Выбор ингибитора апф при диабете
Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) применяются в кардиологии в течение почти 30 лет. За это время благодаря большому количеству крупных исследований была доказана эффективность этой группы препаратов при лечении артериальной гипертонии (АГ), сердечной недостаточности (СН), дисфункции левого желудочка (ЛЖ), гипертонической и диабетической нефропатии.
В настоящее время к ингибиторам АПФ относятся большое количество лекарственных средств, различающихся по физико-химическим и фармакокинетическим свойствам. В зависимости от характера группы, которая непосредственно связывается с активным центром АПФ, все ингибиторы АПФ делятся на три категории: сульфгидрильную (беназеприл, каптоприл), карбоксильную (цилазаприл, эналаприл, лизиноприл, периндоприл, рамиприл, спираприл, трандолаприл) и фосфонильную (фозиноприл). Большинство ингибиторов АПФ, кроме каптоприла и лизиноприла, являются пролекарствами и превращаются в активные метаболиты в печени или желудочно-кишечном тракте. Пролекарства более липофильны и после превращения в активные метаболиты лучше проникают в органы-мишени, однако у пациентов с заболеваниями и нарушениями функции печени наблюдается торможение активации ингибиторов АПФ при первом прохождении через нее, что необходимо учитывать при выборе препарата.
В основном ингибиторы АПФ и их метаболиты выводятся почками, а такие из них, как фозиноприл, трандолаприл и спираприл, – как с мочой, так и с желчью.
Капотен обладает небольшой продолжительностью действия, в связи с чем его необходимо назначать 3-4 раза в сутки, остальные ингибиторы АПФ характеризуются пролонгированным действием и их можно назначать 2 или 1 раз в сутки.
Все ингибиторы АПФ обладают одинаковым механизмом действия – ингибированием АПФ что приводит к уменьшению образования ангиотензина II из ангиотензина I благодаря снижению его уровня в крови и тканях. При этом снижаются как секреция альдостерона и вазопрессина, так и активность симпатической нервной системы. Ингибиторы АПФ подавляют кининазу II, вследствие чего происходит торможение распада брадикини-
на – мощного стимулятора высвобождения эндотелийзависимых факторов релаксации: оксида азота, эндотелийзависимого фактора гиперполяризации и простациклина.
Основные терапевтические эффекты ингибиторов АПФ следующие:
- снижение общего периферического сосудистого сопротивления;
- уменьшение пред- и постнагрузки ЛЖ;
- усиление натрийуреза;
- уменьшение гипертрофии стенки сосудов и миокарда;
- улучшение функции эндотелия;
- уменьшение агрегации тромбоцитов. <
Побочные эффекты при применении ингибиторов АПФ возникают сравнительно редко. К таким воздействиям относятся:
- артериальная гипотония;
- аллергические реакции, включая ангионевротический отек;
- гиперкалиемия, связанная со снижением секреции альдостерона (может наблюдаться у пациентов с застойной СН, у пожилых людей, у больных почечной недостаточностью и сахарным диабетом);
- острая почечная недостаточность, чаще развивающаяся на фоне лечения диуретиками в высоких дозах, у пожилых больных СН, при наличии гипонатриемии, двустороннем стенозе почечных артерий или стенозе артерии единственной почки. При этих состояниях ингибиторы АПФ снижают клубочковую фильтрацию, что приводит к увеличению уровня креатинина;
- протеинурия.
Наиболее часто встречающимся побочным действием ингибиторов АПФ является сухой кашель, который развивается у 5-10% больных. Причина этого эффекта не установлена, однако существует предположение, что он может быть вызван увеличением уровня брадикинина в легочной ткани. По способности вызывать кашель ингибиторы АПФ не различаются.
Аллергия и двусторонний стеноз почечных артерий являются абсолютными противопоказаниями к назначению ингибиторов АПФ. Их не следует назначать также больным с гипертрофической кардиомиопатией. Терапию ингибиторами АПФ необходимо прекратить при уровне калия более 6,0 ммоль/л, повышении уровня креатинина более чем на 50%, или более 3 мг/дл (256 ммоль/л).
