Сахарный диабет 1 тип hla
Генетика сахарного диабета I типа. Особенности наследованияСуществуют два основных типа сахарного диабета: I тип (инсулинзависимый – ИЗСД) и II тип (инсулиннезависимый – ИНСД), составляющие 10 и 88% всех случаев соответственно. Они отличаются типичным возрастом начала, конкордантностью однояйцовых близнецов и ассоциацией с конкретными аллелями главного комплекса гистосовместимости (МНС – major histocompatibility complex). Семейное накопление наблюдают при обоих типах сахарного диабета, но в одной семье обычно присутствует только I или II тип. Сахарный диабет I типа встречается в белой популяции с частотой около 1 на 500 (0,2%), в африканских и азиатских популяциях – реже. Обычно его обнаруживают в детстве или юности, и он вызван аутоиммунным поражением b-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. У преобладающего большинства больных детей уже в раннем детстве, задолго до развития явных проявлений болезни, вырабатываются многочисленные аутоантитела против ряда эндогенных белков, включая инсулин. Ассоциация главного комплекса гистосовместимости при сахарном диабете I типаПри I типе сахарного диабета существует подтверждение роли генетических факторов: конкордантность однояйцовых близнецов приблизительно 40%, что далеко превышает 5% конкордантности у разнояйцовых. Риск диабета I типа для сибсов больного пробанда около 7%, что дает показатель наследуемости hs = 7% / 0,2% =- 35. Давно известно, что локус МНС – основной генетический фактор при сахарном диабете, так как около 95% всех пациентов с сахарным диабетом I типа (по сравнению с примерно 50% в нормальной популяции) – гетерозиготные носители аллелей HLA-DR3 или HLA-DR4 в локусе HLA класса II в МНС [HLA – человеческие лейкоцитарные антигены (human leucocyte antigens)]. Первое исследование, показавшее ассоциацию HLA-DR3 и HLA-DR4 с сахарным диабетом I типа при использовании стандартных методов проверки достоверности различия между разными аллелями HLA, проводили методом иммунологических реакций in vitro. Позже этот метод заменили прямым определением ДНК-последовательности разных аллелей. Секвенирование локуса гистосовместимости у огромного количества больных обнаружило, что «аллели» DR3 и DR4 – не просто аллели.
Как DR3, так и DR4 могут быть подразделены на десятки аллелей, располагающихся в локусе, теперь называющемся DRB1, и определяемых на уровне последовательности ДНК. Кроме того, стало ясным, что ассоциация между определенными аллелями DRB1 и сахарным диабетом I типа частично вызвана аллелем в другом локусе класса II, DQB1, располагающимся примерно в 80 килобазах от DRB1, вместе формирующих общий гаплотип (вследствие неравновесного сцепления; см. главу 10) друг с другом. DQB1 кодирует b-цепь, одну из цепей, формирующих димер белка класса II DQ. Оказывается, что присутствие аспарагиновой кислоты (Asp) в 57 позиции b-цепи DQ тесно связано с устойчивостью к сахарному диабету I типа, тогда как другие аминокислоты в этом положении (аланин, валин или серии) определяют восприимчивость. Около 90% пациентов с сахарным диабетом I типа гомозиготны по аллелям DQB1, не кодирующим аспарагиновую кислоту в 57 положении. Раз молекула DQ, и конкретно 57 позиция р-цепи критична для связи антигена и пептида и Т-клеточного ответа, похоже, что различия в присоединении антигена, определяемые конкретной аминокислотой в 57 положении р-цепи DQ, непосредственно содействуют аутоиммунному ответу, уничтожающему инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы. Тем не менее также важны другие локусы и аллели в МНС, что видно из того, что некоторые пациенты с сахарным диабетом I типа имеют в данной позиции b-цепи DQ аспарагиновую кислоту. Гены, отличающиеся от локусов главного комплекса гистосовместимости класса II при сахарном диабете I типаГаплотип МНС отвечает только за часть генетического вклада в риск сахарного диабета I типа у сибсов пробанда. Семейные исследования показывают, что даже когда сибсы имеют те же гаплотипы МНС класса II, риск болезни составляет приблизительно 17%, что значительно ниже показателя конкордантности у однояйцовых близнецов, равного примерно 40%. Таким образом, в геноме должны быть другие гены, также предрасполагающие к развитию сахарного диабета I типа и различающиеся у однояйцовых близнецов и сибсов, имеющих аналогичные условия окружающей среды. Кроме МНС, предполагают изменения еще в более чем десятке локусов, увеличивающих восприимчивость к сахарному диабету I типа, но надежно подтверждены только три из них. Это вариабельность числа тандемных повторов в промоторе гена инсулина и простой нуклеотидный полиморфизм в гене иммунного регулятора CTLA4 и в гене PTPN22, кодирующем протеин-фосфатазу. Идентификация других генов восприимчивости для сахарного диабета I типа как в пределах, так и за пределами МНС – объект интенсивного исследования. В настоящее время природа факторов негенетического риска при сахарном диабете I типа в основном неизвестна. Генетические факторы сами по себе, тем не менее, не вызывают сахарный диабет I типа, поскольку показатель конкордантности у однояйцовых близнецов составляет не 100%, а только около 40%. До получения более полной картины участия генетических и негенетических факторов в развитии сахарного диабета I типа консультирование по оценке риска остается эмпирическим. Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021 – Также рекомендуем “Генетика болезни Альцгеймера. Особенности наследования” Оглавление темы “Генетика заболеваний”:
|
Каждый из пациентов с сахарным диабетом 1-го типа наверняка задавался вопросом: «Почему именно я заболел? Как я заболел?»
