Сахарный диабет новости в лечении ноябрь 2017

В основе обеих патологий, и рассеянного склероза и диабета 1-го типа, лежат аутоиммунные реакции: клетки собственной иммунной системы ополчаются в первом случае против миелиновой оболочки нервных волокон, а во втором – против вырабатывающих инсулин клеток бета-островков поджелудочной железы. Один из способов лечения аутоиммунных заболеваний, пока экспериментальный, состоит в том, чтобы «перезагрузить» иммунную систему. У пациента сначала забирают гемопоэтические (кроветворные) стволовые клетки, затем дают им цитостатики, препараты, нарушающие клеточное деление, с целью убить «сошедшие с ума» иммунные клетки. Затем вводят обратно в организм забранные заранее гемопоэтические стволовые клетки, способные заново воссоздать систему кроветворения, включая клетки иммунной системы. Процедура рискованная: ведь в период, когда «старая» иммунная система уже уничтожена, а «новая» еще не восстановилась, человек полностью беззащитен перед инфекциями. При этом, по словам ученых, такая методика вполне успешно используется при лечении лейкозов – онкологических заболеваний кроветворной системы.

Недавно сообщалось о завершении второй фазы клинических испытаний, в которых тестировали методику лечения рассеянного склероза с помощью «перезагрузки» иммунной системы. Сейчас закончилась (начаты оба исследования были в 2006 г.) вторая фаза испытаний аналогичной методики лечения сахарного диабета 1-го типа.

При диабете 1-го типа происходит аутоиммунное поражение бета-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, вырабатывающих пептидный гормон инсулин, который регулирует уровень глюкозы в крови. Такой тип диабета приводит к пожизненной зависимости от инъекций инсулина, при этом в любом случае развиваются осложнения: дисфункция почек и сердечно-сосудистой системы, поражение глаз, некротическое поражение тканей. В результате – существенное снижение качества жизни, а зачастую инвалидность и ранняя смерть.

При диабете 2-го типа бета-клетки вырабатывают инсулин, но ткани организма теряют к нему чувствительность. Этот тип сахарного диабета называют еще инсулинонезависимым, он, в отличие от диабета 1-го типа, развивается преимущественно в пожилом возрасте и характеризуется относительно легким течением.

В испытаниях принимал участие двадцать один пациент с сахарным диабетом 1-го типа. После «перезагрузки» иммунной системы бета-клетки поджелудочной железы перестали разрушаться и со временем восстановили продукцию инсулина. У большинства пациентов ремиссия оказалась длительной – в среднем 3,5 года, а один из них не принимает инсулин уже более восьми лет.

Однако такой продолжительный эффект наблюдался не у всех. У некоторых участников испытаний ремиссия длилась всего 6-7 месяцев. Это печально, но зато удалось выяснить, при каких исходных иммунологических параметрах пациента методика будет успешной, а при каких работу иммунной системы сбалансировать «перезагрузкой» не удастся. Ученые говорят об этом знании как о первом шаге к персонализированному подходу к лечению инсулинозависимого сахарного диабета.

Поскольку пересадка стволовых клеток связана с тяжелой иммуносупрессией, вряд ли этот способ лечения диабета станет массовым, но, тем не менее, в каких-то случаях он может быть хорошим вариантом для больного. Полученные в результате исследований знания помогут ученым в разработке других способов терапии этого заболевания.

Фото: https://commons.wikimedia.org

Подготовила Мария Перепечаева

Теперь первой линией лечения у пациентов с сахарным диабетом 2 типа должен быть метформин, а при необходимости добавления к нему еще одного препарата у врачей на выбор есть еще четыре класса сахароснижающих препаратов.  Эти новые рекомендации были также одобрены Американской академией семейных врачей (AAFP). 

Поводом для пересмотра старой версии руководства стало значительное ослабление ограничений на применение метформина со стороны Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA), а также появление большого количества новой информации о классах ингибиторов натрий-глюкозного котранспортера 2 типа (SGLT2) и ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4). Препаратам сульфонилмочевины и тиазолидиндионам тоже нашлось место в новом документе, но они считаются менее предпочтительными вариантами второй линии лечения.

