Сахарный диабет тип 2 роль наследственных факторов
Инсулиннезависимый сахарный диабет (СД 2 типа): причины, диагностика, лечениеЭтиология и встречаемость инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Сахарный диабет — разнородная болезнь, подразделяемая на диабет I типа (ИЗСД) и II типа (ИНСД) (см. табл. С-30). ИНСД (MIM № 125853) составляет от 80 до 90% всех случаев сахарного диабета и встречается в США у 6-7% взрослых. По неизвестным пока причинам существует поразительно высокая встречаемость болезни среди американских индейцев из племени пима в Аризоне, составляющая почти 50% к возрасту 35-40 лет. Приблизительно 5-10% пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом имеют сахарный диабет взрослого типа в молодости (MODY, MIM №606391); 5-10% — редкие генетические заболевания; остальные 70-85% — «типичную форму» инсулиннезависимого сахарного диабета II типа, характеризующуюся относительным недостатком инсулина и повышенной резистентностью к нему. Молекулярная и генетическая основы типичного инсулиннезависимого сахарного диабета остаются недостаточно выясненными. Патогенез инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД)Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) вызван нарушением секреции инсулина и резистентностью к его действию. В норме основная секреция инсулина происходит ритмично, в ответ на нагрузку глюкозой. У больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) нарушено базальное ритмическое выделение инсулина, ответ на нагрузку глюкозой неадекватный, а базальный уровень инсулина повышен, хотя относительно ниже гипергликемии. Сначала появляется устойчивая гипергликемия и гиперинсулинемия, инициирующая развитие инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Устойчивая гипергликемия снижает чувствительность b-клеток островков, приводя к уменьшению выброса инсулина для данного уровня глюкозы крови. Аналогично хронически повышенный базальный уровень инсулина подавляет инсулиновые рецепторы, увеличивая их резистентность к инсулину. Кроме того, так как чувствительность к инсулину снижена, увеличивается секреция глюкагона; в результате избытка глюкагона возрастает выброс глюкозы из печени, что усиливает гипергликемию. В конце концов, этот порочный круг и приводит к инсулиннезависимому сахарному диабету. Типичный инсулиннезависимый сахарный диабет возникает вследствие комбинации генетической предрасположенности и факторов влияния окружающей среды. Наблюдения, поддерживающие генетическую предрасположенность, включают различия в конкордантности между монозиготными и дизиготными близнецами, семейное накопление и различия в распространенности в разных популяциях.
Хотя тип наследования расценивают как многофакторный, идентификация главных генов, затрудненная влиянием возраста, пола, этнической принадлежности, физического состояния, рациона питания, курения, ожирения и распределения жира, достигла некоторых успехов. Полногеномный скрининг показал, что в исландской популяции с инсулиннезависимым сахарным диабетом тесно сцеплены полиморфные аллели коротких тандемных повторов в интроне фактора транскрипции TCF7L2. Гетерозиготы (38% популяции) и гомозиготы (7% популяции) имеют повышенный относительно неносителей риск по ИНСД приблизительно в 1,5 и 2,5 раза соответственно. Повышенный риск у носителей варианта TCF7L2 также обнаружен в датской и американской когортах больных. Риск ИНСД, соотнесенный с этим аллелем, составляет 21%. TCF7L2 кодирует фактор транскрипции, участвующий в экспрессии гормона глюкагона, повышающего концентрацию глюкозы крови, действуя противоположно действию инсулина, снижающего уровень глюкозы крови. Скринирование финских и мексиканских групп выявило другой вариант предрасположенности, мутацию Рго12А1а в гене PPARG, очевидно, специфическую для этих популяций и обеспечивающую вплоть до 25% попу-ляционного риска ИНСД. Более частый аллель пролина встречается с частотой 85% и вызывает незначительное увеличение риска (в 1,25 раза) сахарного диабета. Ген PPARG — член семейства ядерных рецепторов гормонов и важен для регуляции функции и дифференцировки жировых клеток. Подтверждение роли факторов окружающей