Российские рекомендации диагностике и лечению диабета

Список сокращений

АД – артериальное давление

АлАТ – аланинаминотрансфераза

АсАТ – аспартатаминотрансфераза

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент

ГПН – уровень глюкозы в плазме натощак

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт

ИРИ – индекс инсулинорезистентности

ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

ЛПНП – липопротеиды низкой плотности

МРТ – магнитно-резонансная томография

НАЖДП – неалкогольная жировая дистрофия печени

НГН – нарушенная гликемия натощак

НТГ – нарушение толерантности к глюкозе

ОГТТ – оральный тест на толерантность к глюкозе

РКИ – рандомизированные клинические исследования

СД – сахарный диабет

СД1 – сахарный диабет 1-го типа

СД2 – сахарный диабет 2-го типа

СПКЯ – синдром поликистозных яичников

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЭКГ – электрокардиография

HLA – антигены главного комплекса гистосовместимости человека (human leukocyte antigens)

MODY – юношеский диабет взрослого типа (Maturity-Onset Diabetes of the Young)

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

– поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции и анализа доказательств

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

– консенсус экспертов;

– оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1, 2).

Методы, использованные для анализа доказательств:

– обзоры публикуемых метаанализов;

– систематические обзоры с таблицами доказательств.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

– консенсус экспертов.

Таблицы доказательств

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

-консенсус экспертов.

Индикаторы надлежащей практики (Good Practice Points – GPPs)

Рекомендуемая надлежащей практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился, и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Методы валидизации рекомендаций:

– внешняя экспертная оценка;

– внутренняя экспертная оценка.

Описание методов валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказательств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Консультации и экспертная оценка

Последние изменения в настоящих рекомендациях были в предварительной версии представлены для дискуссии на Конгрессе эндокринологов 20-22 мая 2013 г. (Москва), на конференциях детских эндокринологов 22-23 июня 2013 г. (Архангельск) и 5-6 сентября 2013 г. (Сочи). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ для того чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций будет рецензирован также независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации будут повторно проанализированы членами рабочей группы, с целью удостовериться, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (A-D) приводится при изложении текста рекомендаций.

Сахарный диабет (СД) – этиологически неоднородная группа метаболических заболеваний, которые характеризуются хронической гипергликемией, обусловленной нарушениями секреции или действия инсулина либо сочетанием этих нарушений. При СД отмечаются нарушения углеводного, жирового и белкового обмена, которые обусловлены нарушением действия инсулина на ткани-мишени.

Подавляющее большинство (90%) всех случаев СД в детском и подростковом возрасте приходится на сахарный диабет 1-го типа (СД1), который характеризуется абсолютной недостаточностью инсулина, вызванной разрушением β-клеток поджелудочной железы.

СД не 1-го типа – это нарушение углеводного обмена, развившееся вследствие не соответствующей потребностям организма секреции инсулина. Это может быть связано с инсулинорезистентностью, недостаточным уровнем секреции инсулина, нарушением процесса его секреции, врожденной несостоятельностью β-клеток.

Диагностические критерии

Диагностические критерии СД основываются на изменении уровня глюкозы плазмы и на наличии либо отсутствии характерных симптомов (D).

Существуют 3 способа лабораторной диагностики СД (табл. 3).

При СД не 1-го типа у детей в 30% случаев отмечаются характерные симптомы: полиурия, полидипсия, нарушения зрения, снижение массы тела в сочетании с глюкозурией и кетонурией (C).

Диагноз обычно быстро подтверждается при выявлении значимого повышения уровня глюкозы в плазме. Если при этом в крови и моче присутствуют кетоновые тела, показана срочная терапия. Ждать до следующего дня для подтверждения гипергликемии может быть опасно, поскольку возможно быстрое развитие кетоацидоза.

Если случайное определение уровня глюкозы в плазме в течение дня или после еды подтверждает диагноз СД, ОГТТ не проводится (D). В сомнительных случаях ведется длительное наблюдение с периодическим повторным тестированием.

При отсутствии симптомов СД диагноз ставится только на основании дважды достоверно установленной гипергликемии.