На самом деле, новый документ в значительной мере отражает тот подход, которым многие врачи руководствуются при ведении пациентов с сахарным диабетом 2 типа уже сейчас, однако он еще раз подчеркивает легитимность расширенного применения метформина, а также содержит четкое описание плюсов и минусов различных препаратов второй линии. Тем не менее, следует иметь в виду, что в этом руководстве рассматриваются только пероральные препараты, так что в него не вошли инсулины и агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1). Наконец, руководство базируется на систематическом анализе исследований по сравнительной эффективности, соответственно, в него не вошли недавние исследования с сердечно-сосудистыми конечными точками, проведения которых с 2008г. требует FDA для всех новых противодиабетических препаратов. Эти исследования оценивали сердечно-сосудистую безопасность, а не сравнительную эффективность препаратов разных классов. 

Как говорится в сопровождающей публикацию новых рекомендаций редакционной статье, те исследования, которые легли в основу данного документа, характеризуются одном общим недостатком – их продолжительность обычно составляла порядка 1 года и менее, в то время как сахарный диабет является хроническим прогрессирующим заболеванием, которое требует пожизненной терапии. 

 Соответственно, надо осознавать, что приведенная в руководстве ACP доказательная база наиболее убедительна в отношении промежуточных результатов лечения, например, уровня гликированного гемоглобина, массы тела или артериального давления, и в отношении таких рисков как гипогликемия, сердечная недостаточность и желудочно-кишечные нежелательные явления. Эта информация изложена в рекомендациях очень четко и вполне может использоваться при совместном принятии решения с пациентом.

Рекомендация использовать в качестве первой линии лечения сахарного диабета 2 типа метформин в сочетании с изменением образа жизни была классифицирована как настоятельная при умеренном качестве доказательной базы. В целом, метформин эффективно снижает уровни сахара крови, ассоциируется с уменьшением массы тела и редко приводит к гипогликемии, а также стоит дешевле, чем многие другие противодиабетические препараты. В апреле 2016г. FDA сняло ранее существовавшие ограничение на применение метформина у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (то есть, с расчетной скоростью клубочковой фильтрации 30-60 мл/мин/1,73 м2), поскольку появились данные, что у этой категории пациентов не происходит значимого повышения риска лактат-ацидоза. Теперь противопоказание существует только для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (<30 мл/мин/1,73 м2).

Следует отметить, что хотя ACP и другие организации рекомендуют использовать метформин как первую линию лечения уже достаточно давно, по статистике за период с 2003 по 2013г. его получала лишь примерно половина застрахованных пациентов, и с течением времени частота его назначения увеличивалась очень незначительно. Отчасти нежелание назначать метформин связано с опасениями в отношении лактатацидоза, так что ожидается, что изменение позиции FDA сделает этот препарат наконец доступным для многих пациентов с хронической болезнью почек.

Помимо тяжелой почечной недостаточности противопоказаниями к применению метформина остаются снижение перфузии тканей, нестабильность гемодинамики, тяжелые поражения печени и острая нестабильная застойная сердечная недостаточность.

Вторая рекомендация из этого документа касается тех случаев, когда для улучшения контроля гликемии необходимо присоединение к метформину второго препарата. В составе этой комбинации предлагается использовать препараты сульфонилмочевины, тиазолидиндионы, ингибиторы SGLT2 и ингибиторы ДПП-4, однако эта рекомендация классифицируется как слабая, при умеренном качестве доказательной базы.

ACP рекомендует практическим врачам и пациентам делать свой выбор между этими вариантами препаратов после обсуждения их плюсов, возможных побочных эффектов, а также стоимости. 