среды включает конкордантность менее 100% у монозиготных близнецов, различия в распространении в генетически сходных популяциях и ассоциации с образом жизни, питанием, ожирением, беременностью и стрессом. Экспериментально подтверждено, что хотя предварительным условием для развития инсулиннезависимого сахарного диабета является генетическая предрасположенность, клиническая экспрессия инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) сильно зависит от влияния факторов окружающей среды. Фенотип и развитие инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД)Обычно инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) встречается у полных людей в среднем возрасте или старше, хотя число больных детей и молодых лиц становится все большим в связи с увеличением числа полных и недостаточной подвижностью среди молодежи. Сахарный диабет 2 типа имеет постепенное начало и обычно диагностируется по повышенному уровню глюкозы при стандартном обследовании. В отличие от больных с сахарным диабетом 1 типа, у пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетлм (ИНСД) обычно кетоацидоз не развивается. В основном развитие инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) подразделяется на три клинических фазы. Сначала концентрация глюкозы крови остается нормальной, несмотря на повышенный уровень инсулина, указывая, что ткани-мишени инсулина остаются сравнительно устойчивыми к влиянию гормона. Затем, несмотря на повышенную концентрацию инсулина, развивается гипергликемия после нагрузки. Наконец, ухудшение секреции инсулина вызывает голодную гипергликемию и клиническую картину сахарного диабета. Кроме гипергликемии, метаболические расстройства, вызванные дисфункцией b-клеток островков и резистентностью к инсулину, вызывают атеросклероз, периферическую нейропатию, почечную патологию, катаракты и ретинопатию. У одного из шести пациентов с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) разивается почечная недостаточность или тяжелая сосудистая патология, требующая ампутации нижних конечностей; один из пяти слепнет вследствие развития ретинопатии. Развитие этих осложнений обусловливается генетическим фоном и качеством метаболического контроля. Хроническую гипергликемию можно выявлять определением уровня гликозилированного гемоглобина (НbА1c). Строгое, как можно более близкое к норме, поддержание концентрации глюкозы (не более 7%), с определением уровня HbA1c, уменьшает риск осложнений на 35-75% и может продлить средний ожидаемый срок жизни, составляющий в настоящее время в среднем 17 лет после установления диагноза, на несколько лет. Особенности фенотипических проявлений инсулиннезависимого сахарного диабета: Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД)Снижение массы тела, повышение физической активности и изменения диеты помогают большинству больных инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) заметно улучшить чувствительность к инсулину. К сожалению, множество пациентов не в состоянии или не склонны радикально изменить свой образ жизни, чтобы добиться улучшения, и требуют лечения с перо-ральными гипогликемическими препаратами, например сульфонилуреатами и бигуанидами. Третий класс препаратов — тиазолидиндионы — уменьшают резистентность к инсулину, связываясь с PPARG. Можно также использовать четвертую категорию лекарственных средств — ингибиторы а-глюкозидазы, действующие путем замедления внутрикишечного всасывания глюкозы. Каждый из этих классов лекарств одобрен как монотерапия для инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Если один из них не останавливает развитие болезни, может быть добавлен препарат из другого класса. Пероральные гипогликемические препараты не так эффективны в достижении контроля уровня глюкозы, как снижение массы тела, повышение физической активности и изменения диеты. Чтобы добиться контроля уровня глюкозы и уменьшить риск осложнений, некоторым больным требуется инсулинотерапия; тем не менее она усиливает резистентность к инсулину, увеличивая гиперинсулинемию и ожирение. Риски наследования инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД)Популяционный риск инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) очень зависит от изучаемой популяции; в большинстве популяций этот риск составляет от 1 до 5%, хотя в США он равен 6-7%. Если пациент имеет больного сибса, риск возрастает до 10%; наличие больного сибса и другого родственника первой степени родства повышает риск до 20%; если болен монозиготный близнец, риск поднимается до 50-100%. Кроме того, поскольку некоторые формы инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД) пересекаются с сахарным диабетом 1 типа, дети родителей с инсулиннезависимым сахарным диабетом (ИНСД) имеют эмпирический риск 1 к 10 по развитию сахарного диабета 1 типа. Пример инсулиннезависимого сахарного диабета. М.П., здоровый мужчина 38 лет, американский индеец племени пима, консультируется в связи с риском развития инсулиннезависимого сахарного диабета (ИНСД). Оба его родителя страдали инсулиннезависимым сахарным диабетом; отец умер в 60 лет от инфаркта миокарда, мать — в 55 лет от почечной недостаточности. Дед по отцу и одна из старших сестер также болели инсулиннезависимым сахарным диабетом, но он и его четыре младших сибса здоровы. Данные медицинского осмотра оказались нормальными, за исключением незначительного ожирения; уровень глюкозы крови натощак в норме, однако обнаружено повышение уровня инсулина и глюкозы в крови после пероральной нагрузки глюкозой. Эти результаты соответствуют ранним проявлениям метаболического состояния, вероятно, ведущего к инсулиннезависимому сахарному диабету. Его врач посоветовал пациенту изменить образ жизни, похудеть и увеличить физическую активность. Пациент резко уменьшил употребление жира, начал ездить на работу на велосипеде и бегать три раза в неделю; его масса тела уменьшилась на 10 кг, а толерантность к глюкозе и уровень инсулина в крови пришли в норму. – Также рекомендуем “Недостаточность орнитинтранскарбамилазы (ОТК): причины, диагностика, лечение” Оглавление темы “Наследственные болезни”:
|
Генетика сахарного диабета I типа. Особенности наследованияСуществуют два основных типа сахарного диабета: I тип (инсулинзависимый — ИЗСД) и II тип (инсулиннезависимый — ИНСД), составляющие 10 и 88% всех случаев соответственно. Они отличаются типичным возрастом начала, конкордантностью однояйцовых близнецов и ассоциацией с конкретными аллелями главного комплекса гистосовместимости (МНС — major histocompatibility complex). Семейное накопление наблюдают при обоих типах сахарного диабета, но в одной семье обычно присутствует только I или II тип. Сахарный диабет I типа встречается в белой популяции с частотой около 1 на 500 (0,2%), в африканских и азиатских популяциях — реже. Обычно его обнаруживают в детстве или юности, и он вызван аутоиммунным поражением b-клеток поджелудочной железы, вырабатывающих инсулин. У преобладающего большинства больных детей уже в раннем детстве, задолго до развития явных проявлений болезни, вырабатываются многочисленные аутоантитела против ряда эндогенных белков, включая инсулин. Ассоциация главного комплекса гистосовместимости при сахарном диабете I типаПри I типе сахарного диабета существует подтверждение роли генетических факторов: конкордантность однояйцовых близнецов приблизительно 40%, что далеко превышает 5% конкордантности у разнояйцовых. Риск диабета I типа для сибсов больного пробанда около 7%, что дает показатель наследуемости hs = 7% / 0,2% =- 35. Давно известно, что локус МНС — основной генетический фактор при сахарном диабете, так как около 95% всех пациентов с сахарным диабетом I типа (по сравнению с примерно 50% в нормальной популяции) — гетерозиготные носители аллелей HLA-DR3 или HLA-DR4 в локусе HLA класса II в МНС [HLA — человеческие лейкоцитарные антигены (human leucocyte antigens)]. Первое исследование, показавшее ассоциацию HLA-DR3 и HLA-DR4 с сахарным диабетом I типа при использовании стандартных методов проверки достоверности различия между разными аллелями HLA, проводили методом иммунологических реакций in vitro. Позже этот метод заменили прямым определением ДНК-последовательности разных аллелей. Секвенирование локуса гистосовместимости у огромного количества больных обнаружило, что «аллели» DR3 и DR4 — не просто аллели.