Ингибиторы АПФ при АГ
Согласно российским рекомендациям по АГ, разработанным на основании последних Европейских рекомендаций по контролю АГ, основной целью лечения больных АГ является снижение риска развития сердечно-сосудистых осложнений (ССО) и смерти от них [1]. При этом одним из важнейших условий является достижение целевого уровня артериального давления (АД), за который принимают АД < 140/90 мм рт. ст. При сочетании АГ с сахарным диабетом или поражением почек рекомендуется снижение АД до уровня < 130/80 мм рт. ст. На сегодняшний день ни один из классов антигипертензивных препаратов не имеет значимого преимущества в плане снижения АД и предупреждения развития ССО. В том, что касается их применения, то тут каждый класс препаратов занимает свою нишу, определяемую с учетом показаний и противопоказаний (табл. 1).
Как видно из таблицы 1, ингибиторы АПФ, прочно занимают место в списке антигипертензивных препаратов первого ряда и имеют множество ниш для применения. Основываясь на результатах многоцентровых рандомизированных исследований, можно сделать вывод, что ингибиторы АПФ являются препаратами первого выбора у больных с СН, систолической дисфункцией ЛЖ или сахарным диабетом, у пациентов с перенесенным инфарктом миокарда или инсультом, а также у больных с высоким риском коронарной болезни сердца [2, 3].
Первым рандомизированным крупномасштабным исследованием, продемонстрировавшим эффективность ингибиторов АПФ в плане снижения ССО вслед за диуретиками и b-адреноблокаторами было исследование CAPPP (The Captopril Prevention Project), в ходе которого сравнивались влияние ингибиторов АПФ (каптоприл 50 мг) и стандартной терапии (диуретики, β-блокаторы) на показатели заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных с АГ. Результаты 6-летнего наблюдения позволили продемонстрировать, что риск развития ССО был одинаковым в обеих группах. В то же время частота диабета снизилась при лечении каптоприлом. Также у пациентов с сопутствующим сахарным диабетом на фоне ингибиторов АПФ имело место снижение частоты ССО [6].
В исследовании PROGRESS пациенты, перенесшие инсульт или транзиторную ишемическую атаку как на фоне АГ, так и без нее получали активное лечение периндоприлом, 4 мг, при необходимости в схему терапии включали индапамид, 2,5 мг. В результате 4-летнего наблюдения было установлено, что комбинированная терапия привела к более выраженному снижению риска повторного инсульта и риска любых сосудистых осложнений, однако и монотерапия периндоприлом позволяла добиться клинически значимого снижения риска инсульта [4].
В ходе исследования ABCD (Appropriate Blood pressure Control Diabetes) сравнивалась эффективность длительного лечения эналаприлом и нисолдипином у пациентов с АГ и сопутствующим сахарным диабетом. Через 5 лет наблюдения было установлено, что при одинаковом снижении АД в обеих группах частота фатального и нефатального инфаркта миокарда была в 5 раз меньше среди пациентов, принимавших эналаприл [5].
Ингибиторы АПФ при сердечной недостаточности
Ингибиторы АПФ показаны всем больным с систолической дисфункцией (фракция выброса 40-45%), независимо от того, сочетается ли она с клиническими признаками СН – при отсутствии противопоказаний.
