Сартаны при сахарном диабете 2 типа
Статьи
Опубликовано в журнале:
АПТЕКАРЬRx 2010 Сентябрь | 7
А.Ф. Иванов,
докт. мед. наук, проф. кафедры кардиологии и общей терапии УНЦ Медицинского центра УД Президента РФ
Блокаторы рецепторов к ангиотензину II (БРА, сартаны) рассматриваются в качестве препаратов выбора для лечения артериальной гипертензии (АГ), при сопутствующих метаболическом синдроме, гипертрофии левого желудочка и микроальбуминурии/протеинурии любого происхождения, а также при хронической сердечной недостаточности (ХСН).
В настоящее время группа БРА представлена четырьмя подгруппами, различающимися по химической структуре:
- бифениловые производные тетразола – лозартан, ирбесартан, кандесартан;
- небифениловые производные тетразола – телмисартан;
- небифениловые нететразолы – эпросартан;
- негетероциклические соединения – валсартан (Валз).
Расширение показаний к использованию блокаторов рецепторов ангиотензина II, в отличие от многих других классов антигипертензивных препаратов всегда обосновывалось результатами клинических исследований. В данном обзоре суммированы имеющиеся на сегодняшний день данные об эффективности и безопасности валсартана.
Валсартан при АГ
Валсартан, как и другие препараты из группы сартанов, в настоящее время используется в основном для лечения АГ. Сартаны относятся к препаратам первого ряда в лечении артериальной гипертонии[1].
Основой для этого стали результаты исследований LIFE и SCOPE[2], доказавших эффективность БРА в предотвращении прежде всего мозговых инсультов. В июне 2004 г. были представлены результаты исследования VALUE, крупнейшего на сегодняшний день исследования, посвященного оценке эффективности терапии валсартаном.
Эффективность валсартана объясняется его фармакологическими особенностями. Валсартан является высокоселективным блокатором рецепторов ангиотензина II первого типа (АТ1). Сродство валсартана к АТ1 рецепторам в 20 тыс. раз больше, чем к АТ2 рецепторам (для лозартана это соотношение 1000:1). То есть валсартан избирательно блокирует только нужные рецепторы. Валсартан является активным веществом, а не пролекарством, как большинство сартанов, и поэтому не зависит от функции печени. Валсартан заметно снижает АД уже через 2 часа, длительность действия – до 24 часов. Лишь в небольшой степени он метаболизируется печенью (8-10%), причем в метаболизме валсартана не участвуют ферменты системы цитохрома Р450, т.е. валсартан не влияет на метаболизм других препаратов и сам обладает более предсказуемым действием. Основной путь выведения – почечная экскреция. При АГ рекомендуется назначать валсартан в дозе 80-160 мг/сутки.[3]
Эффективность валсартана сравнима с эффективностью препаратов других групп – ингибиторов АПФ, блокаторов кальциевых каналов.
Применение валсартана при инфаркте миокарда
Клинической ситуацией в пользу назначения валсартана является перенесенный инфаркт миокарда. Валсартан – единственный препарат из группы сартанов, который входит в Национальные рекомендации по диагностике и лечению острого инфаркта миокарда (ОИМ) с повышением сегмента ST на ЭКГ наряду с иАПФ. В первую очередь это обусловлено результатами исследования VALIANT, показавшего снижение смертности на 25% в постинфарктный период[4].
Органопротективное действие валсартана
Валсартан обладает нефропротективными свойствами. Это было показано в исследовании MARVAL, в котором изучали влияние валсартана на уровень микроальбуминурии (МАУ) у больных сахарным диабетом (СД) II типа. В исследование были включены 332 пациента, получавшие валсартан (80 мг/сутки) или амлодипин (5 мг/сутки). Длительность терапии составила 24 недели. В обеих группах АД снижалось одинаково. В течение 24 недель среднее значение МАУ снизилось в группе валсартана на 44%, в то время как в группе амлодипина только на 8% (р
Способность валсартана предупреждать фибрилляцию предсердий подтверждена в результатах метаанализа[6] 11 клинических исследований, суммарно включавших 56308 больных. Валсартан обусловливал снижение риска фибрилляции предсердий на 29%. Cпособность БРА предупреждать фибрилляцию предсердий приобретает особое значение в группах пациентов, отличающихся высоким риском возникновения этого нарушения сердечного ритма, в частности на любых стадиях хронической болезни почек.
