Туберкулез при сахарном диабете статья
В настоящее время туберкулез остается глобальной проблемой современной медицины. Эпидемическая ситуация по туберкулезу в мире остается напряженной. По данным Всемирной организации здравоохранения, в 2015 г. 10,4 млн человек заболели туберкулезом и 1,4 млн умерли от этой болезни [1]. Наиболее сложная эпидемиологическая ситуация по туберкулезу складывается в развивающихся странах, на которые приходится 99% смертельных исходов и 95% новых случаев туберкулеза [1]. Напряженность эпидемической ситуации по туберкулезу усугубляется неуклонным ростом числа больных туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ). В 2015 г. в мире насчитывалось 580 тыс. больных туберкулезом с МЛУ Mycobacterium tuberculosis (МБТ). При этом среди впервые выявленных больные с МЛУ МБТ выявлялись в 3,3%, а среди ранее леченных пациентов – в 20% случаев. Более половины больных с МЛУ по туберкулезу находятся в Индии, Китае и Российской Федерации (РФ).
У 9,7% больных с МЛУ по туберкулезу были идентифицированы МБТ с МЛУ к противотуберкулезным препаратам [1].
Последние годы в РФ отмечается улучшение ситуации по туберкулезу: заболеваемость в 2015 г. по сравнению с 2008 г. снизилась в 1,47 раза (с 85,1 до 57,7 на 100 тыс. населения). Показатель смертности уменьшился в 2 раза (с 18,4 в 2008 г. до 9,2 в 2015 г.) [2]. Несмотря на это, ситуация по туберкулезу в РФ в целом продолжает оставаться напряженной. Обусловлено это, с одной стороны, ростом распространенности МЛУ по туберкулезу, а с другой ‒ увеличением числа пациентов с туберкулезом и сопутствующими заболеваниями (ВИЧ-инфекция и сахарный диабет). Если в 2009‒2013 гг. имела место стабилизация показателя заболеваемости туберкулезом на уровне 4,0‒4,1, то в 2014 г. этот показатель составил 4,6, а в 2015 г. – 5,2 на 100 тыс. населения. Кроме того, отмечается рост доли больных, выделяющих МБТ с МЛУ, среди бактериовыделителей ‒ от 13,0 в 2009 г. до 23,0 в 2015 г. (в 1,77 раза) [2].
Сложность эпидемической ситуации по туберкулезу обусловлена также значительным ростом числа больных с сопутствующим сахарным диабетом (СД). По темпам распространения СД опережает все неинфекционные заболевания. По данным Международной диабетической федерации (МДФ), в 2015 г. в мире насчитывалось около 415 млн больных СД (215,2 млн мужчин, 199,5 млн женщин) [3]. В настоящее время каждый 11-й человек на земле болен СД. По прогнозам МДФ, в 2040 г. болеть СД будет каждый 10–й и число больных достигнет 642 млн человек (328,4 млн мужчин, 313,3 млн женщин) [3]. Высокая заболеваемость туберкулезом отмечается в странах с низким и средним уровнем дохода, где регистрируется 80% случаев СД.
Последние годы в РФ отмечается неуклонный рост заболеваемости СД. По числу больных СД РФ занимает 5-е место в мире [4]. Если в 2000 г., по данным Госрегистра, в РФ было зарегистрировано 2,043 млн пациентов с СД, то в 2015 г. эта цифра составила более 4,3 млн (рост в 2,1 раза). В 2015 г. в РФ число больных СД составило 4 300 563 (СД 1-го типа ‒ 227 530, СД 2-го типа ‒ 3 988 718, другие типы ‒ 54 435) [5].
Значимость проблемы СД для фтизиатров обусловлена тем, что наряду с другими факторами СД является фактором риска развития туберкулеза [6‒12]. По данным литературы, у больных СД туберкулез выявляется в 3‒14 раз чаще, чем у остального населения [6, 13‒15].