В настоящее время нет четкого ответа в отношении механизма развития сахарного диабета как 1 типа, так и 2 типа. Диабет является заболеванием, не наследуемым по простой схеме «от родителей – к детям», иначе наличие у кого-либо в семье сахарного диабета привело бы к тому, что в XXI веке почти все население мира имело бы это заболевание.
Тем не менее, ясно, что некоторые люди рождаются более предрасположенные к сахарному диабету 1 типа, чем другие. С чем это связано? Давай попытаемся узнать.
Сахарный диабет 1 типа имеет разные причины своего развития. Его нельзя подхватить как простуду или заболеть, употребляя очень много сахара, сладкого.
Что лежит в основе развития сахарного диабета 1 типа?
1. Генетические (наследуемые) факторы.
Мы все в той или степени похожи на родителей, бабушек или дедушек. Это происходит в связи с передачей части генетической информации как от мамы, так и от папы. Это и определяет наш внешний вид, склонность к одним заболеваниям, устойчивость к другим. Таким образом, если рассматривать сахарный диабет 1 типа и генетику, несомненно, у людей, предрасположенных или уже с развившимся сахарным диабетом 1 типа, имеются свои особенности в структуре генов. Как правило, среди этого контингента людей в большей степени выявляются одинаковые типы клеток, которые, вероятнее всего, и создают предрасполагающий фон для развития сахарного диабета.
Сами по себе эти гены (структурная наследственная единица) не могут вызывать развитие сахарного диабета 1 типа. Это было доказано при исследовании однояйцевых близнецов, у которых имелась одинаковая генетическая информация. Если у одного ребенка развивался сахарный диабет 1 типа, частота возникновения у другого составила 3 из 4. То есть вероятность заболеть у второго – крайне высока, однако не 100%-на. Таким образом, рассматривать сахарный диабет 1 типа как только наследственное заболевание нельзя.
2. Аутоантитела
Аутоантитела составляют вторую причину развития сахарного диабета 1 типа. Иммунная система помогает нам защититься от многих факторов внешней среди, например, от бактерий, вирусов, канцерогенов, которые могут причинить вред нашему здоровью. В ответ на такие факторы иммунная система выделяет антитела (это вещество, способное уничтожить чужеродный агент).
Существуют ситуации, когда наша иммунная система дает сбой, в связи с чем начинает распознавать наши органы как чужеродный агент и выделять антитела, направленные на их уничтожение (аутоантитела), вследствие чего происходит повреждение наших органов, с последующим развитием их недостаточности. Именно это и происходит при сахарном диабете 1 типа.
Наши собственная иммунная система, а именно антитела, повреждают в-клетки поджелудочной железы, которые синтезируют и выделяют инсулин. Таким образом и развивается полная (абсолютная) недостаточность инсулина, требующий сразу инсулинотерапии.
Обследовать людей с высоким риском развития сахарного диабета 1 типа на предмет наличия аутоантител возможно, но, как правило, это достаточно дорогостоящая процедура, при которой нет 100 %-ой гарантии обнаружения антител в крови, в связи с чем данный метод обследования используется в большей степени в научных целях. Даже если и имеются антитела в крови, это мало чем сможет помочь человеку, так как до сих пор не существуют никаких методов, способных защититься от развития сахарного диабета 1 типа.