Отметим, что не всегда прием ингибиторов АПФ приводит к улучшению функционального класса и толерантности к физической нагрузке. У пациентов с недостаточностью кровообращения основной целью терапии ингибиторами АПФ является снижение смертности, частоты повторных госпитализаций и прогрессирования СН. Не все препараты этого класса изучались в ходе различных исследований, и адекватные дозировки установлены не во всех случаях, поэтому следует начинать с минимальных дозировок, постепенно доводя их до целевых значений, эффективность которых была доказана в крупных контролируемых исследованиях (табл. 2), или до максимально переносимой дозы. Подобная тактика лечения оправдана тем, что низкие дозы ингибиторов АПФ не позволяют достичь основной цели терапии – увеличения выживаемости. Терапию ингибиторами АПФ нужно проводить под контролем АД, уровня креатинина и калия.
|
| Рекомендуемые дозы ингибиторов АПФ при СН |
Исследования CONSENSUS и SOLVD продемонстрировали, что назначение эналаприла приводит к достоверному уменьшению смертности у пациентов с хронической СН, независимо от функционального класса. В исследовании CONSENSUS принимали участие пациенты с IV функциональным классом. Включение в стандартную схему терапии дигоксином и диуретиками эналаприла через 6 мес привело к значительному уменьшению смертности [7]. Результаты исследования SOLVD подтвердили благоприятное влияние эналаприла на выживаемость при хронической недостаточности кровообращения у больных II-III функционального класса [8]. В рамках исследования SOLVD также было доказано снижение смертности и прогрессирования СН у пациентов, перенесших инфаркт миокарда с дисфункцией ЛЖ без клинических признаков СН. Улучшение выживаемости в ранние сроки после инфаркта миокарда (на 3-15-й день заболевания) было продемонстрировано в ходе исследования AIRE (терапия рамиприлом), в которое были включены пациенты с клиническими признаками СН, а также исследований SAVE (терапия капотеном) и TRACE (терапия трандолаприлом), проводившихся у пациентов с систолической дисфункцией ЛЖ.
Применение ингибиторов АПФ в группе больных высокого риска
Долгое время обсуждалась проблема целесообразности назначения ингибиторов АПФ пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями без СН. Окончательный ответ на этот вопрос дали исследования HOPE (терапия рамиприлом) и EUROPA (терапия периндоприлом), которые убедительно доказали пользу применения ингибиторов АПФ у пациентов с коронарной болезнью сердца и другими формами атеросклероза.
В исследовании HOPE [9] принимали участие пациенты старше 55 лет с различными формами атеросклероза (коронарная болезнь сердца, поражение периферических артерий, инсульт) или сахарным диабетом, имевшие, по крайней мере, еще один фактор риска. При этом клинические признаки СН или снижения фракции выброса ЛЖ отсутствовали. В течение 5 лет больным назначались рамиприл или плацебо. Лечение рамиприлом достоверно уменьшило риск развития смерти от сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и инсульта. Снижение АД в группе рамиприла было сравнительно небольшим, поэтому улучшение отдаленного исхода у пациентов с высоким риском развития ССО, по результатам этого исследования, нельзя объяснить только гипотензивным действием препарата.
Доказательства эффективности ингибиторов АПФ у больных стабильной ишемической болезнью сердца удалось получить в ходе исследования EUROPA, в которое были включены пациенты, страдавшие стабильной коронарной болезнью сердца без СН. В течение 4 лет им проводилось лечение периндоприлом или плацебо, которые добавлялись к стандартной схеме терапии. На фоне приема периндоприла снизились показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда и число внезапных смертей [10].
Полученные результаты, возможно, связаны с наличием каких-то дополнительных эффектов, например с улучшением эндотелиальной функции, так как в настоящее время дисфункция эндотелия рассматривается в качестве раннего фактора риска развития атеросклероза и атеротромбоза [10].
Таким образом, суммируя все вышесказанное, можно отметить, что ингибиторы АПФ представляют собой класс препаратов, которые хорошо переносятся пациентами, вызывают наименьшее количество побочных эффектов, метаболически нейтральны. Кроме того, их эффективность убедительно доказана благодаря огромному количеству крупных исследований, проводившихся среди больных с сердечно-сосудистой патологией.
Литература
- Российские национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии. Второй пересмотр//Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 6.