В основе повышенной чувствительности больных СД к туберкулезу лежат нарушения процессов, связанных с врожденным и адаптивным иммунным ответом на присутствие в организме МБТ [16‒19].
В литературе имеется определенный объем информации, посвященный изучению нарушений функции иммунных клеток (моноцитов/макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов) при гипергликемии. Моноциты/макрофаги играют ключевую роль в защите от туберкулезной инфекции. Имеются данные о том, что при СД нарушаются процессы распознавания, захвата и поглощения МБТ моноцитами/макрофагами. Так, D. Gomez et al. [20] установили, что у больных СД по сравнению со здоровыми скорость захвата и поглощения МБТ моноцитами/макрофагами значительно ниже. Эти нарушения особенно выражены у пациентов с плохим гликемическим контролем.
Ряд авторов наблюдали снижение бактерицидной функции альвеолярных макрофагов при туберкулезе, сочетанном с СД. Так, I. Sugawara et al. [21] установили, что при гипергликемии альвеолярные макрофаги крыс производят меньше оксида азота (NO) после инкубации MБТ по сравнению с альвеолярными макрофагами крыс без гликемии. C.H. Wang et al. [22] показали, что альвеолярные макрофаги, взятые от пациентов с туберкулезом, сочетанным с СД, в ответ на форбол-12-миристат-13-ацетат производят меньше активированных форм кислорода (в частности, H2O2), чем клетки пациентов без гликемии.
По данным Т.Ф. Смуровой и С.И. Ковалевой [14], липемия и кетоз, которые наблюдаются у больных СД, нарушают фагоцитарную функцию макрофагов. При повышении концентрации триглицеридов в крови часть их задерживается в мезенхимальных элементах легкого и захватывается альвеолярными макрофагами. При недостаточности липолитической активности в альвеолярных макрофагах накапливается большое количество липидов, что приводит к нарушению фагоцитарной активности клеток.
Моноциты/макрофаги играют ключевую роль в регуляции адаптивного иммунного ответа. Имеется ряд экспериментальных и клинических работ, где повышенную восприимчивость к туберкулезу при СД связывают с задержкой иммунной реакции на присутствие инфицированных микобактериями альвеолярных макрофагов. Так, Т. Vallerskog et al. [23] в эксперименте установили, что у мышей без гипергликемии через 2 нед. после аэрозольного заражения в тканях легких, вокруг инфицирванных МБТ альвеолярных макрофагов скапливались миелоидные клетки. У мышей с гипергликемией в аналогичных условиях вокруг инфицированных МБТ альвеолярных макрофагов наблюдалось лишь небольшое количество миелоидных клеток. По мнению авторов, причиной медленной миграции лейкоцитов при СД являются нарушение (задержка) экспрессии сигналов от МБТ-инфицированных макрофагов и поздняя миграция IFN-γ-продуцирующих Т-клеток [23].
G.W. Martens et al. [24] в эксперименте на мышах изучали влияние гипергликемии на восприимчивость туберкулеза. Мышей линии C57BL/6 для создания гипергликемии обрабатывали стрептозотоцином и затем заражали МБТ штамма Erdman. Контрольную группу составили мыши без гликемии. Было установлено, что через 8 и 16 нед. после заражения у мышей с гипергликемией наблюдается более высокая бактериальная нагрузка с большим объемом воспалительных процессов в легких по сравнению с мышами без гипергликемии. При этом абсолютные количества CD4+ и CD8+ Т-клеток, макрофагов и нейтрофилов, а также уровни IFN-γ, интерлейкина (IL)1 и фактора некроза опухоли α (ФНО-α) в легочной ткани через 16 нед. после заражения были выше у мышей с гипергликемией. По экспрессии индуцибельной синтазы оксида азота различий между группами не выявлено [24]. Как видно из приведенных данных, несмотря на избыток всех основных типов иммунокомпетентных клеток и цитокинов, которые обычно ассоциируются с успешной защитой от туберкулеза, специфический процесс протекал тяжелее. Поэтому авторы в другом эксперименте проводили отслеживание иммунного ответа начиная с 7-го дня после заражения и установили, что наиболее низкие уровни IFN-γ в легких у мышей с гипергликемией наблюдаются в первые 2 нед. после заражения МБТ, и именно в этот период обнаруживается значительное повышение бактериальной нагрузки в легких [24]. Эта разница в ранней продукции IFN–γ между животными с гипергликемией и без нее нивелировалась к 4-й неделе после заражения. В более поздние сроки после заражения в легких у мышей с гипергликемией число иммунокомпетентных клеток было больше и выявлялись более высокие уровни цитокинов [24].