3. Факторы внешней среды
Факторы внешней среды, к которым относятся потребляемая нами еда, стресс, инфекции, и т.д. Как правило, такие факторы в нынешней диабетологии рассматриваются как провоцирующими элементами (триггерами).
Таким образом, можно сделать вывод, что только при одновременном сочетании генетической предрасположенности, наличия аутоантител в крови, повреждающих в-клетки поджелудочной железы, провоцирующих факторов внешней среды у человека развивается сахарный диабет 1 типа.
Что важно понимать, если в семье есть люди с сахарным диабетом 1 типа?
Если у вас есть члены семьи (сестра, брат, родители), болеющие сахарным диабетом 1-го типа, вы должны знать, что и у вас есть предрасположенность к данному заболеванию. Однако, это не означает, что оно у вас разовьется. В то же время, на данном этапе развития науки, мы не знаем, как предотвратить развитие сахарного диабета 1 типа среди людей, подверженных риску.
Я болею сахарным диабетом 1 типа, значит у моих детей тоже будет сахарный диабет 1 типа?
Сахарный диабет 1 типа встречается у 3 из 1000 людей, это в 10 раз реже, чем встречаемость сахарного диабета 2 типа. Иногда, возможно выявление лиц с повышенным риском развития сахарного диабета 1 типа. Как правило, в настоящее время генетическое исследование используется только в научно-исследовательских проектах. Большинство экспертов сходятся на мнении, что при наличии сахарного диабета 1 типа у отца, риск заболеть у ребенка составляет 5-10 %. По необъяснимой причине, риск развития сахарного диабета 1 типа у ребенка, рожденного от мамы, болеющая сахарным диабетом составляет всего 2-3 %. Если у обоих родителей имеется сахарный диабет 1 типа, частота будет значительно выше (до 30 %).
Cахарный диабет 1 типа – это ненаследственное заболевание, хотя у детей и существует риск развития сахарного диабета, это заболевание возникает отнюдь не у всех и не всегда. Повода для отчаяния – нет!