 В руководстве приводится таблица с перечислением ожидаемых преимуществ, рисков и прочих клинических соображений по каждому из классов пероральных сахароснижающих препаратов, а в еще одной таблице приведена сводная информация о сравнительной эффективности, нежелательных эффектах и стоимости различных препаратов именно в составе комбинации с метформином.

К преимуществам препаратов сульфонилмочевины относятся невысокая стоимость и длительный клинический опыт применения, однако они ассоциируются с повышенными рисками гипогликемии и увеличения массы тела. Поскольку имеющаяся доказательная база не включает информацию о преимуществах перехода с сульфонилмочевины на другие препараты второй линии, для пациентов, которые уже получают препараты этого класса, и достигли на этом фоне хорошего контроля гликемии без нежелательных эффектов, считается разумным продолжать этот вид лечения.

Ингибиторы SGLT2 в качестве дополнения к метформину превосходят препараты сульфонилмочевины с точки зрения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), достигаемых уровней гликированного гемоглобина, массы тела, систолического артериального давления и частоты сердечных сокращений. Также в составе этой комбинации они лучше ингибиторов ДПП -4 с позиций влияния на массу тела и системное артериальное давление. Тем не менее, ингибиторы SGLT2 ассоциируются с повышенным риском грибковых инфекций половых органов.

Ингибиторы ДПП-4 более предпочтительны, чем препараты сульфонилмочевины, с точки зрения долгосрочного влияния на общую смертность, долгосрочную смертность от ССЗ и заболеваемость ССЗ. Они также превосходят тиазолидиндионовый препарат пиоглитазон с позиций краткосрочной смертности от ССЗ, а препараты сульфонилмочевины и другие тиазолидиндионы – с точки зрения меньшего увеличения массы тела. С другой стороны, в отношении ингибиторов ДПП-4 саксаглиптина и алоглиптина имеется предостережение FDA о том, что они могут увеличивать риск сердечной недостаточности, особенно у тех пациентов, у кого уже имеется патология сердца или почек.

Наконец, следует также иметь в виду, что хотя таблетки обычно более предпочтительны, чем инъекционные препараты, частота применения инсулинов и инъекционных агонистов рецептора ГПП-1 в последние годы растет, чему отчасти способствуют новые инъекционные устройства в виде ручек, комбинированные формы выпуска, а также возможность введения некоторых препаратов один раз в неделю. С этой точки зрения пациенту следует предлагать полный диапазон возможных вариантов лечения, и не исключено, что в будущем инъекционные сахароснижающие препараты тоже войдут в руководство ACP. Тем не менее, пока что позиция организации заключается в том, чтобы перед переходом на инъекции получить максимально возможную пользу от пероральных средств.

Что касается проблемы отсутствия долгосрочных прямых сравнительных исследований между классами препаратов, которые в клинической практике обычно присоединяются к метформину, чтобы расставить в этой области все точки над i было начато масштабное исследование GRADE («Подходы к снижению гликемии при диабете: исследование сравнительной эффективности», Glycemia Reduction Approaches in Diabetes: A Comparative Effectiveness study). Инициатором этой программы стал Национальный институт диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек США (одна из структур Национального института здоровья – NIH). 

 Считается, что в результате будет получена достаточно убедительная информация для будущих терапевтических рекомендаций в этой области. Первичной конечной точкой исследования будет относительная эффективность поддержания контроля гликемии с течением времени, но также будут анализироваться эффекты четырех классов препаратов в отношении массы тела, кардиоваскулярных факторов риска, микрососудистых осложнений, когнитивных функций, безопасности, нежелательных эффектов, переносимости, качества жизни и стоимость лечения.

Эксплоративными конечными точками будут пациенто-специфические различия фенотипических, физиологических и генотипических характеристик. Поскольку сахарный диабет 2 типа является прогрессирующим заболеванием, для которого характерно ухудшение метаболического контроля с течением времени, что требует присоединения новых и новых сахароснижающих препаратов, важными дополнительными плюсами исследования GRADE являются стандартизованный подход к интенсификации лечения, а также планируемая длительность наблюдения за участниками 4-5 лет.