Диагностические критерии при исследовании уровня глюкозы в плазме натощак (ГПН):

– ГПН <5,6 ммоль/л – нормальный уровень;

– ГПН 5,6-6,9 ммоль/л – нарушенная гликемия натощак (НГН);

– ГПН ≥7,0 ммоль/л – предполагаемый диагноз СД, который должен быть подтвержден в соответствии с описанными выше критериями.

Диагностические критерии результатов ОГТТ (уровень глюкозы в плазме через 2 ч после нагрузки глюкозой – ГП2):

– ГП2 <7,8 ммоль/л – нормальная толерантность к глюкозе;

– ГП2 7,8-11,0 ммоль/л – нарушение толерантности к глюкозе (НТГ);

– ГП2 ≥11,1 ммоль/л – предполагаемый диагноз СД, который должен быть подтвержден в соответствии с описанными выше критериями.

НТГ и НГН рассматривают как промежуточные стадии между нормальным углеводным обменом и СД (D).

Классификация СД приведена в табл. 4.

СД2 характеризуется гипергликемией на фоне инсулинорезистентности разной степени выраженности. Как правило, развитие СД2 ассоциировано с так называемым метаболическим синдромом. Согласно определению ВОЗ, больной СД2 (либо человек с диагностированным нарушением толерантности к глюкозе, инсулинорезистентностью) имеет метаболический синдром при наличии двух из следующих признаков: абдоминального ожирения, артериальной гипертензии, повышения уровней триглицеридов и/или снижения уровней ЛПВП в плазме, микроальбуминурии.

Клиническая картина СД2 у детей и подростков характеризуется следующими особенностями (рис. 1):Рисунок 1. Алгоритм дифференциальной диагностики СД у подростков.

– заболевание имеет асимптоматическое, постепенное начало;

– диагностируется в возрасте старше 10 лет (средний возраст диагностики 13,5 года) (D);

– характерны избыточная масса тела или ожирение (в 85%) (C);

– отсутствует ассоциация с предрасполагающими к развитию СД1 HLA-гаплотипами;

– иммунологические маркеры (аутоантитела ICA, GADa, IA2) не определяются, либо определяется только один вид, причем их титр невысок;

– в 30% случаев острая манифестация с кетозом (D);

– сохранная секреция инсулина с гиперинсулинизмом и инсулинорезистентностью;

– частая ассоциация с составляющими метаболического синдрома: нефропатией (микро- или макроальбуминурией) – ко времени установления диагноза может присутствовать в 32% случаев (C); артериальной гипертензией – до 35% (D); дислипидемией – до 72% (D); неалкогольной жировой дистрофией печени (НАЖДП) – стеатогепатит может наблюдаться в 30% случаев; диабетической ретинопатией (до 9-12%) (D); системным воспалением – повышенным уровнем C-реактивного белка, цитокинов воспаления и лейкоцитов (D).

Инсулинорезистентность – это нарушение биологического действия инсулина и реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин на пре- и пострецепторном уровнях, приводящее к хроническим метаболическим изменениям и сопровождающееся на первых этапах компенсаторной гиперинсулинемией.

Инсулинорезистентность диагностируется при отклонении от нормы хотя бы одного индекса (табл. 5).

План обследования пациента с подозрением на СД2:

1. Установление диагноза СД в соответствии с критериями диагностики (см. табл. 3).

2. Определение уровня иммунореактивного инсулина (ИРИ) натощак и/или на фоне нагрузки глюкозой (при необходимости).

3. Вычисление индексов инсулинорезистентности – HOMA, Caro и Matsuda.

4. Определение уровня гликированного гемоглобина.

5. Биохимический анализ крови (активность АлАТ и АсАТ, уровни ЛПВП, ЛПНП, триглицеридов, общего холестерина, мочевины, креатинина, мочевой кислоты, C-реактивного белка).

6. Определение специфических аутоантител (ICA, GADa, к тирозинфосфатазе).

По результатам обследования диагноз СД2 у детей и подростков устанавливается на основании следующих критериев:

1. Дебют заболевания в возрасте старше 10 лет.

2. Повышение уровня глюкозы в крови натощак до более чем 7,0 ммоль/л и/или при проведении ОГТТ до более чем 11,1 ммоль/л через 2 ч (см. табл. 3).

3. Показатель гликированного гемоглобина ≥6,5% (D).