¡Oh5xjèòÔÆS!ç©¡;NÐXñ5>ŒhÄÇ(gÎ| hÿ }ðÏܦÿåái9½+¡Íåô|ô0ßXù€…?”¬Æ·Tèaküy-©Ëj±oÇ¥[kãŸgª?º××;”>´ù ¨åg2Å&ù””Î vf©Þâá”Yvfh±Ú1×ce̓áÓŽ-ÌZ?¤hqY¥š$H ¡‡ç]Žnç…1gaÊbžÚ³ÌÊoî0æU§~9ñ2ʘ-?^…,©pze?9(…B-“±¨½¢B…ª¡ …4ä`(Ò RH{)¤5ã*¤µÒ’=c_…,©ÉZqsQ8£ ´_…,g6S!jq…t é)¤!SHGÏ`ÁÆ ¯‰alX¼£Ü4c1&4®,œA/ÿÄÓ/¨l˜ ¦ÜypùÐgƹo¼«.2ƒu3§”äÑ Ÿ8Ÿ}+k’›”pt^sL…#µ˜•;ðäü ·{¶fƒE;’ÙŠ 0ÿÇ”R.:öEžAK›3ðcÍ}mújSü_!R¬3É’VTp”‘šœãæu²M=ÀjÇ^ÂtÕ”àŠ!Ô4Âi×±LŽ*ã@Žnó* Þú3î5f®·&=¥µxRà-k‹æÝZí(zdë# ƒ¡;DNÀR`.riã5-òié™ñåèdë‹S;C‡Á»¼•%gàÏyPÅkyêˆ «Âñ0G•þÏPÞ>Nà«Dq7gÙiºÛñï È •ð]˜œÊgº»muÞsú3šV?[•+4»%ùÂ.Ë™8«o=a={@)ª›8Ñ9†kãÁ…”áƒÎœîRA0œfÁ~íÅUË°ØdåäÚBžÑ¿fóûÅð’û¢~*éÃŒõÈ઒YlG‡Û˜1ÝÊGŽÌU½f#1.šÐà§2æÙxÖ`4£û5ÿÓTƒè¢’Ókûë¶RšåÖ¢R¾•EÐsØó Ýw-åÓãeó®h±ÀíaõVÀÂ@”0Œ®]èJ†DqUýÁ+˜¿]AÌåv,SÌžÊÇÔ`ûW”®¼-4 ˜ 16!Ís” -ˆ@Ê•ï”û•²’/Zô%Æ~Ð3ø¾«9Ç6âÊ`ÉZÔ¸¤¹ï§Bžé¬ºék¶Št9k’sU=sVé- ÍŸa%…1’ÙG²?†®yr’¬W-û6ËöáÅäÙ&â©K4NÐæaõ¬ù)žGfoÙy€ŽOØQŠL tZ»êNzæQ†Ôa²0ßÊF°gÒkÜF4qÍÚØ8EwÃñÖ>#}- ܲi §Ú’ÐsŒ`ïÄ&¼•E8ÚÁ&v_aãI»ê¹lTqÐÞʔسé5n#Ä+o£ø¨
&E.uFÍ’x΃댷»¸X¼½Ê«Å‰÷&¡‰}~n.ÚbrT>Pò+ q”o:aÿzÁä’ù©k{“¡ön+D˜¼x (¼ mVÈgššÓK|-i>0ï¸Ùza¦OeÈc?3 {ZZ~ÃQ·kl-fALìÉìiáòÚóƬ2ä5″…ûEGÔ ðÐα†žIÖ/-Ø”7/DqVÄ’s/aÚ’ x3f’Ïbt¾0E,ÐôrŒÐ˜çˈ[Ò>ßʧye©8cò¾V^‰åUÉ6í*Ì¢Ùý2[L°·÷®‹X/X_?ìK±)eÛͺ [XÍ1ýA§uÀ”ºhgñÄé‰ö°A+nÚÙAÊv6Ö;¡Ûe{BšK8ªÓ¢°A(ºlÐC-]’5¸…Všxx “œÎ°ëÄ´Øu²/içQIž¼A³q7ŽÛx•gËyغNj{#ïŠÀÞœï,K1»¶îx]-ï1c;n¬(îÜTãO¹û1O~Û)ŽúÁÉd%˜tîÔ IÛ%¶‰‰ƒ->£ÊŒÛ¶¡)s³™fÓëÉ$Ÿ¦’ªÜù4ifþT6’2=nHù4~Û AP-û˜teŠ-Û”PS”ˆge‹Ià Î33>C¦Ÿâ*ÖHû©ávê±*Š¨ëé†î++]yÞ†¶Ÿd4BmÚ,’¾?¨ƒ¿ÖŒTœÀþŒ‹&{w+;A÷ê¼ò5аȋ?K#5ãV6Â`0’Ðø¾Mžžˆ”ªt»]S’2’n°4Ϊ‰ôð3|ÓCU÷ÝÀ¹ÞâÄYñxŽ6Z€ÃøœÕ†ªÓFXÏ#’4)¡×*”Ðý¬QõûsˆÂ uº”#à¤)’s†³œŸÊN(Ì›v¤3EŽkeÓÒzsË”‰Û%;~4¤Ü‰ 9]é3q½Gó&3YfÇɦÆùÃtÛ dkÑì!QN-pìºæ‹x˜!¬wŒ FGƒ{=Žúò«˜u÷³p2è&XˆÎÝÑJ~”® £ »µý8z_o”3wQ½G¥½ý+-o••&Œám8ç/6Fô Z=XÝl3¿|‹¹çhø’À»f{aÊó ÛÔ©v@ááÌlxÙ ÏrÏ(ÁùöbBˆÞ!ó3Û§ü1ç…9ÖÁüN +Îí•âIYžC7òà¹=îÖˆæö×”©´î7TÛ3Åb(%ŠKó¡ ÂÍKó¬ ¸Ý †L9ι½¾¤V¦HYŽOe%ÑsJjà 3/£ 4ÊZn-Å…§µÕæ·¡ñ {sõ…+ÈMî…%©ç:ÊÌSstÛl g]2er]ÊN¨Œì8ÒÑؽ-®¯ÌD0Ò8_YÓ`-&±uJèôôŽšOVÙ’okfæ?=š¦’W…çìŶÙáHû[·²7JU®êÝÝÀËl¶+.UµùV6B¡•t”«£F 맺¼ÏK31ý-…çž›ÊÚ{3S35_uYe#XYo?øß%ùaêœZb‰0o+ÄöÞ8Aœq$®9 ¦Nd”ö(Þ¶¶ÕO7³>%-Mº¾#Ыk•E°n²!0tG(õPƒ3€‰÷cš{jaê• Ö8Û9S’îtº…ÙrøáRXè>÷ŒëŠF`Ìg½¨ €Ô!Gêì’ÿŒ§¸iòeig”3qôð`:¯ŸÖËR#,F°Á8˜þy9″_˜ŒoÀà”Ó¼HÛÒ·²: ›£ÊkÒÜCF’œ;îØà++*MÝr럞x‡FØ.`¯¸mJܵã3c¯[òƒ÷+‹Ã@ÇBÑþžÅ®ÉÈßN»+^kH9óOeúÖÇh”t?ž£Êø§raú&PdT|¨¦*Ý4Å7q0»Ì¼þ -1&”ý£–ÅÆâ]>˜¢¸(ä¥q@ ´¾aÁ]/”¬ý?êg}ïÇ€%£t‹òëZèá¹9·Œ›72ušìµ} lq-IJámXŽtçϤNîüõ)d&x‰”Gð2·€”øûAû)ÃÛŒÀëWØ݆F²¯-×0› Äiß[Y{-!½ÆÀmD‰Õ ÚXy‹{ ñþV6′”Å’´ÅÑå§=˸mïq¤fÜÊF@æJ”ꔡ£êkï½>2†làne#سé5n#Œ_ÖFã¥!cõlë½!