- Wood D., De Backer G., Faergeman O., Graham I., Mancia G. and Pyorala K. et al. For the Second Joint Task Force of European and other Societies-ton Coronary Prevention: European Society of Cardiology, European Atherosclerosis Society, European Society of Hypertension, International Society of Behavioral Medicine, European Society of General Practice/ Family Medicine, European Network. Prevention of coronary heart disease in clinical practice. Eur Hear J. 1998; 19: 1434-1503.
- Chobanian A.V., Bakris G. L., Black H. R. et al. The seventh report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. JAMA. 2003; 289: 2560-2572.
- PROGRESS Collaborative group. Effects of a perindopril-based blood pressure lowering regimen on cardiac outcomes among patients with cerebrovascular disease. Eur Heart J. 2003; 24: 475-484.
- Estasio R. O., Jeffers B. W., Hiatt W. et al. The effect of nisoldipine as compared with enalapril on cardiovascular outcomes in patients with non-insulin-dependent diabetes and hypertension. ABCD Study //N Eng J Med. 1998; 338: 645-652.
- CAPPP Hansson L., Lindholm L. H., Niskanen L. et al. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the captopril prevention project (CAPPP) randomized trial // Lancet. 1999; 353: 611.
- Consensus Trial Study group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure. N Engl J Med. 1987; 316: 1429-1435.
- The SOLVD Investigators. Effect of enalapril on survival in patients with reduced left ventricular ejection fractions and congestive heart failure. N Ensi J Med. 1991; 325: 293-302.
- The HOPE Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infarction, and stroke in high-risk patients. N Engl J Med. 2000; 342: 145-153.
- Taddei S., Virdis A., Chiadoni L., Salvetti A. The pivotal role of endothelium in hypertension / Medicographia. Issue 59. 1999; 21:1: 22-29.
Д. В. Небиеридзе, доктор медицинских наук, профессор
Ф. С. Папова, кандидат медицинских наук
ГНИЦПМ, Москва
В статье описаны особенности антигипертензивной терапии у больных сахарным диабетом. Дана сравнительная характеристика основных антигипертензивных средств и показано их влияние на углеводный и липидный метаболизм, функциональное состояние важнейших органов и регуляторных систем организма. Предложены практические рекомендации по использованию основных антигипертензивных средств у больных сахарным диабетом и пути контроля эффективности и качества терапии. The paper describes the specific features of antihypertensive therapy in patients with diabetes mellitus. It compares major antihypertensive agents and shows their effects on carbohydrate and lipid bolisms, the al us of vital organs and regulatory patients with diabetes mellitus and ways of controlling the efficiency and quality of the therapy are given. Б.Я. Зонис Доктор мед. наук, проф., руководитель отделения артериальных гипертензий Ростовского областного кардиологического диспансера
Prof. B.Ya.Zonis, MD, , Department of Arterial Hypertensions, Rostov Regional Cardiological Dispensary
Артериальная гипертензия (АГ) и сахарный диабет (СД) – два заболевания, довольно часто сочетающиеся у одного больного. Так, по данным многочисленных исследований, у 50 – 75% больных СД отмечается повышенное артериальное давление, причем значительно чаще у больных инсулиннезависимым СД (ИНСД). Развивающаяся при ИНСД гиперинсулинемия и инсулиновая резистентность приводят к усилению реабсорбции натрия в канальцах почек, а следовательно, к задержке жидкости в организме. Повышается также чувствительность сосудистой стенки к действию вазоконстрикторов (ангиотензин, катехоламины). Более того, гиперинсулинемия стимулирует рост сосудистого эндотелия, приводит к гиперплазии гладкомышечных клеток сосудистой стенки и сужению просвета сосудов. И, наконец, гиперинсулинемия стимулирует симпатико-адреналовую систему на уровне вентромедиальных отделов гипоталамуса. Не