Как DR3, так и DR4 могут быть подразделены на десятки аллелей, располагающихся в локусе, теперь называющемся DRB1, и определяемых на уровне последовательности ДНК. Кроме того, стало ясным, что ассоциация между определенными аллелями DRB1 и сахарным диабетом I типа частично вызвана аллелем в другом локусе класса II, DQB1, располагающимся примерно в 80 килобазах от DRB1, вместе формирующих общий гаплотип (вследствие неравновесного сцепления; см. главу 10) друг с другом. DQB1 кодирует b-цепь, одну из цепей, формирующих димер белка класса II DQ. Оказывается, что присутствие аспарагиновой кислоты (Asp) в 57 позиции b-цепи DQ тесно связано с устойчивостью к сахарному диабету I типа, тогда как другие аминокислоты в этом положении (аланин, валин или серии) определяют восприимчивость. Около 90% пациентов с сахарным диабетом I типа гомозиготны по аллелям DQB1, не кодирующим аспарагиновую кислоту в 57 положении. Раз молекула DQ, и конкретно 57 позиция р-цепи критична для связи антигена и пептида и Т-клеточного ответа, похоже, что различия в присоединении антигена, определяемые конкретной аминокислотой в 57 положении р-цепи DQ, непосредственно содействуют аутоиммунному ответу, уничтожающему инсулин-продуцирующие клетки поджелудочной железы. Тем не менее также важны другие локусы и аллели в МНС, что видно из того, что некоторые пациенты с сахарным диабетом I типа имеют в данной позиции b-цепи DQ аспарагиновую кислоту. Гены, отличающиеся от локусов главного комплекса гистосовместимости класса II при сахарном диабете I типаГаплотип МНС отвечает только за часть генетического вклада в риск сахарного диабета I типа у сибсов пробанда. Семейные исследования показывают, что даже когда сибсы имеют те же гаплотипы МНС класса II, риск болезни составляет приблизительно 17%, что значительно ниже показателя конкордантности у однояйцовых близнецов, равного примерно 40%. Таким образом, в геноме должны быть другие гены, также предрасполагающие к развитию сахарного диабета I типа и различающиеся у однояйцовых близнецов и сибсов, имеющих аналогичные условия окружающей среды. Кроме МНС, предполагают изменения еще в более чем десятке локусов, увеличивающих восприимчивость к сахарному диабету I типа, но надежно подтверждены только три из них. Это вариабельность числа тандемных повторов в промоторе гена инсулина и простой нуклеотидный полиморфизм в гене иммунного регулятора CTLA4 и в гене PTPN22, кодирующем протеин-фосфатазу. Идентификация других генов восприимчивости для сахарного диабета I типа как в пределах, так и за пределами МНС — объект интенсивного исследования. В настоящее время природа факторов негенетического риска при сахарном диабете I типа в основном неизвестна. Генетические факторы сами по себе, тем не менее, не вызывают сахарный диабет I типа, поскольку показатель конкордантности у однояйцовых близнецов составляет не 100%, а только около 40%. До получения более полной картины участия генетических и негенетических факторов в развитии сахарного диабета I типа консультирование по оценке риска остается эмпирическим. – Также рекомендуем “Генетика болезни Альцгеймера. Особенности наследования” Оглавление темы “Генетика заболеваний”:
|
Сахарный диабет. Самые эффективные методы леченияЮлия Попова
Роль наследственности в развитии сахарного диабета обоих типов
Основная причина сахарного диабета – генетическая предрасположенность, в результате которой повреждаются бета-клетки поджелудочной железы. На появление вируса или свободных радикалов, выброшенных в кровь в результате сильного нервного потрясения, организм отвечает иммунной реакцией, то есть тотчас начинает вырабатывать антитела к этим чужеродным агентам. В результате общий иммунитет человека резко повышается, производя целые армии антител, способных противостоять «врагу». Как только должный эффект будет достигнут и в организме не останется болезнетворных вирусов, процесс производства антител к ним должен приостановиться, при этом иммунная система организма сразу прекращает свою активность. Так происходит в большинстве случаев и характерно для нормального здорового организма. Но иногда этого не происходит, и невидимый тормоз не срабатывает. В результате запущенный процесс производства антител к вирусам никак не может остановиться: антитела все продолжают и продолжают вырабатываться, пока не начнут пожирать собственные клетки поджелудочной железы. Эти клетки погибают и прекращают вырабатывать инсулин, необходимый для регулирования уровня сахара в крови. В итоге развивается инсулинозависимый сахарный диабет (ИЗСД).
Однако у здоровых людей, не имеющих наследственной предрасположенности, такое неадекватное поведение иммунной системы организма случается крайне редко: человек переносит любую, даже очень тяжелую, инфекционную болезнь, но сахарным диабетом не заболевает. А вот ребенку, имеющему генетическую предрасположенность к диабету, достаточно и небольшой простуды, чтобы механизм был запущен. Иногда, закаливая ребенка и всячески уберегая от простуд и стрессов, мы можем заставить диабет «молчать», и в итоге детский организм «перерастет» его. Взрослые люди уже подвержены инсулинонезависимому сахарному диабету, который протекает и контролируется гораздо легче первого. Но далеко не всегда это возможно.
К сожалению, сахарный диабет относится к генетическим заболеваниям, которые с большей или меньшей долей вероятности передаются от родителей к ребенку. При такой наследственности спровоцировать развитие диабета может даже сильный испуг, полученный малышом.
Данный текст является ознакомительным фрагментом.
Похожие главы из других книг:
Типы сахарного диабета
Сахарный диабет принято разделять на два типа: первый и второй. Первый тип получил название инсулинозависимый. Это когда организм совершенно перестаёт вырабатывать собственный инсулин. Тут и возникает необходимость ежедневно вводить инсулин в
Основные процессы, происходящие в организме при развитии сахарного диабета
Диабет — это болезнь, при которой сахар в крови повышен. Рассмотрим внутренние процессы, которые происходят в организме и состав продуктов питания, так как диабет связан напрямую с потребляемой
Глава 7
СКОЛЬКО ОСНОВНЫХ ТИПОВ У САХАРНОГО ДИАБЕТА? ОШИБКА КОМИТЕТА ЭКСПЕРТОВ ВСЕМИРНОЙ ОРГАНИЗАЦИИ ЗДРАВООХРАНЕНИЯ
Эту главу целесообразно начать с цитаты из руководства для врачей «Клиническая эндокринология» под редакцией профессора Н. Т. Старковой (1991). В этом самом
Компенсация сахарного диабета
При сахарном диабете происходит нарушение углеводного обмена, и главная задача врача и больного – нормализовать его. Однако не всегда удается достигнуть оптимального результата, особенно когда болезнь запущена или больной забывает
Самоконтроль сахарного диабета
Чтобы избежать осложнений и сохранить хорошее самочувствие, каждый больной сахарным диабетом должен научиться методам самоконтроля. Это единственный путь, позволяющий жить с сахарным диабетом, чувствуя себя нормальным человеком.Выбрать
18. Роль будущего папы в развитии ребенка
Отцовский инстинкт просыпается значительно позже, чем материнский. Он зависит от концентрации в крови мужчины особого гормона – окситоцина. Активность гормона с возрастом нарастает, и в тот момент, когда она достигнет своей
Признаки сахарного диабета
Во-первых, у больных возникает сильная жажда. Следует отметить, что она носит не временный характер и ее очень трудно утолить. Речь идет не о жажде, возникающей в результате физических нагрузок или жары. Человек не может напиться более чем 2
Профилактика сахарного диабета
Эта книга предназначена для больных сахарным диабетом, однако очень хочется надеяться, что ее прочтут и те, кто еще не столкнулся с таким заболеванием. Почему? Потому что тогда, возможно, риск заболеть серьезным недугом у многих людей
Симптомы сахарного диабета
О развитии диабета может свидетельствовать ощущение постоянной жажды и сухости во рту, прогрессирующее увеличение или снижение веса, общая слабость, быстрая утомляемость, частые головные боли, повышенная раздражительность, сильный кожный
Формы сахарного диабета
Всемирной организацией здравоохранения принята международная классификация, по которой сахарный диабет подразделяют на I и II типы. Кроме того, в отдельную группу входят гестационный диабет (патология, иногда развивающаяся на фоне беременности),
Симптомы сахарного диабета
Своевременное диагностирование заболевания помогает быстро устранить неприятные симптомы и подобрать адекватную терапию. Как уже было сказано выше, сахарный диабет невозможно вылечить, но при регулярном введении подходящих доз инсулина
Типы сахарного диабета
Сегодня различают два типа сахарного диабета. При одном инсулин абсолютно необходим, так как существует абсолютная его недостаточность, – это диабет 1 типа , или инсулинзависимый . Другой тип диабета связан с тем, что снижается чувствительность
Симптомы сахарного диабета
Основные симптомы сахарного диабета в свое время перечислил античный ученый Аретей Каппадокийский. На сегодняшний день список признаков значительно дополнен. К ним относятся ощущение жажды, увеличение количества мочи, прогрессирующее
Особенности типов диабета
За время существования этой болезни ее симптоматика не изменилась. Как в древние времена, так и в более поздние диабет надежно диагностировался по таким внешним признакам, как потеря сил и аппетита, пересыхание рта, неутолимая жажда, слишком