S. Yamashiro et al. [25] установили, что число колониеобразующих единиц МБТ в легочной ткани мышей с гипергликемией (обработанных стрептозотоцином) через 14 дней после внутривенного заражения МБТ штамма H37Rv значительно выросло. При этом уровень IFN-γ в гомогенате легочной ткани у животных с гипергликемией был значительно меньше. Через 35 дней после заражения число колониеобразующих единиц МБТ было в 3 раза больше по сравнению с предыдущим сроком. К этому сроку наблюдался рост уровня IFN-γ. В группе животных с гипергликемией, которых начиная со 2-го дня после заражения лечили инсулином, бактериальная нагрузка через 35 дней была значительно ниже по сравнению с таковой у животных, не получивших инсулина [25].
В литературе описан ряд клинических исследований, посвященных изучению нарушений врожденного и приобретенного иммунного ответа. Так, по данным Д.А. Адамбекова [26], иммуносупрессия у больных СД проявляется повышением уровня CD8-клеток (Т-супрессоров) и соответственно более низким соотношением CD4/CD8 (Тх/Тc), повышением содержания В-лимфоцитов и снижением уровня иммуноглобулина A. R. Al-Attiyah et al. [27] установили, что у больных туберкулезом легких в адаптивном ответе происходит сдвиг в сторону Т-хелперов 2 (Th2). Для адекватного ответа при инфицировании МБТ предпочтителен сдвиг в сторону Т-хелперов 1, которые вырабатывают ИНФ-γ и IL-2, стимулируют пролиферацию цитотоксических T-лимфоцитов и активируют макрофаги [27]. B.I. Restrepo et al. [28] выявили, что при СД нарушается регуляция синтеза цитокинов, связанных с врожденным (IL–1β, IL-6, ФНО-α, ИЛ-8) и приобретенным (ИЛ-10, ИЛ-2, ИНФ-γ) иммунным ответом, особенно у пациентов с повышенным уровнем гликированного гемоглобина.
По данным N.P. Kumar [29], у больных туберкулезом и СД повышаются уровни цитокинов IFN-γ, IL-2, IL-5 и IL–17A по сравнению с пациентами без диабета. Q. Zhang et al. [30] установили, что больные туберкулезом, сочетанным с СД, имели более высокий процент NK-клеток в периферической крови и бронхоальвеолярном лаваже по сравнению с пациентами с туберкулезом без СД.
Имеются немногочисленные работы, посвященные изучению роли нейтрофилов при СД. Установлено, что гипергликемия способствует повышению адгезии [31], снижению хемотаксиса [32], дефекту фагоцитоза [17, 33], а также снижению бактерицидной активности нейтрофилов [34, 35]. По данным ряда авторов, гликозилированный коллаген препятствует миграции нейтрофилов [36, 37]. Эти данные позволяют заключить, что при гипергликемии из-за развития определенных барьеров наблюдается отсроченная воспалительная реакция.