исключено и повышение чувствительности адренорецепторов. Все указанные механизмы способны вызвать развитие АГ [1, 2]. С другой стороны, у большинства больных АГ также отмечаются гиперинсулинемия, инсулиновая резистентность и нарушение толерантности к глюкозе. Более того, исследованиями последних лет показано, что риск развития ИНСД у больных АГ, длительное время принимавших некоторые антигипертензивные средства, в 5 – 6 раз выше. Это позволило ряду авторов рассматривать АГ как фактор риска развития ИНСД [3, 4]. Однако, вне зависимости от первопричины, оба эти заболевания приводят к общим осложнениям – обширному поражению сосудистого русла, прогрессированию атеросклероза и связанному с этим развитию инсульта, инфаркта миокарда, почечной недостаточности. Естественно, что при наличии у больного и АГ, и СД риск развития этих осложнений значительно повышается. Именно поэтому сочетание АГ и СД является прогностически очень неблагоприятным и создает большие сложности в выборе тактики лечения этих больных, поскольку, с одной стороны, необходимо компенсировать нарушения углеводного обмена, а с другой – нормализовать величину артериального давления (АД). Более того, поскольку у больных этой группы отмечается синдром метаболических расстройств, необходима нормализация липидного, водно-электролитного, пуринового и других видов обмена. Однако и этого недостаточно, поскольку конечной целью терапии является улучшение качества жизни больного и предотвращение развития серьезных, нередко опасных для жизни, осложнений. Последнее, наряду с адекватной коррекцией углеводного обмена, в значительной мере относится к антигипертензивной терапии, поскольку правильный выбор препарата, снижающего АД, в значительной мере определяет прогноз у конкретного больного. Поэтому перед началом антигипертензивной терапии у больных АГ с СД врачу необходимо решить несколько вопросов:
1. При каком уровне АД следует начинать антигипертензивную терапию?
2. С какого препарата следует начинать антигипертензивную терапию?
3. Каков должен быть контроль эффективности антигипертензивной терапии?
В настоящее время общепринятым является пограничная величина АД 140/90-95 мм рт. ст. При повышении АД выше указанного уровня следует начинать антигипертензивную терапию. Однако в ряде крупных исследований показано, что у больных СД при АД 140/90 мм рт. ст. прирост альбуминурии составляет около 25% в год, а у больных с величиной АД 120/75 мм рт. ст. нарастание альбуминурии не происходит. По мнению экспертов ВОЗ, при уровне систолического АД даже ниже 140 мм рт. ст. и диастолического АД 85 мм рт. ст. следует начинать антигипертензивную терапию [5]. В то же время следует помнить, что у большинства больных АГ и СД имеются отчетливые нарушения липидного обмена, характерные для активно прогрессирующего атеросклероза, диабетическая ангио- и нейропатия, приводящие к развитию ишемической болезни сердца, энцефалопатии, нарушению функции почек. Следовательно, резкое и значительное снижение АД может привести к нарушениям коронарного и церебрального кровотока и вызвать ряд серьезных осложнений. Поэтому, на наш взгляд, к этому вопросу следует подходить строго индивидуально, с учетом клинической картины заболевания, степени выраженности атеросклеротических изменений, состояния коронарного и мозгового кровотока, функционального состояния почек.
Второй сложный вопрос касается лекарственных средств, используемых для снижения АД у больных СД. В последние годы выделены 4 группы основных антигипертензивных средств:
1) b-адреноблокаторы;
2) диуретики;
3) антагонисты кальция;
4) ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
По антигипертензивной эффективности лекарственные средства всех четырех групп примерно одинаковы. В то же время существуют довольно серьезные различия в их влиянии на метаболизм, кровообращение и функциональное состояние различных органов и регулярных систем организма.