™¹¬àÄ{]¬tĨÀ÷Ée` í/Åœ ÇêHN×Qøäná|+^J&±Ÿê°Åóä]töF/ÞJË4À©-×8Á»)äC #Ôq&¬AßüB”£µëÿ£•ê®Õ’Ü®#÷É}½Ó0ôv-øåäây0|i‹÷ZdÓñäV6’zäH½ýd ”KFó7]é}g1HõK1š¸Ky½pÂàdÆQÓÝ3†nÒRç*ËsšúP©}-[Y¬~nq¢K0″ŒwÛÃ-Xso´Îšôoe’èLl³˜¥ÝCÌi•y*ÊÈÙj1ÅÐÍW¡’Pü°¹ã=Ž¢:¹ëÔ•½pèö©KÌÞ7+äÀøßeš¯hyz”ËÖ‹x°âÖ-ʪEi¶2IXL4&Ý.¥++Ä.ZŠçqtК~ÚØ +®§,äñõ)nAf÷·Gù¡Ä ðKjOÙ>Ƴ›9òŽÂT~NÓ 8_.Ðᬧ®þ(;»¥·ìg⊒^àZ'”»g·¬¼‹’H’I_]’²g™ÄÙ{“¼QÙ ô ä6…W±Îû¸8Ò°=uEðG Ù[b÷ÍÛ nY”ŽòSös9¯Î;ÒÀ|J…IŠŽA?’b»s&˜ïÅÀãDè~’ 8/Úlƒ-ѾAg RÍK-iqÌZê{±’ßí§%=ÍøÑ©Ü”Zx2ÝQ-ŸKýZ³²”(JUÑü.)+:YCõ=nu X€6gÙwI°’ãµtÜ-“fßÙ¡˜&?tÌx¤âAâŠ)HÞº»Ý4úzO‹É¹lU.1UŽ2rý”~ì;J%Š R Ƥì[Y´çiqg%Pì’Ø7hDÀ·Ø?åÍ’ýi½”ŽKÚæRÒŠ*P±€atçVRê~ÖVî5z’î8ËôÔæýQò[ùú”Í;Àòòþ7Ù¸SLî|r_^çê”Q”ÎÕÑÍE°ÿ¦Ïmç;â ë,’œ«#9WC×ùàUØÇk7JŠ!¦º=•@§gÈb Wï‹üð^8Wœ-È• g ù{E3*”ÞÊB×L{ê›s5@çj‡ÃÄš+…s-:h~ÔT”+ÓݵÝή••ÂµºÄȵ: ×¥9’©úKCó¯q¯{ÙühÓ`ÍS’0ëÐáò¤üSÞZÄÇÙMúšßkŸ`6µiq;g6IX|,[xÜ2ÁwuÛð|¢ãA€†öí‹]y¯œ©äÔ6%ß´^²EÝ 8jòóÐN¨â!øÃ4…ÍP6²ÝdÚ”®ƒš¶›=º0[Qt»03Uw3º0ô5…Ö¦ØÂàf¬á5‹9w¶’áÛ³htӲܫŸÍöáÎý¤ã¼ºeâ*NfyÃYGÂ`ÃÒÁ¦ÌoÆÌc•Ž`Æ.Ø-¿îd°Ô¾w†Öþäî«ÌKYº-4o¥[ðĺnRhž^Š ©eµ>Úåý üOd 3XìJ04É3nrÏË•`Œ®Xƒ+ÁÌÕ7%¸ »]™J0¦¹vjÁ˜–N- ZëÑ’¡]Ó ^]¹8AZàHZȵÀ Ò¾§º »>j B/¦ìÀp=@÷j{£l-Ù$=ÀÈ0″M=ÀÀq=ìzÀqåök˜q” #%˜óפO§§X‰ìT”Ñm:éŠ0ší3Ptºº”Œ¦F¡¸/Ÿ’ô©£éz)Лj‹òGv= ªÃõ 뤎¨œ@= `î4õ m˜ ½Ãµ`˜• ß0%¡‹s0ç¼*^,’þøŸ¸q¿Z€‹aÏEÀ}6wF9ÜK÷Z(`1’ÍàÖàÈž;‰{¾Gñ{¬®vÄqçÖ`é²ÜÏhL›Ô9A nŽZÓm†B•×.?•ï¾2~.½‡F{`ðXYʨÜ5Íì-éðún[¬EŸ‡½VÆyA+>†›Æ-ÆFå”:éz+FrôÕÆñm(“]xÅF žr3″õqÉ]!ˆsÞ”tìã‹”x+‹`’‰a÷%À ¦U~úʃi-=û_½ýÅ'”â-%åµÞäzdÞZ*û 1YÚjo-‘À+±k]甋î’Äçu%õd‹bM‹¸p7]7eûÖ¸™ø¶xò.,
hnây¼»‰ä&Þ ‘yG4ñÜÄ;&¾‰¥~w ÌR{l|U×Ù M á:Ü?†K¢ßý¸£ÛvC#³cM¦?DÞÖ›àô;Ý/[¬DÀEQ¶BàJUùaãq9ÔÞnãq;â#²ñ¸‹”0³ñÀˆxÈÆíì6ÞQØx’ÈÆ;’w6Þ ²ñ@œP¸nuÏ+¬ÜÄ£ý”³bö”Çģ붕Í]‰âÙæEV†Ïñî”oñâÕaž#¾†’ÄÚÕ¸1ÏMì”BXxÃ2ðŠ¬”ÀµØ-Ý>Dì åoݱl7ÌùD©Ð€ö†4y “ælßrÛnMÓÎÙM;¤¹i·aÙñ@›¼3jË{hB>_ñý‰sﬥèFEÿ…¾MýP²C̸Öhjɪ]1×Q‡¼ã|¡Ý”D(~ÍŽ}mç¨y”7¬+Ï%’`¹Õ”nr+;7,;ª¶$”¼œ·®®8/©ÞÓûñb‰vqAV°=gIyÆa¾g`”Í”oxÚÑ {mâÔø°›¥)-cG˜¦¯_}½2 Mú·|ZÝG æ)ÉÑJ¿/òAŽÊNH’å¬'[Z|±´ïýV®:›V#*É£@voJ±c6-Ôuº‡‹¹+z” ßÿùržgiW®:7³,æwÖ̦ ç;ŒM’Ž_[“ª2ò8y>®ÚËkGªXå[aNEù…7BIE-Õ•Ê:Š¾³Ÿz꼋ó‰j¹È Åvf1öÄ*E4Ð|*ƒÐx矣^µ¿%4²_ á] ´”Š1r5½,ˆ&õbeÝȲ†Ç¥È˜Ý ¡{y_ †8?¦åèüØ•:ïáv&-XeÄÎm#ˆaqÆät,ÅŽm/ž…Ï•æY¼¹? dçô«B¾” 4‹çË:ÒdØ*O%ÍÕ[tk‡¡ˆfÜ›ûÂY_d7ð-iNÈüªt ÂP½£îgìÊLUÃ8u‹µO^ãQ”J£³MvHšºg¤~‡,çlÍ%;ã,H”ê<:r></:r>
