Влияние сахарного диабета на онкологию
В мире к 2025 году эпидемия сахарного диабета вовлечёт более 300 миллионов человек, что является следствием неконтролируемого роста ожирения и увлечения пищевыми углеводами. Сахарный диабет 2 типа (СД2) уже стал уделом не только пожилых, заболеваемость им почти десятикратно превышает диабет 1 типа.
Давно было замечено, что среди излечившихся от рака диабетиков много больше, чем среди людей никогда не сталкивавшихся со злокачественной опухолью, а на пять диабетиков с онкологическим заболеванием приходится один, у кого одновременно выявляют рак и диабет.
Диабет вызывает рак?
Клинические исследования подтвердили достаточную вероятность развития у страдающих диабетом рака поджелудочной железы, тела матки и толстой кишки. Каждый диабетик может заболеть одной из перечисленных опухолей в два раза чаще всех прочих. Отмечено, что на фоне сахарного диабета 1 типа возрастает частота рака шейки матки и желудка.
Если в популяции одного возраста на девять здоровых людей приходится один диабетик, то среди больных раком поджелудочной железы страдающих сахарным диабетом в три раза больше. Определённо удалось доказать связь недавно возникшего диабета и рака. Но предрасполагал ли диабет к раку или наоборот, можно ли диабет считать осложнением рака поджелудочной железы – достоверно понять пока не смогли.
В качестве факторов риска рака матки давно признана тройка: диабет, гипертония и ожирение, которые прямо или опосредовано, вместе или поодиночке повышают уровень эстрогенов. Избыток этих гормонов запускает опухолевый рост и пролиферацию органов-мишеней.
Интересно взаимоотношение сахарного диабета и рака предстательной железы, развивающегося под действием половых гормонов. Чем дольше мужчина болеет сахарным диабетом, тем меньше у него риск развития рака простаты.
Предполагают, при диабете не только накапливаются продукты углеводного обмена с антипролиферативным действием, но ещё и меняется соотношение эстрогенов и андрогенов в пользу первых, что совсем не способствует пролиферативным изменениям ткани предстательной железы.
Не обнаружено взаимосвязи диабета и рака молочной железы, почки и яичников. Исследователи то находят корреляцию, то напрочь её отрицают. Не вызывает сомнений пагубная роль ожирения, способствующего зарождению постменопаузального рака молочной железы, получается, что косвенно диабет через ожирение может подтолкнуть канцерогенез, но вот прямого его действия не зафиксировано. Да и сама роль жира пока не стала яснее, вполне возможно, что он стимулирует что-то, что и является ответственным за возникновение опухолей. Неоднократно отмечалось, что на степень риска рака молочной железы определённо и негативно влияют противодиабетические средства.
Учёные активно ищут связывающие сахарный диабет и рак гены. СД далеко не всегда повышает риск, но однозначно влияет на течение и лечения рака.
Как сахарный диабет способствует развитию рака?
Механизмов много, и они до конца не изучены. Считается, что в основе развития злокачественных опухолей, связанных с сахарным диабетом, лежат три состояния: повышение в крови уровня сахара (гипергликемия), инсулина (гиперинсулинемия) и развитие воспаления.
При сахарном диабете II типа уровень инсулина в крови нормальный, но клетки слабее на него реагируют и хуже усваивают глюкозу. Организм пытается исправить ситуацию, и поджелудочная железа начинает вырабатывать всё больше гормона. Но усвоение клетками глюкозы и снижение её уровня в крови – не единственный эффект инсулина. Он действует на клетки печени и заставляет их усиленно вырабатывать другой гормон – инсулиноподобный фактор роста 1 (IGF-1). Это вещество обладает митогенными и антиапоптотическими свойствами. Клетки начинают усиленно делиться, они не успевают восстанавливать поврежденную ДНК, при этом подавляется апоптоз – процесс запрограммированной смерти «неправильных» клеток. Это способствует развитию злокачественных опухолей[1].
Второй известный механизм связан с жировой тканью, которая в избытке накапливается в организме у многих людей, страдающих сахарным диабетом II типа. Она вырабатывает адипокины – вещества, которые способствуют развитию воспаления и работают как факторы роста. Кроме того, жировые клетки производят некоторые гормоны, которые также могут влиять на развитие онкологических заболеваний[2].