Валсартан при длительном лечении вызывает регрессию гипертрофии миокарда левого желудочка (кардиопротективное действие). Так, влияние атенолола и валсартана на гипертрофию миокарда левого желудочка сравнивалось в исследовании на группе 69 больных с мягкой и умеренной АГ. Валсартан назначался в дозе 80-160 мг/ сутки, атенолол – 50-100 мг/сутки. Оба препарата обеспечили достаточное снижение уровня АД. Через 8 месяцев лечения в обеих группах наблюдалось уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка, однако в группе валсартана это уменьшение было более выраженным.[7]
Применение валсартана при ХСН
Первым препаратом класса БРА для лечения больных ХСН стал именно валсартан. Применение валсартана на ХСН показано в исследовании Val-HeFT с участием 5010 пациентов, страдающих ХСН[8]. К проводимой терапии, включая иАПФ у 93% больных, был добавлен либо валсартан в стартовой дозе 40-80 мг с последующим увеличением до 160 мг 2 раза/сутки, либо плацебо. Присоединение валсартана привело к снижению риска развития первичной комбинированной конечной точки (смертность и сердечно-сосудистая заболеваемость) на 13%. Наиболее выраженные клинические эффекты отмечались в группе не получавших по причине непереносимости иАПФ: смертность от всех причин была на 33% ниже по сравнению с группой плацебо.
Метаболический эффект валсартана
Валсартан улучшает чувствительность периферических тканей к глюкозе у пациентов с АГ[9].
Также сартаны обладают отчетливым гипоурикемическим эффектом. Валсартан стоит на II месте по оказанию эффекта на уровень мочевой кислоты. Важно, что урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Поэтому БРА рекомендованы для использования у пациентов с АГ на фоне метаболического синдрома.
БРА при СД
Известно, что БРА являются не только метаболически нейтральными препаратами, но даже оказывают позитивное влияние на липидный и углеводный обмен, уменьшая уровень триглицеридов и липопротеидов низкой плотности и увеличивая чувствительность периферических тканей к глюкозе. Наиболее важным клиническим следствием этих эффектов является доказанная способность БРА уменьшать вероятность развития новых случаев СД у пациентов с АГ. В крупном клиническом исследовании KYOTO HEART Study с участием 3031 пациента это свойство показано для валсартана – снижение риска появления новых случаев СД на 33% по сравнению с группой пациентов, не получавших валсартан. Метаанализ Elliot et al. показал, что БРА лидируют среди других классов антигипертензивных препаратов по способности уменьшать риск новых случаев СД, превосходя даже ингибиторы АПФ[10]. Более того, по данным ретроспективного анализа базы данных медицинского страхования США (n=14588), валсартан уменьшает риск новых случаев СД на 23% в сравнении с другим БРА лозартаном[11] Также БРА способны предупреждать развитие и замедлять прогрессирование диабетической нефропатии, уменьшать степень микроальбуминурии и протеинурии.
БРА – относительно новый класс антигипертензивных препаратов, который с момента появления в середине 1990-х гг. завоевал широкое признание среди специалистов. Достаточно сказать, что еще в 1999 г. в рекомендациях ВОЗ/МОАГ у этих препаратов было единственное показание – развитие кашля на прием ингибиторов АПФ. В настоящее время сартаны успешно применяются при АГ, в постинфарктный период, при хронической сердечной недостаточности, нефропатии при СД II типа, диабетической микроальбуминурии, протеинурии и гипертрофии левого желудочка наряду с иАПФ. На данный момент сартаны являются одним из самых распространенных классов препаратов для лечения АГ, а валсартан – самым назначаемым сартаном в мире.
Переносимость валсартана
Сартаны являются одним из наиболее безопасных классов препаратов. В течение последних лет завершилось несколько крупномасштабных клинических исследований с оценкой эффективности сартанов в различных клинических ситуациях.
Одновременно был проведен анализ результатов 46 исследований (13 451 пациентов с АГ) с применением БРА и иАПФ в сравнении с плацебо. Оказалось, что если использовать такой показатель, как количество исключенных из исследований по причине нежелательных явлений больных, то БРА переносятся лучше, чем плацебо, а иАПФ так же, как плацебо.