Инсулинзависимый сахарный диабет (СД I типа): причины, диагностика, лечениеЭтиология и встречаемость инсулинзависимого сахарного диабета. Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) (также называемый сахарным диабетом I типа, МШ №222100), обычно вызывается аутоиммунным уничтожением островковых бета-клеток поджелудочной железы; механизм инициации этой аутоиммунной реакции неизвестен. Гибель островковых b-клеток приводит к недостатку инсулина, и как следствие к нарушениям анаболизма и катаболизма, заканчивающимся метаболическими изменениями, подобными наблюдаемым при голодании. Среди европеоидов Северной Америки инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) – вторая наиболее частая хроническая болезнь детства, возрастающая с частотой 1 на 2500 в 5-летнем возрасте до 1 на 300 к 18 годам жизни. Патогенез инсулинзависимого сахарного диабетаОбычно инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) связан с сочетанием генетической предрасположенности и последующего влияния окружающей среды, и только очень редко изолированным воздействием окружающей среды или только генетической мутацией. Хотя приблизительно 90% инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) возникает у пациентов без сахарного диабета в семейной истории, наблюдения, доказывающие генетическую предрасположенность, включают различия в конкордантности между монозиготными (33-50%) и дизиготными близнецами (1-14%), семейное накопление и различия в распространенности в разных популяциях. У человека обнаружено более 13 различных генетических локусов предрасположенности, хотя несколько из них были выявлены последовательно и повторно. Один из доказанных локусов – локус HLA, обеспечивающий от 30 до 60% генетической предрасположенности. Приблизительно 95% белых пациентов экспрессируют аллель DR3 или DR4, или оба, по сравнению с 50% в контроле; очевидно, эта ассоциация возникает не вследствие того, что DR3 и DR4 реальные аллели предрасположенности, а из-за неравновесного сцепления между DR и DQ. Первичными аллелями предрасположенности оказались аллель DQb1*0201, сегрегирующий вместе с DR3, и DQb1*0302, сегрегирующий с DR4. И наоборот, аллель DQb1*602, сцепленный с DR2, оказался защитным аллелем; т.