При сахарном диабете развивается окислительный стресс. В тканях накапливаются свободные радикалы – они приводят к повреждению ДНК и мутациям в онкогенах[3].
Когда в крови повышается уровень сахара, для раковых клеток создаются очень благоприятные условия. Ведь глюкоза для них – основной вид «топлива», они потребляют её в 200 раз активнее по сравнению с нормальными клетками. Этот феномен получил название «эффект Варбурга», потому что его открыл и описал нобелевский лауреат Отто Варбург[4].
Ученые продолжают открывать новые механизмы. Например, в 2019 году было обнаружено, что при высоких уровнях глюкозы в крови у диабетиков падает активность двух веществ, играющих важную роль в восстановлении поврежденной ДНК: фактора транскрипции HIF1α и сигнального белка mTORC1. Из-за этого образуются аддукты – соединения ДНК с другими молекулами. Поврежденные ДНК не восстанавливаются своевременно. Возникает нестабильность генома и повышается риск злокачественного перерождения клеток[5].
Мешает ли сахарный диабет обследованию при раке?
Однозначно, при требующем ограничения по времени приёма пищи обследовании, к примеру, эндоскопии или УЗИ, исполняемых на голодный желудок, у больных сахарным диабетом возникают сложности. По большому счёту, у диабетиков никаких противопоказаний к обследованиям нет. Исключением является только позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), не разрешённая при гипергликемии и гипогликемии.
Вводимый при ПЭТ радиофармпрепарат фтордезоксиглюкоза содержит глюкозу, поэтому при высоком сахаре крови можно добиться критического состояния, вплоть до гипергликемический комы. В большинстве учреждений допустимая верхняя граница глюкозы крови для проведения позитронно-эмиссионной томографии находится в районе 8 ммоль/л. При низкой глюкозе крови ПЭТ не критично, но бесполезно: радиофармпрепарат поглотят не только очаги опухоли, но и сильно голодающие по глюкозе мышцы, «светится» будет всё и опухоль, и весь организм.
Проблема решается с помощью эндокринолога, рассчитывающего больному диабетом правильную дозу антидиабетического средства и время его оптимального приёма.
Влияние диабета на течение опухолевого процесса
Диабет не помогает, это совершенно точно. Диабет не повышает вероятность развития рака молочной железы, но у страдающих раком и диабетом женщин репродуктивного возраста опухоль редко имеет рецепторы прогестерона. Отсутствие рецепторов прогестерона не лучшим образом сказывается на чувствительности к гормональной терапии – это минус, который не только ограничивает возможности лекарственной терапии, но изменяет прогноз на менее благоприятный.
Тридцать лет назад диабет не рассматривался в качестве неблагоприятного фактора у больных раком тела матки, некоторые клинические исследования даже демонстрировали лучший прогноз в отношении жизни и вероятности рецидива. Объяснение тому находили в увеличении уровня эстрогенов, подобно тому при раке предстательной железы, что хорошо должно было сказаться на чувствительности к лечению. Но сегодня это впечатление подвергнуто большому сомнению.
Дело в том, что сам по себе диабет несёт много неприятностей, нивелирующих гормональный позитив. При сахарном диабете страдает иммунитет, и противоопухолевый тоже, изменения в клетках более значимы за счёт большего повреждение ДНК ядра и митохондрий, что повышает агрессивность опухоли и меняет её чувствительность к химиотерапии. В дополнение к этому сахарный диабет – значимый фактор риска развития сердечно-сосудистой и почечной патологии, не увеличивающих продолжительность жизни онкологических больных.
Повышенный уровень сахара крови сулит плохой прогноз в отношении жизни при раке толстой кишки, печени и предстательной железы. Недавнее клиническое исследование показало ухудшение показателей выживаемости больных светлоклеточным раком почки после радикального лечения.
Не должно быть иллюзий, нездоровье никогда не помогало выздоровлению, но состояние компенсации диабета много лучше декомпенсации, поэтому надо держать диабет «под контролем», тогда и мешать он будет значимо меньше.
