Прорыв медицины в лечении диабета 1 типа

Чтобы понять механизм технологии, нужно сказать о том, как работает поджелудочная железа, отчего возникает диабет. В этом органе есть так называемые бета-клетки, объединенные в островки, которые автоматически продуцируют инсулин в ответ на повышение уровня глюкозы в крови. При ряде аутоиммунных или хронических болезней общая их масса снижается, появляются функциональные нарушения в виде недостаточной выработки инсулина. Результат – повышение уровня глюкозы в сыворотке крови.

– Это инсулинопотребный сахарный диабет. Он возникает, если число островков уменьшилось на 80 процентов, – рассказывает заведующий кафедрой факультетской хирургии и трансплантологии, главный внештатный трансплантолог минздрава Нижегородской области Владимир Загайнов.

Ученый подчеркивает, что метод лечения диабета только один – трансплантация поджелудочной железы. Потребность в этой операции в России удовлетворяется на тысячные доли процента, что связано с дефицитом донорских органов. Во всех остальных случаях речь идет о компенсации заболевания с помощью инсулина. Однако даже пересадка сопряжена с необходимостью иммуносупрессивной терапии, чтобы организм пациента не отторгал донорский орган. А у нее есть свои минусы, особенно в отдаленном периоде.

Главная идея проекта – пересадка не всей поджелудочной железы, а только островков, состоящих из тех самых бета-клеток.

– Островки будут выделяться из донорской железы специальным способом. Даже если целая железа не годится для трансплантации, из нее можно попытаться выделить островки и пересадить их, – поясняет Владимир Загайнов.

В мире эту идею пытаются реализовать разными способами и с разной степенью успешности. Введение островков от донора требует все той же небезопасной иммуносупрессивной терапии. В ПИМУ ученые разрабатывают вариант пересадки клеток, заключенных в специальные пористые капсулы. В теории клетки приживаются и начинают вырабатывать инсулин. Человек излечивается от диабета. А поры капсулы достаточно малы, чтобы предотвратить атаку иммунных клеток организма, поэтому никакой иммуносупрессивной терапии не требуется. Важно, что речь идет о малоинвазивных операциях, а не о сложной трансплантации. Возможных вариантов несколько: введение в брюшную полость путем пункции либо введение в печень по воротной вене.

Первые эксперименты ученых из НИИ экспериментальной онкологии и биомедицинских технологий ПИМУ вместе с Институтом металлоорганической химии РАН оказались успешными.

– В отдаленной перспективе планируем проработать выращивание бета-клеток из стволовых, – говорит Владимир Загайнов. – Параллельно вместе с коллегами из Национального медицинского исследовательского центра трансплантологии и искусственных органов имени Шумакова занимаемся легитимизацией технологии. Раньше в России за это никто не брался, поэтому трансплантация островков бета-клеток поджелудочной пока не вошла в список разрешенных, хотя в мире это уже существует. Надеемся, что в ближайшее время вопрос будет решен.

Планируем проработать выращивание бета-клеток из стволовых

В 2022 году проект, выполняемый по госзаданию Минздрава России, завершится. Можно будет испытывать метод на животных, а затем заниматься регистрацией. На мой вопрос, когда лечение будет доступно российским пациентам, профессор Загайнов ответил кратко:

– Деклараций в жизни хватает, давайте заниматься делом.

Комментарий

Ольга Занозина, доктор медицинских наук, заведующая отделением эндокринологии Нижегородской областной больницы имени Семашко:

– Наряду с совершенствованием самих инсулинов, способов их введения в организм пациента, улучшением терапевтического обучения больных сахарным диабетом развивается и другое направление – трансплантационные технологии, позволяющие вводить бета-клетки островков поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин, в организм больного человека.

Положительный эффект достигается при виртуозном заборе, хранении и введении островковых клеток больному человеку. При успешном результате – почти полный контроль за гликемией, отсутствие гипогликемий и потребности в экзогенном инсулине. Вся эта работа требует ювелирного мастерства.