4. Уровень инсулина в пределах нормы или превышает референсные значения, наличие инсулинорезистентности (D), при длительности заболевания более 2-3 лет (D).

5. Наличие родственников первой и/или второй степени родства с нарушением углеводного обмена (СД, НТГ, НГН) (D).

6. Наличие избыточной массы тела или ожирения (имеется в 85% случаев) (C).

Если пациент получает инсулинотерапию, то остаточную секрецию инсулина можно оценивать по уровню C-пептида – сохранная секреция C-пептида более чем через 3 года после манифестации заболевания не характерна для пациентов с СД1 (D).

Дополнительные методы обследования при подтвержденном диагнозе СД2:

1. ЭКГ.

2. УЗИ органов брюшной полости.

3. УЗИ органов малого таза (при нарушениях становления пубертата или менструального цикла у девочек).

4. Холтеровское мониторирование АД (при повышении АД более 90‰).

5. Консультации специалистов: окулиста, невролога, кардиолога, гинеколога (по показаниям), генетика (по показаниям).

Ведение пациента в амбулаторно-поликлинических условиях

1. Осмотр эндокринологом – 1 раз в 3 мес.

2. Определение уровня гликированного гемоглобина – 1 раз в 3 мес.

3. Мониторинг уровня глюкозы крови – регулярное определение уровней глюкозы натощак и постпрандиально (D). При острых заболеваниях или при симптомах гипер- и гипогликемии показано более частое определение (D). Пациентам на инсулинотерапии или на терапии препаратами сульфанилмочевины необходим мониторинг по поводу асимптоматической гипогликемии (D).

4. Общий анализ крови – 1 раз в 6 мес.

5. Общий анализ мочи – 1 раз в 6 мес.

6. Биохимический анализ крови – 1 раз в год (активность АлАТ и АсАТ, уровень общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов, C-реактивного белка, мочевой кислоты).

7. Определение микроальбуминурии в 3 порциях мочи – 1 раз в год.

8. Контроль АД – при каждом визите к врачу.

9. УЗИ брюшной полости – 1 раз в год.

10. Консультация офтальмолога, невролога – 1 раз в год.

11. Госпитализация – 1 раз в год; при нарастании симптомов, характерных для СД (полиурия, полидипсия), и/или повышении уровня гликированного гемоглобина более 7,0% – внеплановая госпитализация.

Ведение пациента в стационаре

В стационаре проводится дополнительное обследование:

1. ЭКГ.

2. УЗИ органов брюшной полости.

3. УЗИ органов малого таза (по показаниям).

4. Холтеровское мониторирование АД (по показаниям).

5. МРТ (по показаниям).

6. Консультации специалистов – окулиста, невролога, гинеколога (по показаниям), генетика (по показаниям).

Первоначальная терапия определяется клинической симптоматикой, тяжестью гипергликемии и наличием или отсутствием кетоза/кетоацидоза. Как и при СД1, при наличии симптоматики, в частности рвоты, состояние может быстро ухудшаться (D), поэтому первым назначаемым препаратом является инсулин (A). При отсутствии выраженной симптоматики терапией выбора является метформин (D). Первоначальная доза составляет 250 мг/сутки в течение 3 сут, при хорошей переносимости дозу увеличивают до 250 мг 2 раза в сутки, при необходимости проводят титрацию дозы в течение 3-4 сут до достижения максимальной дозы – 1000 мг 2 раза в сутки.

Перевод с инсулина на метформин обычно может быть произведен в течение 7-14 сут, начиная со времени достижения метаболической стабилизации – обычно через 1-2 нед после установления диагноза. При каждом увеличении дозы метформина дозу инсулина постепенно снижают на 10-20% (D).

После прекращения инсулинотерапии частоту определения уровня глюкозы крови можно сократить до 2 раз в сутки- натощак и через 2 ч после последнего приема пищи (D).

Цели длительной терапии:

– cнижение массы тела;

– улучшение способности переносить физические нагрузки;

– нормализация уровня глюкозы крови, достижение уровня гликированного гемоглобина менее 7,0%;

– контроль сопутствующих заболеваний, включая артериальную гипертензию, дислипидемию, нефропатию и гепатоз.