Как диабет мешает лечению рака
Во-первых, сахарный диабет поражает почки, а многие химиопрепараты выводятся именно почками и не только выводятся, но и повреждают почки в процессе лечения. Так платиновым препаратам присуща невероятно высокая почечная токсичность, по уму их бы при диабете лучше и не использовать, но при том же раке яичников или яичка платиновые производные входят в «золотой стандарт» и отказ от них не помогает излечению. Снижение дозы химиопрепарата откликается меньшей эффективностью терапии.
Диабет, как упоминалось выше, способствует развитию сердечно-сосудистых заболеваний, а некоторые химиопрепараты известны своей кумулятивной (накапливающейся) кардиальной токсичностью. Имеет место и повреждение периферической нервной системы химиопрепаратами и сахарным диабетом. Что делать: снижать дозы или идти на обострение диабета – решают индивидуально. Волей-неволей, приходится выбирать «меньшее зло»: бороться с опухолью всеми имеющимися средствами, вызывая осложнения диабета, или ограничивать планы борьбы, сохраняя компенсацию диабета.
Таргетный бевацизумаб у больного диабетом способствует чуть более ранней инициации диабетической нефропатии, а трастузумаб – кардиопатии. Крайне неприятное влияние годами принимаемого при раке молочной железы тамоксифена на эндометрий при сахарном диабете усугубляется. Некоторые современные препараты требуют предварительной подготовки очень высокими дозами кортикостероидов, которые способны инициировать стероидный диабет, поэтому больному диабетом может потребоваться перевод на инсулин или увеличение дозы инсулина, с которой очень проблематично позже сойти.
Ко всем этим неприятностям, которые при выборе противоопухолевого лечения онкологи стараются избегать, диабет снижает иммунологическую защиту, поэтому падение уровня лейкоцитов и гранулоцитов в результате химиотерапии может откликнуться тяжёлыми и продолжительными инфекционными осложнениями. Не улучшает диабет и течение послеоперационного периода, когда весьма высока вероятность кровотечений из поражённых диабетом сосудов, воспалительных изменений или острой почечной недостаточности. При лучевой терапии диабет нельзя оставлять без внимания, возможны нарушения обмена углеводов со всеми вытекающими неблагоприятными последствиями.
Важнейшим во время любого противоопухолевого лечения у больного диабетом, наряду с проведением специального лечения, становится адекватная профилактика декомпенсации диабета под контролем эндокринолога.
Источник
Сахарный диабет (СД) – хроническое заболевание, заболеваемость которым в мире, несмотря на достижения в медицине, постоянно растет. Некоторые ученые уже называют сложившуюся ситуацию «эпидемией диабета». Диабет характеризуется нарушением метаболизма в организме, что приводит к стойкой гипергликемии.
Диабет типа 1 диагностируется, когда уровень глюкозы в крови повышается из-за недостатка инсулина. Диабет 2 типа характеризуется инсулинорезистентностью тканевых клеток, что приводит к увеличению не только глюкозы, но и инсулина в крови. Эти заболевания вызывают различные осложнения, как острые, так и вялотекущие, и тем самым ухудшают качество жизни пациентов, и сокращают ее продолжительность.
Многие эпидемиологические исследования подтвердили связь между диабетом и многими онкологическими заболеваниями органов. Основной фактор онкологических заболеваний у больных СД – гиперинсулинемия. Поэтому очень важно при выявлении диабета регулярно обследоваться на рак, сдавая анализы на онкомаркеры, мазки на онкоцитологию и проходя УЗИ органов-мишеней, наиболее часто поражаемых при диабете. Эти недорогие и доступные тесты помогут вовремя обнаружить опухоли и начать лечение, которое спасет жизнь.
Риски развития онкологии у больных с сахарным диабетом
Риски развития онкологии
Согласно данным, предоставляемых онкологами, диабет увеличивает риск поражения печени, поджелудочной железы, толстой кишки, почек, мочевого пузыря, слизистой оболочки матки, груди и развития неходжкинской лимфомы.
Есть два типа механизмов, которые способствуют развитию злокачественных новообразований при диабете.
- Первый тип – это общие механизмы, которые способствуют онкологическим процессам во многих органах. Например, гипергликемия, гиперинсулинемия, активность препаратов, используемых при лечении сахарного диабета, поскольку они влияют на все ткани.
- Второй тип – определенные механизмы, влияющие на канцерогенез только в одном из органов.