В настоящее время в качестве одного из факторов, способствующих повышенной восприимчивости к туберкулезу у больных СД, рассматривается эпигенетическое перепрограммирование, приводящее к посттрансляционной модификации хроматина и изменению экспрессии генов. По данным F. Miao et al. [38, 39], Т-клетки периферической крови, полученные от больных СД 1-го и 2-го типа, имеют ярко выраженный профиль диметилирования гистона H–3–лизина-9-хроматина. По материалам ряда авторов, при СД происходит опосредованное активированными формами кислорода (АФК) повреждение ДНК моноцитов периферической крови, одним из последствий которого является укорочение теломер, что способствует ускорению их старения [40, 41].
В литературе накопился определенный объем информации о биохимических механизмах, участвующих в регуляции иммунных реакций и играющих важную роль в восприимчивости туберкулеза при СД. При гипергликемии нарушается физиологический механизм утилизации глюкозы и соответственно включаются альтернативные пути ее окисления, в процессе которых вырабатывается избыток АФК, первым и главным из которых является супероксиданион (О2-) [40, 42, 43]. Будучи мощными окислителями, АФК способны изменять структуру белков и нуклеиновых кислот, а также инициировать перекисное окисление мембранных липидов [44]. Под влиянием АФК увеличивается содержание полиолов и гексозаминов, повышается активность протеинкиназы С, растет уровень конечных продуктов гликирования и усиленно экспрессируются их рецепторы [18]. Полиолы, потребляя НАДФН (Никотинамидадениндинуклеотид, восстановленная форма), снижают уровень одного из важных компонентов глутатион-редокс-системы ‒ восстановленного глутатиона. В результате снижается скорость процессов нейтрализации АФК и увеличивается окислительный стресс [45]. Гексозамин способствует гиперпродукции уридиндифосфат-N-ацетилглюкозамина, который может вызывать изменение функции ядерных и цитоплазматических белков, включая факторы транскрипции [46]. Метилглиоксал (конечный продукт гликирования) способствует апоптозу макрофагов, инфицированных МБТ [47]. Под влиянием АФК ингибируется активность глицеральдегидфосфатдегидрогеназы, что приводит к повышению внутриклеточного уровня триозофосфата, который является предшественником диацилглицерина (активатора протеинкиназы С). В результате происходит патологическое повышение активности β- и δ-изоформ протеинкиназы С [48]. Установлено, что АФК стимулируют экспрессию не только рецепторов конечных продуктов гликирования, но и белков, участвующих во внутриклеточных процессах дифференцировки [49]. Все эти процессы в конечном итоге могут привести к нарушению иммунного ответа и повышению восприимчивости больных СД к туберкулезу.
Среди различных механизмов, лежащих в основе повышенной восприимчивости к туберкулезу, также рассматривается дефицит витамина D. Относительный риск развития туберкулеза при дефиците витамина D равняется 2,9 (95% ДИ: 1,3‒6,5). In vitro установлено, что фагоцитоз МБТ моноцитами и макрофагами в значительной степени зависит от концентрации этого витамина [50].
Заключение
Результаты приведенных многочисленных исследований позволяют заключить, что наличие СД ассоциируется с отсроченным иммунным ответом при инфицировании МБТ. Гипергликемия вызывает нарушение функции макрофагов, лимфоцитов и нейтрофилов. В частности, снижается хемотаксическая и фагоцитарная функция макрофагов, блокируется экспрессия сигналов от инфицированных макрофагов, снижается скорость миграции лимфоцитов и нейтрофилов, а также уровень цитокинов, связанных с врожденным и приобретенным иммунитетом. Комбинация всех этих процессов на протяжении первых 2-х недель после заражения создает условия для чрезмерного размножения МБТ и тем самым повышает риск развития туберкулеза.