Учёные заявили о прорыве в лечении сахарного диабета первого типа. Метод был разработан доктором Лоуренсом Штейнманом в Стэнфордском университете и прошёл успешные клинические испытания, сообщает «Пишет Омск».

Метод основан на реверсионной вакцине, которая на уровне ДНК подавляет иммунную систему, что стимулирует производство инсулина. Вакцину протестировали в течение двух лет на 80 добровольцах. У них наблюдалось снижение активности клеток, разрушающих инсулин — а побочных действий после приёма вакцины зафиксировано не было.

Применение

Новая ДНК-вакцина может стать первой, которая, возможно, будет широко использоваться для лечения и позволит диабетикам первого типа забыть о постоянных инъекциях инсулина.

Люди с диабетом типа 1 нуждаются в пожизненном лечении ежедневными инъекциями инсулина, чтобы управлять своим состоянием, которое все еще оставляет их под угрозой долгосрочных осложнений. Иммунотерапия может однажды стать альтернативой без инсулина, чтобы остановить, предотвратить и потенциально вылечить это хроническое заболевание.

Диабет 1 типа является аутоиммунным заболеванием, при котором инсулин-продуцирующие бета-клетки в поджелудочной железе ошибочно обнаруживаются как чужеродные и разрушаются иммунной системой.

«От этого недуга нет лекарства — однажды начавшись, болезнь будет прогрессировать до полного разрушения инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы», — говорит Пьер Вандепапелье, генеральный директор Imcyse. 

Эта бельгийская компания разрабатывает инновационную форму лечения, которая может изменить способ лечения диабета 1 типа.

• В настоящее время стандартное лечение этого заболевания состоит из мониторинга уровня глюкозы и частых инъекций инсулина для поддержания здорового уровня сахара в крови.
• Тем не менее, даже при самых лучших контрольных мерах пациенты по-прежнему подвержены риску осложнений, влияющих на глаза, почки и нервы в долгосрочной перспективе.
• Лечение инсулином также несет в себе риск возникновения эпизодов крайне низкого уровня сахара в крови, также известного как гипогликемия, которая может быть опасной для жизни.

В поисках альтернатив

В настоящее время проводятся исследования, направленные на автоматизацию процесса измерения глюкозы и введения нужного количества инсулина через так называемую искусственную поджелудочную железу. Это решение все еще не идеально. 

«Вы по-прежнему зависите от измерения инсулина и глюкозы, и даже самые лучшие замкнутые петли будут сопряжены с риском гипогликемии», — отмечает Джейкоб Стен Петерсен, корпоративный вице-президент и руководитель отдела исследований и разработок стволовых клеток в Novo Nordisk.

Являясь лидером в лечении диабета, Novo Nordisk исследует технологию, способную излечить диабет 1 типа, исключить инъекции инсулина и долгосрочные осложнения. Компания изучает превращение стволовых клеток в инсулин-продуцирующие клетки, которые можно трансплантировать в поджелудочную железу для восстановления нормальной выработки инсулина.

Бета-клетки в поджелудочной железе выделяют инсулин в кровоток при повышении уровня сахара.

«Подобно эндогенным бета-клеткам, имплантированные бета-клетки, полученные из стволовых клеток, способны воспринимать изменения уровня глюкозы в крови в режиме реального времени и выделять соответствующее количество инсулина до тех пор, пока уровни глюкозы не нормализуются», — сказал Корд Дорманн из Evotec. Эта немецкая биотехнологическая компания совместно с Sanofi разрабатывает заместительную клеточную терапию при диабете 1 типа.

• Замена бета-клеток изучалась в течение длительного времени, первоначально с использованием инсулин-продуцирующих клеток от доноров. Однако это лечение сталкивается с большой проблемой. 
• Иммунная система, которая однажды отвергла исходные бета-клетки, снова откажется от трансплантации. Это означает, что пациентам необходимо продолжать пожизненную иммуносупрессию. 
• Некоторые ученые исследуют способы инкапсуляции клеток для их защиты, как в случае таких компаний, как французская Defymed или базирующаяся в США Viacyte, но эти подходы все еще находятся на очень ранних стадиях исследования. 