Из-за хронического течения без выраженных симптомов диабет часто длительное время не диагностируют. Согласно эпидемиологическому исследованию, проведенному в США, у 3-5% взрослых диабет не выявлен. Доказано, что диабет является одним из факторов, повышающих риск развития злокачественных новообразований – онкологические заболевания однозначно чаще встречаются среди людей с CD
Онкологические заболевания печени и сахарный диабет
Печень и поджелудочная железа – два основных органа, которые подвергаются наибольшим метаболическим изменениям при диабете. Поэтому не удивительно, что мета-анализы подтверждают более высокую частоту рака печени или поджелудочной железы именно у диабетиков.
Известно, что клетки печени подвергаются воздействию более высоких концентраций инсулина, чем клетки других органов, из-за метаболизма в воротной вене. Но нужно понимать, что это состояние выявлено только у пациентов с СД 2 типа с инсулинорезистентностью, а не у пациентов с диабетом 1 типа, проходящих лечение экзогенным инсулином. Инсулин обладает митогенной активностью, что увеличивает риск рака печени.
По данным эпидемиологических исследований, у диабетиков в 2-3 раза чаще диагностируется гепатоцеллюлярная карцинома. Патогенезу печени могут способствовать другие, сопутствующие диабету патологии. Ученые пока не знают, является ли диабет прямым фактором риска рака печени или он вызван патологиями, свойственными диабетикам.
Доподлинно известно, что основные факторы развития гепатоцеллюлярной карциномы, стеатоза печени и цирроза печени чаще диагностируются именно у пациентов с СД. Как и при неалкогольном стеатозе печени, рак особенно часто встречается у пациентов с ожирением и диабетом. Дополнительные факторы риска гепатоцеллюлярной карциномы включают вирусную инфекцию гепатита B и C, которая также чаще встречается среди пациентов с диабетом.
Хотя статистически значимая связь между CD и раком печени была установлена, его точные механизмы полностью не известны. Считается, что способствуют развитию рака у диабетиков гепатит, повреждение гепатоцитов и более частые рецидивы диабета у пациентов с раком печени.
Также чаще встречается в случаях диабета рак поджелудочной железы. Но в предыдущих исследованиях не проводилось различие между диабет-индуцированным раком поджелудочной железы и недиагностированным раком поджелудочной железы. Последняя ситуация тоже довольно распространена. Следовательно, если у пациента старше 45-50 лет развивается гипергликемия и диабет, даже если в анамнезе нет родственников с диабетом, рекомендуются диагностические тесты на рак поджелудочной железы.
У пожилых пациентов с диабетом в 3 раза больше шансов получить диагноз рака поджелудочной железы через 3 года, чем у пациентов того же возраста и пола, не страдающих диабетом.
Анализ лабораторных и клинических исследований показывает, что диабет, развивающийся из-за рака поджелудочной железы, с большей вероятностью вызывается различными цитокинами, интенсивно синтезируемыми опухолью, чем прямым повреждением ткани поджелудочной железы. Гипергликемия, которая возникает на ранних стадиях рака поджелудочной железы, не зависит от размера и стадии опухоли.
Диабет также может быть независимым фактором риска рака поджелудочной железы. В эпидемиологическом исследовании относительный риск развития рака поджелудочной железы у диабетиков за год до рака поджелудочной железы (диагноз или смерть) составил 2,1. Расчеты у пациентов с диабетом в течение 5 лет до появления рака поджелудочной железы привело к тому же относительному риску, равному 2,0.
Также следует рассматривать как фактор риска рака поджелудочной железы нарушение толерантности к глюкозе. Исследования с участием более 35600 пациентов, при выполнении тестов на толерантность к глюкозе и изучении связи с онкологическим заболеванием показали, что относительный риск развития рака поджелудочной железы был выше у пациентов с диагнозом непереносимость глюкозы (относительный риск 2).
Биологические механизмы диабета при раке поджелудочной железы до конца не изучены. Одним из возможных факторов считается гиперинсулинемия. Экзокринные клетки поджелудочной железы, которые обычно являются злокачественными, подвергаются воздействию высоких уровней инсулина в крови. Инсулин – фактор роста опухоли.
Этот механизм не поддерживает развитие рака поджелудочной железы при лечении диабета инсулином и при диабете 1 типа, когда клетки поджелудочной железы не подвергаются локальному повышению уровня инсулина.