е. присутствие этих двух аллелей отрицает эффект предрасположенности. Оба аллеля предрасположенности DQb1 имеют нейтральную аминокислоту в позиции 57, участке в границах предполагаемой щели, связывающейся с антигеном, тогда как защитные или нейтральные аллели DQb1 имеют в позиции 57 аспарагиновую кислоту. Считают, что эта замена нейтральной аминокислоты на аспарагиновую изменяет специфичность антигена, связывающегося с молекулой DQ. Подтверждение влияния факторов окружающей среды в развитии инсулинзависимого сахарного диабета у генетически предрасположенных пациентов – конкордантность менее чем у 50% монозиготных близнецов, сезонные изменения встречаемости и повышенная встречаемость сахарного диабета среди детей с врожденной краснухой. Предполагаемые факторы окружающей среды – вирусные инфекции и раннее воздействие коровьего альбумина. Действие вирусов и коровьего альбумина могут вызывать аутоиммунное уничтожение b-клеток вследствие молекулярной мимикрии, т.е. сходством антигенных детерминант между белками b-клеток и вирусным или коровьим белком. Приблизительно 80-90% вновь диагностированных пациентов с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) имеют антиостровковые антитела. Эти аутоанти-тела распознают цитоплазматические и поверхностные детерминанты клеток, например декарбоксилазу глутаминовой кислоты, карбоксипептидазу Н, антигены ганглиозидов, антиген островковых клеток 69 (ICA69) и белок тирозинфосфатазу. Декарбоксилаза глутаминовой кислоты и антиген ICA69 имеют общие эпитопы с вирусом Коксаки типа В4 и альбумином коровьей сыворотки соответственно. В итоге инсулинзависимый сахарный диабет – аутоиммунная болезнь, хотя точная роль аутоантител к островковым клеткам остается неопределенной. Дополнительное подтверждение аутоиммунного механизма при инсулинзависимом сахарном диабете – повышенное распространение других аутоиммунных болезней, мононуклерная инфильтрация островков и повторная гибель b-клеток после пересадки от монозиготного близнеца. Однако два факта позволяют предполагать, что развитие инсулинзависимого сахарного диабета – более чем развитие аутоантител. Во-первых, менее чем 1% людей из общей популяции имеет сахарный диабет, хотя аутоантитела к островкам имеют 10%, и, во-вторых, родственники больных первой степени родства имеют показатели ремиссии антител от 10 до 78%.