Таким образом, валсартан отличает низкая частота побочных эффектов и отсутствие каких-либо специфиче ских побочных действий, которые характерны для других антиги пертензивных средств (кашель на иАПФ, отеки голеней на антагонистах Са++). Великолепная переносимость валсартана существенно расширяет круг больных, которым он может быть назначен.
Литература
1. 2003 European Society of Hypertension-European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Committee. Journal of Hypertension 2003, 21:1011-1053
2. Dahlof B., Devereux R.B., Kjeldsen S., et al, for the LIFE Study group. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomized trial against atenolol. Lancet. 2002; 359:995-1003
3. Lithell H., Hansson L., Skoog I., et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens. 2003; 21:875-886
4. Pfeffer M.A., McMurray J.J., Velazquez E.J. et al. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dys, or both. N Engl J Med 2003; 349:1893-1906
5. Viberti G., Wheeldon N.M. Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect. Circulation 2002; 106:672-78
6. Healey J.S., Baranchuk A., Crystal E. et al. Prevention of atrial fibrillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers: a -analysis. J. Am. Coll. Cardiol. 2005; 45(11):1832-1839
7. Thurmann PA. Angiotensin II antagonism and the heart: valsartan in left ventricular hypertrophy. Cardiology. 1999; 91:3-7
8.Maggioni A.P., Latini R., Carson P.E. et al. Valsartan reduces the incidence of atrial fibrillation in patients with heart failure: results from the Valsartan Heart Failure Trial (Val-HeFT). Am Heart J 2005; 149:548-549
9. Top C., Cingozbay B.Y., Terekeci H. et al. The effects of valsartan on insulin sensitivity in patients with primary hypertension. J Int Med Res 2002; 30:15-20
10. Elliott W.J., Meyer P.M. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network -analysis. 2007; 369:201-207
11. Weycker D., Falvey H., Edelsberg J., Oster J. Risk of diabetes in hypertensive patients receiving valsartan versus losartan. J Clin Hypertens 2007; Suppl A (9):P-448
Комментарии
(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)
В настоящее время для лечения артериальной гипертензии (АГ) Всемирная Организация Здравоохранения рекомендует несколько групп лекарственных препаратов, в число которых входят бета- и альфа-адреноблокаторы, петлевые, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты альдостерона и блокаторы рецепторов ангиотензина II (сартаны). Согласно рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов, любой из представителей данных классов гипотензивных препаратов в адекватной дозе и при правильном режиме назначения является одинаково эффективным средством по контролю над артериальным давлением (АД) и влиянию на сердечно-сосудистые события и не имеет каких-либо значительных преимуществ. Однако наиболее «модной» и перспективной группой препаратов, применяемых в терапии кардиоваскулярной патологии, сегодня являются сартаны. Данный класс препаратов в течение первого десятилетия XXI века вышел на лидирующую позицию в конкурентной борьбе с остальными группами медикаментов, обладающих гипотензивным эффектом, а продажи сартанов за последние несколько лет увеличились в десятки раз. Что же делает современные сартаны столь востребованными?
Казалось бы, самым главным преимуществом сартанов является их значительно лучшая переносимость пациентами. Для всех сартанов (бифениловых, небифениловых и негетероциклических) характерна высокая степень сродства к ангиотензиновым рецепторам, превышающая таковую у ангиотензина II в тысячи раз. Столь высокое сродство к ангиотензиновым рецепторам и массивная блокада ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на ее ранних этапах способствуют высокой эффективности этого класса лекарств и высокому профилю их безопасности. У пациентов, принимающих сартаны, достоверно реже наблюдается возникновение отеков, эректильной дисфункции и андрогенного дефицита, а частота развития острых аллергозов, анафилактических реакций и сухого кашля на фоне приема сартанов близка к нулю. Эти бесспорные преимущества можно объяснить вазодилатационным терапевтическим эффектом сартанов, который подобен такому же эффекту ингибиторов АПФ (брадикинин-потенциирующий фарктор), но его реализация происходит без прекращения физиологичного распада (то есть без накопления) брадикинина. Сартаны крайне редко вызывают гипотензию и коллаптоидные реакции, обладают метаболическим нейтралитетом, не приводят к развитию гиперкалиемии.
Однако при безоговорочном лидерстве сартанов в вопросах безопасности гипотензивной и органопротективной терапии сводить показания к их применению до непереносимости ингибиторов АПФ сегодня весьма некорректно.