Диабет и онкологические заболевания других органов – какие органы поражаются и что повышает риски?
Диабет и онкологические заболевания других органов
Онкологические заболевания других органов при диабете развиваются как в результате системного, так и местного канцерогенеза. Ученые проводили исследования не столько в случаях рака печени и поджелудочной железы, но опухолей других органов.
Почки один из органов-мишеней, поражаемых при CD-специфической гипергликемии. Было показано, что рак почек развивается из-за общих факторов – гиперинсулинемия, ожирение, и специфических факторов, в основном гипертонии и диабетической нефропатии.
Диабетики имеют несколько более высокую заболеваемость раком мочевого пузыря. Гиперинсулинемия – не единственный частый фактор канцерогенеза в этом случае. Также могут способствовать развитию рака частые инфекции мочевыводящих путей.
Рак женской репродуктивной системы также чаще встречается у женщин с диабетом. Доказано, что у диабетиков больше шансов заболеть раком груди и слизистой оболочки матки, независимо от того, страдают они ожирением или нет. Как известно, ожирение – одна из основных причин рака груди. Но развитие этих видов рака определяют несколько механизмов, среди которых важное значение имеет действие половых гормонов.
- Гиперинсулинемия увеличивает уровень биоактивных эстрогенов в крови женщины, потому что снижается концентрация гормон-связывающего белка.
- Избыточная концентрация инсулина также стимулирует синтез андрогенов в строме яичника.
- Также является одним из механизмов развития рака репродуктивных органов женщины задержка первой менструации, особенно у девочек с диабетом типа 1. Такие женщины более склонны к бесплодию, нерегулярным менструациям и другим проблемам с фертильностью.
Результаты большинства исследований предполагают, что диабет 2-го типа связан с повышенной частотой карцином и аденом толстой кишки. Риск развития рака толстой и прямой кишки повышен и у женщин, и у мужчин.
При описании механизмов патогенеза упоминаются ряд причин:
- гиперинсулинемия;
- более медленный транзит содержимого в кишечнике;
- повышенная концентрация желчной кислоты в кале, что характерно для диабета.
Основываясь на результатах опубликованных крупных проспективных когортных исследований и исследований случай-контроль, было обнаружено, что диабетики имеют несколько более высокую вероятность развития неходжкинской лимфомы. Это объясняется нарушением работы иммунной системы из-за дисфункции нейтрофилов и изменением клеточного и гуморального иммунитета у больных диабетом.
Связь диабета и рака простаты – есть ли она?
Хотя диабет является одним из факторов риска многих онкологических заболеваний органов, эпидемиологические исследования показывают, что рак простаты менее распространен среди диабетиков.
Метаанализ 14 исследований, где уровни ПСА не использовались в качестве инструмента ранней диагностики, и 5 исследований, где уровни ПСА использовались, подтвердили статистически значимое снижение риска рака простаты у мужчин, больных диабетом.
Риск снижается в среднем на 16%. Это скорее всего связано со снижением уровня тестостерона при диабете. Было высказано предположение, что на эту взаимосвязь могут влиять другие метаболические и гормональные факторы – измененные уровни инсулина и лептина, употребление статинов и метформина.
Повышает ли диабет смертность у онкологических больных?
Повышает ли диабет смертность у онкологических больных?
Диабет не только увеличивает риск рака. Это нарушение обмена веществ также приводит к более высокой смертности от онкологических заболеваний. В большинстве случаев прогноз рака у диабетиков хуже.
Одно из онкологических заболеваний, которому может способствовать СД – рак груди. Три из пяти клинических испытаний обнаружили положительную связь между диабетом и повышенной смертностью от рака груди – относительный риск 1,24.
Более крупное эпидемиологическое исследование, затронувшее более 588300 женщин с раком груди, из которых умерло 4346, на основании таких факторов риска, как возраст, раса, ИМТ, физическая активность, курение и употребление алкоголя, показало, что относительный риск смерти от рака груди у женщин с диабетом составил 1,27 по сравнению с женщинами без признаков диабета.