b-Адреноблокаторы – наиболее часто используемые антигипертензивные препараты в последние 30 лет. Однако у больных СД их применение строго ограничено. Это обусловлено, в первую очередь, их отрицательным влиянием на углеводный и липидный метаболизм. Неселективные b-адреноблокаторы подавляют активность b2-адренорецепторов, в том числе и в клетках поджелудочной железы, ответственных за выработку инсулина. Таким образом, нарушается секреция инсулина. Происходит и повышение инсулиновой резистентности, обусловленное, по-видимому, ухудшением периферического кровотока в скелетных мышцах. Более того, b-адреноблокаторы нарушают восстановление уровня глюкозы в крови после гипогликемии. Последнее может быть связано как с блокадой адренозависимого гликогенеза, так и с подавлением секреции основного контринсулярного гормона – глюкагона. Способность b-адреноблокаторов пролонгировать гипогликемию особенно опасна у больных СД, поскольку эти препараты маскируют и клинические проявления гипокликемии (тахикардию, дрожь, потливость). Исследованиями последних лет показано, что возникновение гипогликемического состояния на фоне приема b-адреноблокаторов может провоцировать развитие гипертензивного криза [6].
Длительный прием b-адреноблокаторов вызывает увеличение концентрации триглицеридов и холестерина липопротеидов низкой плотности, снижая содержание холестерина липопротеидов высокой плотности. Это действие препаратов более выражено у неселективных b-адреноблокаторов. Поскольку у больных СД в большинстве случаев имеется дислипидемия, применение b-адреноблокаторов может значительно ухудшить показатели липидного обмена, способствуя прогрессированию атеросклероза.
Неселективные b-адреноблокаторы могут вызывать ишемию почек и снижение скорости клубочковой фильтрации [7], нарушенной у большинства больных СД. Длительный прием b-адреноблокаторов у некоторых больных приводит к нарушениям периферического кровотока и вызывает импотенцию, что крайне нежелательно. Описанные побочные действия значительно менее выражены при терапии селективными b1-адреноблокаторами. Поэтому, если прием неселективных b-адреноблокаторов противопоказан у больных СД, использование селективных препаратов в случаях необходимости может быть рекомендовано. Однако следует помнить, что при увеличении дозы селективность препаратов значительно снижается и может даже исчезать.
Диуретики давно используются в лечении АГ. Казалось бы, что у больных СД, имеющих в той или иной степени объемзависимый механизм АГ, использование мочегонных средств было бы патогенетически обоснованным. Однако выраженное негативное воздействие этих препаратов на углеводный и жировой обмены в значительной мере ограничивают их применение.
Прием большинства диуретиков приводит к подавлению секреции инсулина и снижению чувствительности к нему клеток мышечной и жировой ткани. Это объясняется развитием гипокалиемии и снижением концентрации калия в тканях [8]. При длительном приеме мочегонных средств в большинстве случаев развивается гипергликемия [9, 10]. Кроме того, они вызывают серьезные нарушения липидного обмена. На фоне терапии диуретиками повышается концентрация общего холестерина (за счет холестерина липопротеидов низкой и очень низкой плотности) и триглицеридов, при неизменной либо сниженной концентрации липопротеидов высокой плотности [10, 11]. Таким образом, прием диуретиков у больных СД может в значительной мере усугубить уже имеющиеся у них нарушения липидного обмена.
Мочегонные препараты могут вызвать у больных СД ортостатическую гипотензию за счет снижения объема плазмы крови на фоне диабетической нейропатии [12]. Имеются данные о снижении потенции у мужчины на фоне терапии диуретиками, что явно нежелательно у больных СД, уже имеющих эти нарушения.
Описанные побочные действия мочегонных препаратов в значительной мере зависят от дозы используемых препаратов. Показано, что малые дозы диуретиков существенно не влияют на углеводный и жировой метаболизм и, по мнению ряда авторов, на ранних стадиях заболевания возможно использование малых доз препаратов. Однако следует отметить, что рекомендуемые малые дозы (например, гипотиазид по 12,5 – 25 мг 1 – 3 раза в неделю) не всегда достаточны для снижения АД. В последние годы появились новые мочегонные средства, например, индапамид, прием которого в значительно меньшей степени влияет на липидный и углеводный метаболизм. Однако данных по его эффективному использованию у больных СД еще явно недостаточно [13].