Среди прочего, сартаны обладают регуляторным влиянием на углеводный и жировой обмен. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа на фоне приема сартанов отмечается уменьшение инсулинорезистентности за счет стимуляции ядерных PPAR-рецепторов клеток жировой и мышечной тканей, а также гепатоцитов. Более того, позитивный метаболический и гипогликемический эффект сартанов в отдельных случаях сопоставим с действием пероральных сахароснижающих препаратов. Доказано, что у пациентов, получающих сартаны в качестве антигипертензивного средства или в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности, уменьшается частота новых случаев сахарного диабета 2-го типа (исследования LIFE, VALUE, CHARM, SCOPE). Со стимуляцией PPAR-рецепторов связаны также гиполипидемические эффекты сартанов и появление формулы аддитивности их эффектов с эффектами статинов. Доказано, что у пациентов с дислипидемией сартаны, назначенные дополнительно к статинам, снижают риск кардиоваскулярных событий почти вдвое (синергизм сартанов со статинами).
АД под влиянием сартанов снижается «физиологично», то есть сохраняя свои естественные циркадные биоритмы, при этом максимальный гипотензивный эффект сартанов проявляется через достаточно длительное время применения, которое колеблется от 2 до 5 недель в зависимости от выбранного препарата. При этом достигнутое снижение АД является стойким, а ускользание эффекта сартанов и развитие толерантности к ним наблюдается очень редко. Суть этого феномена заключается в блокаде как циркулирующей, так и тканевой РААС, в которой более длительное превращение (около 60% от общего) ангиотензина I в ангиотензин II идет с помощью химаз, а не при участии АПФ. Таким образом, сартаны должны являться инструментом, прежде всего, осторожного, вдумчивого амбулаторного врача, а не препаратом выбора на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи при возникновении неотложных ситуаций, связанных с внезапным повышением цифр АД. Следует помнить, что эффективность двойной блокады РААС с помощью одновременного назначения ингибиторов АПФ и сартанов не оправдывает себя клинически и единственным показанием имеет злокачественную реноваскулярную форму АГ. Тем не менее, одной из клинических ниш сартанов должна быть впервые возникшая АГ у молодых соматически неотягощенных пациентов, которая требует назначения антигипертензивных средств в режиме монотерапии. Именно в этом режиме гипотензивный эффект сартанов превосходит результативность других известных классов гипотензивных препаратов.
Сартаны продемонстрировали свою эффективность у пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которая может быть объяснена селективным подавлением РААС без воздействия на калликреин-кининовую и другие нейрогуморальные системы, играющие роль в патогенезе ХСН, однако в отношении кардиопротективных свойств сартаны уступают ингибиторам АПФ. Тем не менее, уступая в кардиопротекции, сартаны являются лидерами среди всех гипотензивных препаратов в отношении своих церебро- и нефропротективных возможностей.
Нефропротекция, обусловленная влиянием сартанов, связана с прицельной дилатацией, стойко спазмированной при АГ и диабетической нефропатии, выносящей артериолы почечного клубочка, последующем восстановлении оттока, разрешении внутриклубочковой гипертензии и восстановлении функции почек. Скорость клубочковой фильтрации, являющаяся реальным отражением состояния почечной функции, немедленно увеличивается при назначении сартанов и столь же быстро ухудшается при их отмене. Однако этот факт редко учитывается практическими врачами, а потому процент больных, которым сартаны назначены из соображений нефропротекции, крайне мал.
Сартаны играют важную роль в обеспечении защиты головного мозга при АГ, прямо воздействуя на ангиотензиновые AT-рецепторы в нейронах и эндотелии мозговых сосудов, улучшая когнитивные функции у пожилых пациентов (SCOPE, LIFE). Однако церебропротективные свойства сартанов были бы однобокими в отношении исключительно профилактики ишемических инсультов, если бы с 80-х годов прошлого века не было известно об эксперименте братьев Brown, позволившем утверждать о предотвращении новых случаев геморрагического инсульта на фоне терапии сартанами. Научная суть теории заключается в блокаде сартанами рецепторов к ангиотензину II и последующему повышению его титра в тканях. Это обеспечивает постоянство тонуса крупных церебральных сосудов и защищает от перепадов давления мелкие дистальные резистивные сосуды (аневризмы Шарко-Бушара), разрыв и диапедезные кровотечения из которых являются морфологическим субстратом геморрагического инсульта, прогноз после которого несравним по тяжести с исходами инсульта ишемического.