У диабетиков также увеличена смертность от рака толстой кишки. Статистически значимая связь была обнаружена в 3 из 6 исследований. Относительный риск смерти от злокачественных новообразований толстой кишки у диабетиков составил 1,26. Но данные этих исследований были неоднородными, что затрудняло оценку точной взаимосвязи.
Как уже упоминалось, диабет снижает риск рака простаты. Но если больной, тем не менее, страдает ожирением и инсулинорезистентностью, риск смерти от рака простаты увеличивается. Об этом говорит исследование уч. Barone с соавторами, в котором оценивалась общая смертность среди пациентов с диабетом. Относительный риск смерти от рака у диабетиков составил 1,4 по сравнению с пациентами без диабета.
Также учеными наблюдалось статистически значимое увеличение смертности у пациентов с раком груди, эндометрия, колоректальным раком и сопутствующим диабетом. Среди пациентов с раком легких, желудка, печени, поджелудочной железы и простаты смертность от рака в этих исследованиях была немного выше.
Объясняют, почему CD увеличивает смертность от рака, сразу несколько теорий. Считается, что:
- нарушение обмена веществ может сделать рак более агрессивным;
- из-за нарушенного обмена организм становится менее устойчивым к прогрессированию рака;
- пациенты с CD должны получать менее интенсивное лечение из-за плохого общего состояния здоровья;
- ответ на химиотерапию может быть снижен.
Следует отметить, что лекарства, применяемые для лечения рака, могут вызвать временную гипергликемию или ухудшить состояние пациента с CD. Например, широкое использование глюкокортикоидов в онкологии вызывает инсулинорезистентность и усугубляет состояние у пациентов с нарушенной толерантностью к глюкозе или недиагностированным диабетом.
Также нарушают метаболизм глюкозы и других веществ андроген-супрессивные препараты – основные лекарства от рака простаты. Снижение чувствительности к инсулину и изменение уровня липидной фракции во время длительного лечения андроген-супрессивными препаратами увеличивают риск диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.
Выводы
И диабет, и онкологические заболевания возникают из-за многих факторов. Эпидемиологические исследования показали статистически значимую связь между заболеваемостью СД и раком многих органов – печени, поджелудочной железы, женских репродуктивных органов, толстой кишки и т. д.
Основным фактором патогенеза рака при диабете считается гиперинсулинемия. Это состояние приводит к усилению митогенного действия инсулина, который способствует делению клеток в организме, в том числе раковых. Пациенты с CD имеют самый высокий риск развития злокачественных новообразований печени и поджелудочной железы. Рак печени развивается из-за комбинированного воздействия гиперинсулинемии и прямого повышения уровня глюкозы в крови.
Рак поджелудочной железы и диабет имеют причинно-следственную связь:
- диабет может быть вызван раком поджелудочной железы;
- рак поджелудочной железы может быть вызван диабетом.
Эти причины необходимо различать, потому что внезапное начало сахарного диабета у тучных людей среднего возраста может быть именно симптомом рака поджелудочной железы.
СД не является таким значительным фактором риска рака других органов. Например, рак мочевого пузыря развивается не только из-за гиперинсулинемии, но и из-за частых инфекций мочевыводящих путей, характерных для диабетиков.
На онкологические заболевания женской репродуктивной системы (груди, слизистой оболочки матки) влияет не только состояние диабета, но и дисбаланс половых гормонов. СД также вызывается лимфомой толстой кишки и неходжкинской лимфомой. Интересно, что мужчины с CD имеют более низкий риск развития рака простаты по сравнению с людьми без диагноза диабет.
Общая смертность увеличивается у пациентов с СД и злокачественными онкологическими заболеваниями из-за метаболических и гормональных изменений. При этом исследования показывают, что наблюдается значительное увеличение смертности от диабета и злокачественных новообразований груди, слизистой оболочки матки, толстой или прямой кишки и, в меньшей степени, от других злокачественных новообразований.
К сожалению, при лечении онкологических больных, имеющих ещё и диабет, не всегда удается назначить сильную химиотерапию, а ответ на лечение может быть неадекватным. Важно помнить, что некоторые препараты могут ухудшить состояние пациента с СД, например, глюкокортикоиды и препараты, подавляющие андрогены.
Если вы нашли ошибку, пожалуйста, выделите фрагмент текста и нажмите Ctrl+Enter
Поделиться ссылкой:
Источник