Проблема
сахарного диабета имеет особое значение
для фтизиатрии. Это связано с тем, что
пациенты, страдающие сахарным диабетом,
заболевают туберкулезом легких в
5—10 раз чаще, чем не болеющие им. Болеют
преимущественно мужчины в возрасте
20—40 лет. Туберкулез у большинства
больных сахарным диабетом развивается
как форма вторичного туберкулеза
вследствие реактивации остаточных
посттуберкулезных изменений
в легких и внутригрудных лимфатических
узлах. Возникновению и тяжелому
течению туберкулеза легких способствуют
изменения, обусловленные сахарным
диабетом: снижение фагоцитарной
активности лейкоцитов и другие
нарушения в иммунологическом состоянии
больного, ацидоз тканей, нарушение
углеводного, жирового, белкового и
минерального обмена, изменения
реактивности организма.
При
развитии туберкулеза у таких больных
выше вероятность экссу-дативно-некротических
реакций в легких, раннего распада и
бронхоген-ного обсеменения. Ввиду
лабильности течения диабета, недостаточной
компенсации нарушенных обменных
процессов даже при эффективном лечении
туберкулеза сохраняется наклонность
к обострениям и рецидивам. Характеризуя
в целом особенность течения туберкулеза
при сахарном диабете, необходимо
подчеркнуть, что клинические проявления
и выраженность симптомов заболевания
нередко зависят не столько от тяжести
сахарного диабета как такового, сколько
от степени компенсации эндокринного
нарушения. При хорошей компенсации
чаще встречаются ограниченные формы
процесса и, наоборот, туберкулез,
развившийся на фоне декомпенсированного
диабета, протекает, как правило, с
выраженной экссудативно-некротической
реакцией.
В
настоящее время у больных сахарным
диабетом чаще встречаются инфильтративный,
фиброзно-кавернозный туберкулез и
ограниченные поражения в виде туберкулемы
легких. Прогрессирующее течение
встречается только при неподдающемся
лечению сахарном диабете, а также при
поздно выявленном у этих больных
туберкулезе.
Ограниченные
формы туберкулеза легких у больных
сахарным диабетом протекают стерто.
Слабость, снижение аппетита, потливость,
субфебрилитет часто рассматривают
как ухудшение течения сахарного
диабета. Первыми признаками
присоединения туберкулеза легких могут
быть явления декомпенсации углеводного
обмена (активный туберкулез повышает
потребности в инсулине).
Клиническаякартинатуберкулеза
у больных сахарным диабетом
харак-
теризуется начальных
проявлений даже при зна-
чительных
изменениях, выявляемых рентгенологически.
Одной из осо-
бенностей туберкулеза
легких у больных сахарным диабетом
является
локализация в нижних долях
легких. Нижнедолевая локализация
тубер-
кулезных изменений и множественные
полости распада должны вызы-
вать
подозрение на наличие сахарного диабета.
Клиническая картина
туберкулеза
легких также зависит от последовательности
развития са-
харного диабета и
туберкулеза. Туберкулез, к которому
присоединяется сахарный диабет,
характеризуется большей остротой
течения, протяженностью пораженных
участков в легких, наклонностью к
обострению и прогрессирующему течению.
При излечении формируются большие
посттуберкулезные изменения.
Сахарный
диабет, начавшийся до туберкулеза,
отличается более частыми комами,
большей склонностью к развитию
диабетических ангио-патий. При анализе
крови отмечают эозинопению, лимфопению
и лим-фоцитоз, моноцитоз, умеренный
нейтрофильный сдвиг формулы крови
влево. Таким образом, гемограмма чаще
всего соответствует воспалительному
процессу в легких, но при тяжелом
сахарном диабете может быть обусловлена
диабетическим процессом и его
осложнениями.