Говоря об инсульте в целом и кардиоэмболическом инсульте в частности, следует отметить, что сартаны способны предотвращать первый и последующие эпизоды фибрилляции предсердий (ФП), в том числе у пациентов, принимающих антиаритмические препараты. Антиаритмический эффект сартанов отмечен у пациентов как с персистирующей, так и с пароксизмальной формой ФП, наиболее опасной в отношении фатальных тромботических событий.
Вышеперечисленные эффекты сартанов, в том числе гипотензивный, нефро- и церебропротективный, а также антиаритмический, напрямую связаны с их основным эффектом, то есть блокадой ангиотензиновых рецепторов. В то же время выявлены интересные данные о влиянии сартанов на системы и процессы, не связанные с функционированием РААС.
Например, известно, что сартаны обладают достоверным, но при этом достаточно мягким и умеренным гипоурикемическим эффектом, а потому, с точки зрения рациональной фармакотерапии, должны применяться в составе комплексного лечения гипертензивных пациентов с подагрой. Препараты этой группы усиливают выведение уратов с мочой за счет уменьшения их реабсорбции в проксимальных канальцах почек. Урикозурический эффект сохраняется и при их сочетанном применении с мочегонными средствами, благодаря чему предупреждается вызываемое диуретиками повышение уровня мочевой кислоты в крови. Риск образования уратных камней и развития мочекаменной болезни на фоне применения сартанов при этом крайне невысок.
Сартаны замедляют интенсивность синтеза коллагена, например, у пациентов с синдромом Марфана их применение приводит к укреплению стенки аорты, предотвращает ее расширение и разрыв, что может быть клинически значимым у сосудистых больных, имеющих высокий риск диссекции аорты. Данная группа препаратов также способствует восстановлению мышц при различных видах миодистрофий, что может быть связано со способностью сартанов блокировать мощный стимулятор выработки коллагена, которым является трансформирующий фактор роста бета. Данное свойство сартанов может иметь клиническое применение, проявляющееся уменьшением ремоделирования сердца и сосудов у пациентов с ХСН в раннем постинфарктном периоде. Кроме того, антипролиферативные свойства сартанов предпочтительны для пациентов, перенесших операции реваскуляризации миокарда, вследствие уменьшения ими процесса разрастания соединительной ткани (пролиферации фиброцитов) и зарастания стентированных сосудов.
Затрагивая другие плейотропные эффекты сартанов, стоит отметить, что у пациентов, принимающих сартаны, на 35-40% реже развивается болезнь Альцгеймера, однако эта информация требует дальнейшего изучения и проведения клинических исследований, подобных изучению роли сартанов в терапии больных со злокачественными новообразованиями.
Как известно, кроме избирательной блокады ангиотензиновых рецепторов 1-го типа сартаны способствуют стимуляции ангиотензиновых рецепторов 2-го типа, потенциальная значимость которой пока однозначно не определена. Однако в настоящее время точно известно, что их стимуляция посредством воздействия на миграцию эндотелиальных клеток препятствует образованию новых сосудов, уменьшает оксидативный стресс и способствует противовопухолевому эффекту.
Данное направление является одним из наиболее перспективных в дальнейшем изучении сартанов, но уже сегодня в литературе имеется информация о пациентах с поздними стадиями центрального рака легких, продолжительность жизни которых на фоне терапии сартанами на 3-3,5 месяца превышает таковую больных, не получающих сартаны.
Из всего вышесказанного можно обобщить, что за свой короткий (всего чуть больше 40 лет) период существования сартаны зарекомендовали себя как незаменимые основные или вспомогательные препараты при лечении ряда социально значимых заболеваний. При этом их действие в комплексной фармакотерапии коморбидных больных настолько неповторимо и многогранно, что можно убежденно прогнозировать расширение официальных показаний к назначению сартанов в течение ближайших лет.
А. Л. Вёрткин, доктор медицинских наук, профессор
А. С. Скотников, кандидат медицинских наук
ГБОУ ВПО МГМСУ им. А. И. Евдокимова МЗ РФ, Москва
Контактная информация об авторах для переписки: skotnikov.as@mail.ru