Иммунотерапия

Иммунотерапия в основном известна как современное лечение аллергии, когда человек подвергается воздействию того, на что у него аллергия, чтобы научить иммунную систему переносить это. Принцип модуляции иммунной системы для атаки определенных целей получил широкое признание в последние годы благодаря его потенциалу для лечения всех видов заболеваний, в которые вовлечена иммунная система, включая рак и нейродегенеративные состояния.

Поскольку аутоиммунные заболевания непосредственно вызваны иммунной системой, иммунотерапию начали исследовать как подход для лечения ряда различных аутоиммунных состояний, среди которых диабет 1 типа.

Убийство мятежных иммунных клеток

«При диабете 1 типа клетки иммунной системы ошибочно распознают инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы как чужеродные и опасные», — говорит Вандепапелье. «Наша цель — прервать этот аутоиммунный процесс».

Его компания Imcyse разрабатывает иммунотерапию, которая состоит из введения молекулы, которая заставляет организм вырабатывать новый тип иммунных клеток. Эти клетки будут специфически убивать те иммунные клетки, которые разрушают поджелудочную железу.

«Этот механизм специфичен для диабета 1 типа и поджелудочной железы, поэтому не влияет на общую иммунную защиту, как классические иммунодепрессанты или другие органы», — добавил Вандепапелье.

• Если это будет эффективно, то лечение сможет остановить разрушение инсулин-продуцирующих клеток. Первой пользу почувствуют люди, у которых недавно диагностировали эту болезнь. 

«По оценкам, в ранние сроки после постановки диагноза, от 3 до 6 месяцев, около 10% инсулин-продуцирующих клеток все еще живы и вырабатывают инсулин. После остановки аутоиммунного процесса оставшиеся бета-клетки будут защищены и могут продолжать вырабатывать инсулин », — сказал Вандепапелье.

Существует также потенциал, который, в свою очередь, может способствовать естественной регенерации оставшихся бета-клеток, но это должно быть подтверждено в клинических испытаниях. В настоящее время Imcyse проводит исследование фазы Ib, в котором набираются пациенты, у которых был диагностирован диабет 1 типа менее 6 месяцев назад.

Вакцинация против диабета 1 типа

«Аутоиммунные заболевания очень часто характеризуются избыточной экспрессией определенного цитокина; конкретный белок, который мы производим в обычном режиме, но который в случае нарушения иммунной системы вырабатывается в избытке», — сказал Мигель Зилер, генеральный директор Neovacs.

• Neovacs стремится блокировать избыточное производство цитокинов, чтобы остановить аутоиммунные заболевания в их следах. 
• Для этого компания разрабатывает вакцину, которая стимулирует иммунную систему нейтрализовать определенный белок, который вырабатывается в избытке.
• В случае диабета типа 1 этот белок известен как альфа-интерферон. В избытке он вызывает появление иммунных клеток, которые атакуют и разрушают клетки, продуцирующие инсулин. 

«Мы можем остановить диабет 1 типа, нейтрализуя избыток интерферона альфа», — сказал Зилер. «Это тот же принцип, что и вирусная вакцина».

Иммунотерапия Neovacs побуждает иммунную систему вырабатывать антитела против интерферона альфа.

Neovacs уже проверил ту же самую вакцину на людях с волчанкой — другой аутоиммунной болезнью. Результаты показали, что вакцина может поддерживать пациентов в течение 5 лет. Это означает, что человеку с сахарным диабетом 1-го типа потребуется только начальное лечение в течение 6 месяцев, а затем повторный прием каждые 4-5 лет.

«Это сделало бы лечение инсулином больше не необходимым, и, конечно, значительно снизило бы стоимость по сравнению с пожизненным лечением», — пояснил Зилер.

• Neovacs планирует завершить доклиническое тестирование, после чего вакцина войдет непосредственно в фазу IIa испытаний, поскольку безопасность вакцины уже доказана у пациентов с волчанкой.
• В этом первом исследовании будут участвовать люди в возрасте от 15 до 25 лет, у которых недавно был диагностирован диабет 1 типа. 

