензия у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с протеинурией > 0.5 г/сутки
Обычная стартовая суточная доза для этой группы пациентов составляет 50 мг один раз в сутки. Доза может быть увеличена до 100 мг в случае недостаточного эффекта на основании показателей АД через месяц после начала терапии. Лозартан может быть назначен в составе комплексной терапии как с другими гипотензивными ЛС (диуретиками, блокаторами кальциевых канальцев, α- и β-блокаторами, ЛС центрального действия), так и с инсулином или другими гипогликемическими ЛС.
Сердечная недостаточность
Обычная стартовая доза Лозартана у пациентов с сердечной недостаточностью составляет 12,5 мг один раз в сутки. Доза может повышаться путем титрования с недельными интервалами (12,5 мг один раз в сутки, 25 мг в сутки, 50 мг в сутки, 100 мг в сутки до максимальной дозы – 150 мг один раз в сутки) в зависимости от переносимости.
Снижение риска развития инсульта у взрослых пациентов с артериальной гипертензией и гипертрофией левого желудочка, подтвержденной ЭКГ
Начальная доза составляет 50 мг один раз в сутки. В дальнейшем рекомендуется добавить гидрохлортиазид в низких дозах и/или увеличить дозу Лозартана до 100 мг в сутки с учетом степени снижения артериального давления.
Применение у пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови
Для лечения пациентов со сниженным объемом циркулирующей крови (например, в результате лечения высокими дозами диуретиков) следует рассмотреть вопрос о применении препарата в начальной дозе 25 мг один раз в сутки.
Применение у пациентов с нарушением функции почек и у пациентов, которым проводят гемодиализ
Нет необходимости в коррекции начальной дозы для пациентов с нарушениями функции почек, а также для пациентов, которым проводят гемодиализ.
Применение у пациентов с нарушением функции печени
Для пациентов с нарушениями функции печени в анамнезе следует рассмотреть вопрос о назначении Лозартана в более низкой дозе. Опыт лечения пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствует, поэтому Лозартан противопоказан этой группе пациентов.
Применение у пациентов пожилого возраста
Как правило, нет потребности в коррекции начальной дозы для пациентов пожилого возраста, хотя следует учитывать возможность назначения препарата в начальной дозе 25 мг для пациентов старше 75 лет.
Применение у детей
Эффективность и безопасность Лозартана у детей младше 6 лет не установлена.
Для детей в возрасте 6-18 лет, способных проглотить таблетку, и массой тела 20-50 кг рекомендуется доза 25 мг один раз в сутки. В некоторых случаях доза может быть увеличена до 50 мг в сутки. Суточная доза зависит от реакции АД на Лозартан.
Для детей с массой тела более 50 кг рекомендуется доза 50 мг один раз в сутки. В некоторых случаях доза может быть увеличена до 100 мг в сутки.
Лозартан не рекомендуется детям младше 6 лет, а так же детям с гломерулонефритом (СКФ
Если вы приняли дозу Лозартана большую, чем рекомендовал врач
Если количество таблеток в день, которые вы приняли, превышают то количество, которое рекомендовал ваш врач, или ваш ребенок проглотил таблетки, обратитесь к врачу или вызовите Скорую помощь! Прием лекарственного средства прекратить! Передозировка скорее всего вызовет выраженное снижение АД, изменение частоты сердечных сокращений. В качестве первой помощи промыть желудок и принять активированный уголь.
Если вы забыли вовремя принять очередную дозу Лозартана
Примите следующую таблетку в соответствии с назначением врача. Не принимайте двойную дозу в случае пропуска очередного приема.
Возможные побочные реакции
Лозартан, как и другие лекарственные средства, может вызывать побочные эффекты с различной частотой:
Частые (могут проявляться у 1 из 10 человек): головокружение, пониженное давление, слабость, усталость, снижение сахара в крови, увеличение калия в крови, изменения функции почек, включая почечную недостаточность, уменьшение количества эритроцитов (анемия); увеличение в крови мочевины, креатинина и калия у пациентов с сердечной недостаточностью.
Нечастые (могут проявляться у 1 из 100 человек): сонливость, головная боль, нарушение сна, чувство ускоренного сердечного ритма (трепетание), сильная боль в груди, пониженное давление; дозозависимые ортостатические эффекты, возникающего при подъеме из положения лежа или сидя; одышка, боли в животе, запоры, диарея, тошнота, рвота, крапивница, зуд, сыпь, локализованный отек (водянка), кашель, отеки / отечность, боль в грудной клетке, боль в спине, мышечные спазмы, заложенность носа.
Редкие (могут проявляться у 1 на 1000 человек): гиперчувствительность, ангионевротический отек, воспаление кровеносных сосудов, ощущение «ползания мурашек» по коже, обморок, очень быстрое и нерегулярное сердцебиение, нарушение мозгового кровообращения (инсульт), воспаление печени (гепатит), изменения показателей печеночных ферментов в крови.
Не изученные (частота не может быть оценена по имеющимся данным): снижение количества тромбоцитов, мигрень, нарушения функции печени, мышечные и суставные боли, гриппоподобные симптомы, боли в спине, инфекции мочевыводящих путей, повышенная чувствительность к солнцу (фотосенсибилизация), необъяснимые мышечные боли с выделением темной мочи (острый некроз скелетных мышц), нарушение половой функции, воспаление поджелудочной железы (панкреатит), низкий уровень натрия в крови, депрессия; плохое самочувствие, недомогание; звон, жужжание, рев, звон в ушах.
Побочные эффекты у детей аналогичные тем, которые наблюдаются у взрослых.
При появлении нижеперечисленных побочных эффектов прекратите прием лекарства и немедленно обратитесь к врачу или вызовите Скорую помощь: отек рук, лица, губ, языка; затруднение дыхания; внезапное появление высыпаний, повреждений, покраснений, отслаивания кожи; боли в горле; выраженное головокружение или слабость; острая боль в животе; нерегулярное или учащенное сердцебиение; желтушность кожи или глаз.
Условия хранения
Хранить в защищенном от света месте, при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте.