Сахарный диабет и атеросклероз биохимия
Прежде, чем обсуждать биохимические, патогенетические и клинические аспекты взаимосвязи нарушений углеводного и липидного обмена, необходимо напомнить, что сахарный диабет – независимый фактор риска ИБС и такой же важный, как артериальная гипертония и гиперхо- лестеринемия. Нарушение углеводного обмена способствует ускоренному развитию атеросклероза и является единственным заболеванием, при котором стираются половые различия в заболеваемости ИБС. И здесь важно отметить, что гипергликемия не является непосредственным фактором, ускоряющим развитие атеросклероза, так как лечение, приводящее к нормализации уровня глюкозы в крови, не предотвращает атеросклероз [55,81].
По данным Комитета экспертов ВОЗ (1981), ИБС среди больных сахарным диабетом встречается в 2-3 раза чаще, чем в популяции в целом, ишемический инсульт – в 2-5 раз чаще, а перемежающаяся хромота – в 4-7 раз чаще.
Накопленные к настоящему времени эпидемиологические, экспериментальные и клинические данные свидетельствуют о том, что в патогенезе атеросклероза при диабете участвуют гормональные, метаболические, иммунологические, генетические и внешние факторы. Основной причиной большинства, если не всех, обменных и эндокринных расстройств, наблюдающихся при диабете, служит недостаточное поступление инсулина к клеткам-мишеням. Тканевая инсулиновая недостаточность приводит к нарушению обмена веществ, причем не только углеводов, но также жиров и белков. Кроме того, в условиях дефицита инсулина нарушается регуляция секреции контринсулярных гормонов (глюкагона, соматостатина, глюкокортикоидов, катехоламинов) [55,82].
Установлено, что при инсулиновой недостаточности нарушается, в основном, обмен углеводов, а именно – уменьшается проникновение глюкозы внутрь мышечных и жировых клеток. Процесс ее окислительного фосфорилирования, синтез гликогена также снижаются. В результате нарушения утилизации глюкозы в тканях и повышения активности контринсулярных гормонов возрастает содержание глюкозы в крови. Гипергликемия при сахарном диабете отчасти играет компенсаторную роль, так как повышенная концентрация глюкозы в крови облегчает ее проникновение в клетку, где вместо глюкозы в качестве источника энергии начинают использоваться жиры и белки. Об ускоренном
катаболизме жиров и белков в тканях у больных диабетом свидетельствуют повышенный уровень свободных жирных кислот, кетеновых тел, аминокислот, а также увеличенная экскреция азотистых веществ с мочой [82]. Усиленное поступление в печень свободных жирных кислот обусловливает повышенный синтез триглицеридов и в меньшей степени холестерина, которые, соединяясь с апопротеинами, высвобождаются в кровяное русло [81].
Парадоксально, но тканевой дефицит инсулина у больных сахарным диабетом сочетается с гиперинсулинемией [83,84]. Причины гиперин- сулинемии неодинаковы при разных типах диабета. При инсулинзависимом диабете I типа, который характеризуется абсолютной недостаточностью эндогенного инсулина вследствие истощения бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, гиперинсулинемия обусловлена введением экзогенного инсулина, концентрация которого в крови во время инсулинотерапии нередко превышает норму. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом II типа гиперинсулинемия является результатом избыточной секреции инсулина компенсаторного характера в ответ на гипергликемию вследствие снижения чувствительности тканей к инсулину (инсулинорезистентность) [84]. Более того,
Таблица 1.4
Содержание липидов и липопротеинов в плазме крови мужчин и женщин, больных
сахарным диабетом.
Липиды и липопротеины | Диабет I типа | Диабет II типа |
мужчины женщины | мужчины женщины | |
Общий холестерин Триглицериды Холестерин ЛПНП Холестерин ЛПВП | ///.. ///” II II II А | ^11 IIV II II II А |
Обозначения:
= уровень липидов не отличается от нормы;
gt; увеличение уровня липидов и липопротеинов;
gt;gt; значительное увеличение;
lt; снижение содержания липидов.
лечение больных диабетом пероральными гипогликемическими препаратами из группы производных сульфанилмочевины усиливает секрецию инсулина. В целом при сахарном диабете II типа гиперинсулине- мия наблюдается чаще и носит более выраженный характер, чем при диабете I типа [56,82]. Возможно, этим и объясняется более высокая частота атеросклеротических изменений в сосудах при сахарном диабете II типа по сравнению с I типом [46].
Причинами тканевой инсулинорезистентности, приводящей к относительной инсулиновой недостаточности и компенсаторной гиперин-
сулинемии, могут быть: 1) измененный продукт секреции бета-клеток островков Лангерганса (изменение молекулы инсулина, нарушение превращения проинсулина в инсулин); 2) циркуляция антагонистов инсулина (повышение концентрации контринсулярных гормонов, антитела к инсулину, антитела к инсулиновым рецепторам); 3) дефект тканей-мишеней (дефект инсулиновых рецепторов, пострецепторный дефект) [55,83].
Повышение уровня жиров сыворотки у больных сахарным диабетом описал еще W.Kussmaul в 1874 году, и сегодня диабетические нарушения липидного обмена ни у кого не вызывают сомнения. При этом частота дислипопротеинемий колеблется от 25 до 68%, и наиболее часто встречаются гиперлипопротеинемии 11б и IV типов (по классификации Фредриксона) [56,82]. Повышенные уровни триглицеридов в составе ЛПОНП и холестерина в составе ЛПНП у больных диабетом обусловлены: 1) усиленным поступлением свободных жирных кислот из жировых депо к печени; 2) активацией под влиянием инсулина триглицеридсинтетазы и
ГМГ-КоА-редуктазы, специфических ферменов, катализирующих в печени и эндотелиальных клетках, соответственно, синтез триглицеридов и холестерина. Параллельно с этим снижается содержание в крови ан- тиатерогенных ЛПВП, что обусловлено, по-видимому, их ускоренным катаболизмом и более выражено у больных сахарным диабетом II типа [81,82].
Весьма любопытно то, что сахарный диабет оказывает разное влияние на липидный состав крови у мужчин и женщин (табл. 1.4). Видно, что атерогенные сдвиги этих показателей в виде повышения уровня триглицеридов, общего холестерина, холестерина ЛПНП и снижения содержания холестерина ЛПВП наблюдается преимущественно у женщин. Очевидно, этим можно объяснить тот факт, что сахарный диабет у женщин имеет большее значение как фактор риска атеросклероза и ИБС, чем у мужчин [46,51,85].
При сахарном диабете изменяется не только содержание в крови отдельных фракций липопротеинов, но и их состав, в частности, в условиях гипергликемии происходит неферментативное гликозилирование ЛПНП и ЛПВП. В результате такого рода превращений существенно изменяются свойства этих липопротеинов [4,81,86].
Нативные ЛПНП, как известно, не захватываются клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Их катаболизм происходит преимущественно в печени, а также в фибробластах и гладкомышечных клетках, где рецептор-опосредованный метаболизм ЛПНП регулируется механизмом обратной связи (при усиленном рецепторном захвате холестерина ЛПНП его синтез внутри клетки уменьшается). В отличие от нативных ЛПНП, модифицированые ЛПНП захватываются макрофага-
Рис. 1.3. Схема взаимосвязи гиперинсулинемии с атеросклерозом и сопутствующими ему нарушениями метаболизма липидов и углеводов ([90] с модификацией).
ми, что замедляет их катаболизм, но, главное, в макрофагах метаболизм ЛПНП не регулируется механизмом обратной связи, и поэтому в них, а в итоге и в сосудистой стенке, накапливается избыточное количество холестерина. Кроме того, гликозилирование ускоряет катаболизм ЛПВП, что приводит к снижению их содержания в крови. Но изменяется ли транспортная функция ЛПВП в результате их гликозилированной модификации – неизвестно.
Таким образом, у больных сахарным диабетом выявлены выраженные как качественные, так и количественные изменения в липидном составе крови, способствующие развитию атеросклеротических пора-
жений сосудистой стенки [55,56].
Наряду с липидными нарушениями у больных диабетом выявлено: 1) пониженное содержание простациклина на фоне увеличения уровня тромбоксана А2, что повышает наклонность к тромбообразованию и ва- зоконстрикции; 2) повышение уровня циркулирующих иммунных комплексов, отложение которых в сосудистой стенке может быть одной из причин повреждения эндотелия сосудов и в итоге приводить к развитию диабетической ангиопатии; 3) увеличение концентрации в крови циркулирующего инсулина вызывает повреждение эндотелия сосудов и пролиферацию гладкомышечных клеток [82,87].
Теперь нам остается только подчеркнуть, что, по существующим ныне данным, основная патогенетическая роль в механизмах описанных выше нарушений у больных сахарным диабетом принадлежит гиперинсули- немии, сочетающейся с тканевым дефицитом инсулина (рис. 1.3). В связи с этим возникла гипотеза о самостоятельном значении гиперинсули- немии и тканевой резистентности к инсулину в патогенезе атеросклероза. Полагают [88], что повышение в крови уровня ЛПОНП, ЛПНП и снижение содержания ЛПВП могут привести к инсулинорезистентнос- ти и способствовать развитию гиперинсулинемии. Однако немного ранее было показано, что гиперинсулинемия имеется практически у всех больных ИБС, независимо от наличия или отсутствия гиперлипопроте- инемии [89]. И на сегодняшний день существуют убедительные эпидемиологические и клинические доказательства того, что гиперинсули- немия тесно связана с атеро-склерозом, не вызвана ишемией поджелудочной железы и других тканей и предшествует клиническому проявлению заболевания. Заслуживает интереса исследование, проведенное в Хельсинки среди полицейских, которое показало, что повышение уровня инсулина натощак и после нагрузки глюкозой со значительной долей вероятности указывает на возможное развитие ИБС в ближайшие 3-5 лет. На этом основании делается предположение о прогностическом значении реакции содержания инсулина в ответ на нагрузку глюкозой, которая не зависит от других факторов риска, таких, как уровень холестерина, сахара крови и артериального давления [90].
Основными факторами, приводящими к инсулинорезистености периферических тканей при атеросклерозе, могут быть гормональные антагонисты инсулина и дефект тканей-мишеней. Физиологическими антагонистами инсулина в регуляции углеводного обмена и обеспечении оптимального уровня глюкозы в крови являются гормоны надпочечников, щитовидной железы, соматотропный гормон и глюкагон.
У больных ИБС с повышенной экскрецией глюкокортикоидов наблюдается увеличение содержания 11-оксикортикостероидов в ответ на введение глюкозы, что может свидетельствовать о резистентности ги- поталамо-гипофизарной системы к гомеостатическому торможению и
может указывать на повышение ее активности. При этом влияние кортикостероидов на развитие атеросклероза опосредовано через изменение секреции инсулина и метаболизм глюкозы [90]. Однако в экспериментальных работах показано, что глюкокортикоиды являются хотя и важным, но не единственным фактором, приводящим к инсулинорези- стентности при атеро-склерозе [83].
Таким образом, приведенные выше данные свидетельствуют о тесной прямой и обратной связи нарушений углеводного и липидного обмена, о несомненной роли дефицита тканевого инсулина в атерогенезе и о чрезвычайно сложно переплетенной взаимозависимости сахарного диабета и атеросклеротического поражения сосудов. Однако интимные механизмы этих связей пока, к сожалению, неизвестны.
Источник
Сахарный диабет (СД). Является важным комплексным фактором риска атеросклероза. При наличии диабета риск ИБС в среднем возрастает не менее чем в 2раза. Вероятность развития ишемических артериопатий нижних конечностей у пациентов, страдающих СД, почти в 150раз выше, чем улиц с нормальным обменом глюкозы! Если в норме принадлежность к женскому полу в 3-5раз снижает риск развития основных сердечных осложнений атеросклероза в репродуктивном возрасте, то при наличии сахарного диабета частота ИБС и инфаркта миокарда у мужчин и женщин этого возраста выравнивается. Не более 5%лиц без сахарного диабета и целых 75%больных СД страдает от ранних проявлений атеросклероза, начинающегося в возрасте до 40лет. Полагают, что при длительности явного сахарного диабета10лет и более, независимо от его типа, все больные имеют достаточно выраженный атеросклероз. Атерогенным является любой сахарный диабет, но особенно атеросклеротические поражения характерны для инсулиннезависимого сахарного диабета IIтипа (ИНСД II).Не менее 1/2больных этой формой болезни умирает от последствий ускоренного атеросклероза, который в диабетологии известен как диабетическая макроангиопатия Инфаркт миокарда -самая частая причина смерти пациентов с ИНСД (37%).