«У них будет уровень заболевания, который еще недостаточно высок, чтобы получать три инъекции инсулина в день», — сказал Зилер. 

Цель состоит в том, чтобы не дать увеличить количество инсулина, которое им необходимо с течением времени.

Объединение с бактериями

Бактерии в нашем кишечнике имеют тесную связь с нашей иммунной системой. ActoBio, компания, базирующаяся в Бельгии, хочет использовать эту связь для лечения диабета 1 типа. 

«Наши кандидаты в продукты основаны на использовании бактерий Lactococcus lactis, которые генетически модифицированы для экспрессии белков, пептидов, антител или человеческих цитокинов», — сказал Лотар Стейдлер, технический директор ActoBio.

• Наш кишечник знаком с этой бактерией, так как она используется для производства сыра и пахты. 
• В случае диабета типа 1 бактерии сконструированы так, чтобы продуцировать человеческий проинсулин — предшественник инсулина — и сигнальную молекулу, называемую интерлейкин 10.
• Вместе они сигнализируют о кишечной лимфоидной ткани, в которой хранятся иммунные клетки, для восстановления толерантности к инсулину. Производство клеток с целью замедления или прекращения их разрушения.

«Это потенциально безопасное пероральное лечение, которое будет проводиться в течение ограниченного периода времени и может привести к тому, что у пациентов с диабетом 1-го типа не будет необходимости использовать инсулин», — добавил Питер Роттьерс, генеральный директор ActoBio.

В настоящее время компания проводит клинические испытания фазы I / II в США и Европе на людях с диабетом 1 типа в возрасте от 12 лет.

Навстречу будущему: профилактика и лечение

• Хотя первая цель иммунотерапии для лечения диабета 1 типа заключается в том, чтобы остановить прогрессирование заболевания у людей, у которых все еще есть некоторые инсулин-продуцирующие клетки, эта технология может пойти дальше.
• Иммунотерапия может также предотвратить развитие диабета 1 типа у людей, которые, как известно, находятся в группе риска.

«Риск развития диабета 1 типа можно предсказать за 3-5 лет до его появления», — сказал Вандепапелье. «Следовательно, можно предотвратить заболевание, остановив этот аутоиммунный процесс на ранней стадии. Если проводить его в общенациональном масштабе, это может искоренить болезнь».

Imcyse обдумывает тестирование способности своей иммунотерапии предотвращать диабет 1 типа. Для этого необходимо провести широкий скрининг, особенно у детей, для выявления субъектов, наиболее подверженных риску развития заболевания. Это, однако, займет значительное время. 

«Для демонстрации профилактической эффективности необходимы более длительные исследования, как и в большинстве разработок вакцин», — отметил Вандепапелье.

Neovacs уже планирует разработать свою вакцину для предотвращения диабета 1 типа. 

«Во втором клиническом исследовании мы наберем очень маленьких детей в возрасте от 3 до 5 лет, которые по семейным обстоятельствам могут заболеть диабетом 1 типа», — сказал Зилер. «Если в этом возрасте у них избыток интерферона альфа, это означает, что они биологически запрограммированы на развитие болезни через несколько лет. Вакцинируя этих маленьких детей, мы предотвратим появление диабета 1 типа».

В дальнейшем (уже ощутимая возможность) иммунотерапия может стать ключом к такому желанному лекарству от диабета 1 типа.

«У пациентов с установленным диабетом типа 1 угасание аутоиммунного и воспалительного процесса может регенерировать бета-клетки либо самопроизвольно, либо после прививки бета-клеток», — сказал  Вандепапелье.

До сих пор необходимо продемонстрировать, что иммунотерапия действительно может излечить диабет 1 типа. Это, вероятно, займет годы. Тем не менее, одно можно сказать наверняка — в будущем лечение диабета 1 типа не будет ограничиваться контролем над заболеванием путем введения инсулина.