Фенотип и развитие инсулинзависимого сахарного диабетаРазвитие недостаточности инсулина происходит в течение нескольких, часто многих, лет. Самый ранний признак болезни – появление аутоантител к островковой ткани, при этом концентрация глюкозы крови, толерантность к глюкозе (способность поддерживать нормальный уровень глюкозы в крови после сахарной нагрузки) и ответ инсулина на глюкозу нормальные. За этим периодом следует фаза снижения толерантности к глюкозе, но нормальная концентрация глюкозы на голодный желудок. По мере продолжающейся гибели b-клеток, в конце концов, развивается гипергликемия натощак, но все еще производится достаточно инсулина, чтобы предохранить от развития кетоза; в этот период пациенты имеют инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД). В конце концов, синтез инсулина падает ниже критического порога, и пациенты становятся зависимыми от введения внешнего инсулина, появляется склонность к кетоацидозу. Молодые пациенты обычно проходят через эти фазы быстрее, чем более старшие. Хотя острые осложнения сахарного диабета могут быть купированы введением инсулина, утрата эндогенного синтеза инсулина вызывает множество проблем, включая атеросклероз, периферическую нейропатию, патологию почек, катаракту и ретинопатию. Приблизительно 50% пациентов умирают от почечной недостаточности. Развитие и тяжесть этих осложнений обусловливаются генетическим фоном и качеством метаболической поддержки. Строгий контроль уровня глюкозы крови уменьшает риск осложнений на 35-75%. Особенности фенотипических проявлений инсулинзависимого сахарного диабета: • Возраст начала: от детства до зрелости • Полиурия, полидипсия, полифагия • Гипергликемия • Кетоацидоз • Похудание Лечение инсулинзависимого сахарного диабетаХотя пересадка поджелудочной железы или островковой ткани может излечить инсулинзависимый сахарный диабет, дефицит тканей для пересадки и осложнения иммуносупрессии ограничивают данный метод лечения. Оказание помощи большинству пациентов проводят интенсивной коррекцией уровня глюкозы крови введением внешнего инсулина. Факт развития островковых аутоантител за несколько лет до начала клинических проявлений инсулинзависимого сахарного диабета привел к появлению методики обследований с целью прогнозирования и профилактического лечения инсулинзависимого сахарного диабета. Оказалось, что введение инсулина или никотинамида у некоторых пациентов задерживает развитие инсулинзависимого сахарного диабета. Риски наследования инсулинзависимого сахарного диабетаРиск инсулинзависимого сахарного диабета в общей популяции составляет приблизительно 1 на 300. При наличии больного сибса риск возрастает до 1 на 14 (1 к 6, если идентичны антигены HLA, 1 к 20, если идентичен гаплотип HLA). Риск возрастает до 1 на 6 при наличии второго больного родственника первой степени родства и до 1 к 3, если болеет монозиготный близнец. Дети больной матери имеют риск развития инсулинзависимого сахарного диабета от 1 на 50 до 1 на 33, тогда как дети больного отца – 1 на 25 – 1 на 16. Более высокий риск при больном отце ограничен отцами с аллелем HLA DR4. Пример инсулинзависимого сахарного диабета. Ф.Ц., 45-летний отец с поздней формой сахарного диабета, направлен в клинику эндокринологии для консультации относительно риска развития сахарного диабета у его детей. У больного развилась сниженная толерантность к глюкозе (невозможность поддерживать нормальную сахарную кривую после нагрузки) в возрасте 39 лет и гипергликемия в 45 лет. В личном анамнезе больного терапевтических или хирургических проблем не было. Данные медицинского осмотра нормальные, за исключением умеренного ожирения области живота; индекс массы тела [масса в кг/(рост в м)2] равен 31,3 с избыточным жиром, преимущественно распределенным вокруг талии. У Ф.Ц. пять детей в двух браках; у детей от каждого брака до 10 лет жизни развивался инсулинзависимого сахарного диабета. У его сестры инсулинзависимого сахарного диабета развился в детстве, она умерла в юности вследствие диабетического кетоацидоза. Генетик сказал, что, судя по семейному анамнезу, у пациента вероятна поздняя форма инсулинзависимого сахарного диабета и что имеющийся у него ИНСД, вероятно, предшествует развитию инсулинзависимого сахарного диабета. После обсуждения возможных причин и методов, задерживающих развитие инсулинзависимого сахарного диабета, больной согласился записать себя и всех своих несовершеннолетних детей в научно-исследовательскую программу, изучающую профилактику инсулинзависимого сахарного диабета. Как часть этого исследования, Ф.Ц. и дети были проверены на антиостровковые антитела. Оба, он и здоровая дочь имели высокий титр антиостровковых антител; у дочери также обнаружен аномальный результат теста толерантности к глюкозе, но гипергликемии натощак не найдено. Как часть протокола исследования больному и его дочери назначены инъекции небольших доз инсулина. Редактор: Искандер Милевски. Дата обновления публикации: 18.3.2021 – Также рекомендуем “Задержка внутриутробного развития (ЗВУР): причины, диагностика, лечение” Оглавление темы “Наследственные болезни”:
|