Механизмы ускорения атеросклероза при СД множественны.
Липидный метаболизм при сахарном диабете:
Инсулин способствует отложению жира в жировой ткани и снижению его утилизации. Механизмы этого множественные и не сводятся только к сбереганию жира путем усиления катаболизма экзогенной глюкозы. Поэтому, при инсулинзависимом сахарном диабете (ИЗСД 1),из-за дефицита инсулина будет развиваться исхудание, а при ИНСД, вследствие избытка инсулина, ожирение.
При ИЗСД и ИНСД резко увеличена скорость липолиза и содержание неэтсрифицированных жирных кислот в крови. Жиры, освобождаемые адипоцитами, при этом ресинтезируются в гепатоцитах, и поэтому обе формы диабета приводят к стеатозу печени. При ИЗСД ожирение печени наблюдается, несмотря на общее исхудание. Липиды могут составлять до 1/3веса печени больных диабетом, в частности, при так называемомсиндроме Мориака.Вследствие этого диабет, особенно, ИНСД, часто сопровождается ГЛП IV типа (с накоплением в крови ЛПОНП). Из-за снижения стимулируемой инсулином активности липопротеиновой липазы при ИЗСД может быть и ГЛП Iтипа (персистирование хиломикронов), равно как и сочетание Iи IVтипов, классифицируемое как ГЛП V типа.
Большое значение имеет обнаруженное при ИЗСД повышение концентрации особо патогенного ЛП (а), стимулирующего тромбогенез и коагуляцию. Данный недуг служит фактором ряска атеросклероза не только в силу ГЛП, но и из-за присущих ему гиперглнкемии, особенностей гемостаза, артериального кровяного давления. Определенное значение, при инсулиннезависнмом типе диабета, имеет сам гиперинсулинизм. Атерогенны и некоторые применяемые при диабете лекарства.
В условиях гипергликемин белки, в том числе ЛП плазмы крови и сосудистой стенки, легко подвергаются гликозилированию. ЛПНП, подвергнутые неэши магическому гликозилированию, по сравнению с нативными ЛПНП, гораздо более активно захватываются клетками сосудистой стенки, особенно, макрофагами, через «мусорные» рецепторы, без должного адаптивного ответа на поступающий избыток ХН.
Отложение избытка холестеринсодержащего материала в сосудистой стенке ускоряется. В то же время, гликирование ЛПВП приводит к укорочению времени их жизни и снижению концентрации, соответственно, тормозится дренаж ХН.
Гликированные молекулы волокнистых белков соединительной ткани сосудистой стенки захватывают и фиксируют ЛПОНП и ЛПНП более активно, чем у индивидов без сахарного диабета.
По мнению Х.Стайнера (1985)сама глюкоза может иметь и атерогенное действие, независимое от гликирования компонентов сосудисгой стенки: в культуре эндотелиоцитов высокие концентрации глюкозы ингибируют пролиферацию. Не исключено, что это нарушает регенерацию микроповреждений эндотелия у больных сахарным диабетом и способствует инфильтрации артерий липоиротеидами и тромбогенезу.