Лечение

Важную роль при терапии СД2 играет обучение пациента и его семьи. Оно должно быть сфокусировано на изменении поведения (диета и физическая активность). Пациент и его семья должны быть обучены постоянному наблюдению за количеством и качеством потребляемой пищи, правильному пищевому поведению и режиму физической активности. Наилучшие результаты достигаются при обучении группой специалистов, включающей диетолога и психолога.

Меры по изменению образа жизни

Необходима диетотерапия: сокращение суточной калорийности рациона на 500 ккал; ограничение потребления жиров, особенно насыщенных, и легкоусваиваемых углеводов (сладкие напитки, фаст-фуд), увеличение количества клетчатки, овощей, фруктов в рационе. Нужно строго соблюдать режим питания.

Физическая активность должна составлять не менее 50-60 мин в день; нужно ограничить просмотр телепрограмм и занятия на компьютере 2 ч в день.

Медикаментозная терапия

Фармакотерапия назначается, если не удалось достичь целевых показателей только с помощью изменения образа жизни (рис. 2).Рисунок 2. Алгоритм лечения детей и подростков с СД2.

Бигуаниды. Метформин действует на инсулиновые рецепторы в печени, мышцах и жировой ткани, сильнее всего его эффекты проявляются в печени. Первичный аноректический эффект может стимулировать снижение массы тела. Долговременное применение ассоциируется с 1% снижением уровня гликированного гемоглобина. Метформин может устранить овуляторные аномалии у девочек с СПКЯ и повысить риск наступления беременности (A).

Возможны побочные эффекты со стороны ЖКТ (периодические боли в животе, диарея, тошнота).

В большинстве случаев их можно избежать посредством медленного титрования дозы в течение 3-4 нед и соблюдения рекомендаций по приему препаратов во время еды.

Риск развития лактацидоза при терапии метформином чрезвычайно низок. Метформин не должен назначаться пациентам с нарушениями функции почек, заболеваниями печени, при сердечной или легочной недостаточности или одновременно с рентгеноконтрастными препаратами. При желудочно-кишечных заболеваниях прием метформина должен быть временно приостановлен (A).

Инсулин. Если при терапии пероральными сахароснижающими препаратами не удается достичь адекватного гликемического контроля, назначение аналога инсулина длительного действия без пиковых эффектов может обеспечить удовлетворительный эффект терапии без необходимости назначения инсулина, связанного с приемами пищи (прандиального инсулина). Терапия метформином должна быть продолжена. Если постпрандиальная гипергликемия сохраняется, к схеме терапии можно добавить инсулин короткого действия.

К побочным эффектам инсулина относятся гипогликемия, которая нечасто встречается при СД2 на терапии инсулином, и увеличение массы тела.

Терапия осложнений

Дислипидемия, артериальная гипертензия и альбуминурия при СД2 встречаются чаще, чем при СД1, могут быть выявлены уже при установлении диагноза и должны оцениваться после оптимизации контроля уровня глюкозы в крови (рис. 3).Рисунок 3. Комплексный подход к терапии СД2 у детей.

Артериальная гипертензия и альбуминурия

При подтвержденной артериальной гипертензии (АД >95-го перцентиля) или наличии альбуминурии проводится терапия ингибиторами АПФ или, в случае их непереносимости, блокаторами рецепторов ангиотензина (D).

Если нормализовать АД и/или снизить альбуминурию при терапии с использованием одного препарата не удается, может потребоваться комбинированная терапия (D).

Побочные эффекты ингибиторов АПФ включают кашель, гиперкалиемию, головную боль и импотенцию.

Дислипидемия

Тест на наличие дислипидемии должен проводиться вскоре после установления диагноза, когда удается достичь контроля уровня глюкозы в крови, а затем ежегодно (D). Целевые показатели уровня ЛПНП – менее 2,6 ммоль/л.

При пограничном (2,6-3,4 ммоль/л) или повышенном уровне ЛПНП (≥3,4 ммоль/л) проводят повторное исследование липидного профиля через 6 мес и корректируют диету с целью снижения количества общих и насыщенных жиров.

Если уровень ЛПНП остается повышенным в течение 3-6 мес после попытки оптимизации, возможна медикаментозная терапия. Терапия статинами безопасна и эффективна у детей, хотя до настоящего времени нет данных по безопасности долговременной терапии (статины назначают после консультации кардиолога).