Чувствительность
к туберкулину у больных туберкулезом
легких и сахарным диабетом снижена,
особенно при тяжелом течении последнего,
и часто гиперергическая в случаях,
когда туберкулез развился раньше,
чем сахарный диабет. Таким образом,
туберкулез легких у больных сахарным
диабетом отличается склонностью к
прогрессированию, которое можно
приостановить лишь своевременной
длительной комплексной терапией в
специализированных противотуберкулезных
учреждениях. Практика показывает,
что успех лечения туберкулеза высок
только при условии компенсации обменных
нарушений. Необходимо добиваться
стабилизации содержания глюкозы крови
при одновременном применении
противодиабетических и противотуберкулезных
препаратов. Проведение химиотерапии
туберкулеза легких у больных сахарным
диабетом затруднено в связи с наличием
у этого контингента множественных
осложнений диабета. Одним из наиболее
ранних и тяжелых проявлений сахарного
диабета, независимо от его типа, является
диабетическая микроангиопатия, которая,
являясь генерализованным процессом,
поражающим всю микрососудистую
систему организма, во многом определяет
уровень и тяжесть его осложнений,
летальность и инвалидиза-цию больных.
повреждения
эндотелия сосудов у больных сахарным
ди-
абетом весьма сложен и многокомпонентен.
Значительную роль в его
развитии
играют иммунные механизмы аутоагрессии,
снижение фаго-
цитарной функции
нейтрофилов. В связи с этим любой
воспалитель-
ный процесс на фоне
диабета протекает атипично, со склонностью
к
хронизации процесса, торпиден к
общепринятой терапии. Выражен-
ность
диабетических микроангиопатий
(ретинопатии, нейро- и нефро-
патии, атеросклероз
аорты, коронарных, перифери-
артерий
и сосудов головного мозга, нарушение
функции печени и др.) обусловливают
плохую переносимость противотуберкулезных
препаратов.
При
сахарном диабете I типа (инсулинозависимый)
наиболее частыми осложнениями
являются диабетическая нефропатия,
требующая уменьшения дозы
противотуберкулезных препаратов вдвое
при ежедневном назначении или
применения интермиттирующих режимов
приема (3 раза в неделю).
При
сахарном диабете II
типа
(инсулинонезависимый) чаще наблюдаются
диабетическая ретинопатия (возрастает
риск ухудшения зрения при применении
этамбутола) и полинейропатия, ухудшающая
переносимость изониазида и приводящая
к необходимости применения иных
препаратов группы ГИ Н К, таких как
фтивазид, метазид и феназид. Препаратом
выбора здесь является феназид. Появление
ацетона в моче может являться первым
признаком токсического гепатита у
больных сахарным диабетом и
туберкулезом, особенно у лиц молодого
возраста. Туберкулезное воспаление и
противотуберкулезные препараты
отрицательно влияют на инкреторную
функцию поджелудочной железы и
чувствительность к инсулину тканей
организма. В связи с этим в процессе
противотуберкулезной терапии неизбежно
увеличивается потребность в инсулине:
при диабете I типа до 60 ЕД/сут. У больных
диабетом типа при распространенном
туберкулезе назначают комплексную
снижающую глюкозу крови терапию
пероральными средствами и инсулином.
Лечение
проводят
по соответствующим режимам химиотерапии,
но с осторожностью назначают изониазид
и аминогликозиды. Оптимальная комбинация
при лечении впервые выявленных больных
туберкулезом легких в сочетании с
сахарным диабетом состоит из феназида,
рифабу-тина, пиразинамида и этамбутола.
В связи с наличием компонента в развитии
и прогрессировании поздних диабетических
осложнений, иммуностимулирующая
терапия крайне опасна и непредсказуема
при лечении диабета. В качестве
иммунокорректора возможно применение
полиок-сидония — отечественного
иммуномодулятора, восстанавливающего
фагоцитарную функцию нейтрофилов, а
также обладающего выраженными
дезинтоксицирующим, антиоксидантным
и мембранопротектор-ным свойствами.
В
связи с повышенным риском заболевания
туберкулезом легких больных сахарным
диабетом в условиях диспансеризации
необходимо
обследовать на туберкулез ежегодно.
Кроме того, также необходимо проведение
мероприятий, направленных на выявление
сахарного диабета при туберкулезе
органов дыхания.
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #
- #