Гиперинсулинемия -важный самостоятельный фактор риска атеросклероза, аддитивный по отношению к гипергликемии, гипсрхолестеринемии, гипертеизии -и независимый от них. X.Стайнер (1985)приводит данные, что избыток инсулина ведет к ускорению развития атеросклероза даже при отсутствии гипергликемии и сахарного диабета, например, у больных с инсулиномами. Считается, что избыток инсулина ускоряет пролиферацию клеток сосудистой стенки. Инсулин способствует задержке натрия и воды в организме, а значит и гипертензии, ускоряющей атерогенез. При гиперинсулинемии увеличивается продукция ЛПОНП и ЛППП, инсулин ускоряет поглощение ЛПНП человеческими фибробластами в культуре клеток. Инсулин оказывает в культуре клеток гонад прямой стероидогенный эффект. Имеются данные, что атерогенное действие присуще, в основном, избытку инсулина при подкожном введении, так как гормон при этом не проходит через печень.
Дополнительным важным фактором, сопрягающим диабет и атеросклероз, может быть своеобразие состояния системы гемостаза при сахарном диабете. Отмечается избыточная склонность к тромбообразованию. Активация тромбоцитов может приводить к появлению в плазме и стенке сосудов медиаторов пролиферации, усиливающих митогенез гладко мышечных клеток и синтез ими компонентов базальных мембран: коллагена, гликозаминогликанов. Все это ускоряет образование атером. Показано, что тромбоциты больных сахарным диабетом, в отличие от тромбоцитов здоровых лиц, способны выделять факторы, вызывающие усиленную пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов,Сыворотка крови больных сахарным диабетом содержит эти факторы и усиливает коллагеногенез в культивируемых гладкомышечных клетках. Уровень ростовых факторов в сыворотке больных ИЗСД пропорционален степени гипергликемии. Хроническая гипергликемия может увеличить синтез тромбоксана А, и подавить продукцию простациклина тромбоцитами и сосудистой стенкой. Это способствует тромбофилитическому синдрому, увеличенной адгезивности и агрегации тромбоцитов при диабете. В аортах и коронарных артериях животных и людей, страдающих сахарным диабетом, снижена продукция антитромбогенного вазодилататораNO(окиси азота) и увеличено производство эндотелина-1, оказывающего констрикторный эффект на сосуды и стимулирующего митотическую активность гладко-мышечных клеток при атерогенезе. Поэтому, атеросклеротические бляшки у больных не только ускоренно формируй ются, но и чаще приводят к более выраженным сосудистым спазмам, в частности, коронарным приступам. Снижение скорости кровотока и частые резкие перепады уровня сахара при диабете приводят к мобилизации адреналина, спазмированию сосудистых стенок и гипоксии, вносящей спой вклад в патогенез осложнений атеросклероза. Д. Стаут (1980)указывает на применение сорбита как на дополнительный фактор риска атеросклероза при ИНСД, поскольку сорбитол усиливает пролиферацию гладкомышечных клеток и их пенистую трансформацию. [4;2000]
3.9.4. Современная классификация атеросклеротических поражений у человека.
Современная классификация аткросклеротических поражений у человека разработанная и 1995 г. Х.К. Стэри и принятую кардиологическими обществами ряда стран:
Тип 1 -начальные поражения, характеризуются изменениями в эндотелии и наличием отдельных пенистых клеток макрофагальногого происхождения.
Тип IIлипидные полоски, характеризуются. преимущественно, внутриклеточным депонированием липидов в скоплениях пенистых клеток макрофагального и гладко-мышечного генеза.
Тип IIIпереходные поражения, сходные с II,но имеющие некоторое количество внеклеточных липидных депозитов.
Тип IV -атеромы, располагают значительным ядром внеклеточных липидов.
Тип V -фиброатеромы, отличаются наличием фиброзной «крышки» надлипидным ядром, могут кальцифицироваться или бывают, преимущественно, фиброзными. Фиброатеромы растут за счет пролиферации гладкомышечных элементов и синтеза ими коллагена. эластина и гликозаминогликанов.
Тип VI -осложненные поражения, имеют поверхностные дефекты. вторичноетромбообразованне, растут при участии механизмов кровоизлияний и интрамурального тромбоза, часто проникают в мелию. Возникают не только из поражений типа V,но и типа IV.
Клинические симптомы осложнений атеросклероза характерны только для V-VIтипов. а иногда могут быть при богатых липидами и активными макрофагами поражениях типа IV. I-IIIтипы поражений, как правило, протекают субклинически. [4;2000]
Источник