Антагонисты кальция прочно вошли в арсенал основных антигипертензивных средств благодаря своей высокой гипотензивной активности и значительно меньшим числом побочных проявлений. В то же время использование этих препаратов у больных СД имеет свои особенности. Так, проведенный сравнительный анализ различных групп антагонистов Са показал, что некоторые дигидропиридины могут ухудшать углеводный метаболизм, в то время как прием верапамила улучшает толерантность к глюкозе за счет усиления ее захвата гепатоцитами [14]. Кроме того, исследованиями in vitro показана способность верапамила подавлять секрецию основного контринсулярного гормона – глюкагона. В проведенных нами исследованиях было показано, что эффективная антигипертензивная терапия пролонгированным верапамилом у больных АГ с ИНСД позволила к концу 4 – 6 нед терапии снизить дозу пероральных сахароснижающих препаратов в среднем на 21,2±4,5%. И, наконец, в отличие от производных дигидропиридонов изоптин не вызывает рефлекторной активации симпатико-адреналовой системы.
Антагонисты кальция оказывают антиатеросклеротическое действие, защищая артериальную стенку от перегрузки Са, влияя на ее проницаемость. В эксперименте показано, что антагонисты Са тормозят образование атеросклеротических бляшек, агрегацию тромбоцитов и снижают синтез серотонина. В недавно проведенных нами исследованиях убедительно показана способность пролонгированного верапамила существенно улучшать показатели липопротеидограммы у больных АГ с ИНСД [15]. В то же время нифедипин может вызывать ухудшение венозного оттока из головного мозга (“синдром обкрадывания”), что у больных с диабетической нейропатией может привести к развитию ортостатической гипотензии. Учитывая тот факт, что у большинства больных АГ с СД имеются атеросклеротические изменения коронарных и церебральных сосудов, рефлекторная активация симпатико-адреналовой системы под влиянием нифедипина крайне нежелательна.
Существуют определенные особенности и во влиянии различных антагонистов Са на функцию почек. Так, под влиянием нифедипина может увеличиваться альбуминурия, в то время как прием верапамила приводит к снижению протеинурии. Последнее обусловлено дилатацией не только приносящих, но и выносящих артериол клубочков.
Проведенные нами исследования показали, что длительный прием пролонгированного верапамила у больных АГ с ИНСД приводит к исчезновению протеинурии и микроальбуминурии, нормализации скорости клубочковой фильтрации.
Таким образом, у больных АГ на фоне СД с нефропатией предпочтительнее использование верапамила, поскольку последний в значительно большей степени улучшает внутрипочечную гемодинамику.
Эффективность использования ингибиторов АПФ, особенно у больных с сочетанием АГ и СД, в настоящее время не вызывает сомнения у большинства специалистов. Лечение ингибиторами АПФ приводит к снижению инсулиновой резистентности и улучшению метаболизма глюкозы. Обычно эти эффекты препаратов связывают с увеличением образования брадикинина. В то же время улучшение микроциркуляции под влиянием ингибиторов АПФ способствует оптимизации транспорта инсулина и глюкозы к тканям. Повышение чувствительности клеток к инсулину и увеличение утилизации глюкозы под влиянием ингибиторов АПФ бывает настолько выраженным, что может вызвать гипогликемическое состояние. У некоторых больных СД прием этих препаратов может приводить к появлению ложноположительной реакции на ацетон в моче [10]. Все это диктует необходимость тщательного гликемического контроля.
В большинстве работ отмечается положительное влияние ингибиторов АПФ на липидный обмен у больных АГ с СД. Наш опыт показывает, что под влиянием терапии эналаприлом у больных АГ с ИНСД отмечается, хотя и слабо выраженная, положительная динамика концентрации общего холестерина и его фракций [15]. Кроме того, эти препараты уменьшают концентрацию серотонина и снижают агрегацию тромбоцитов. Это позволяет говорить и о некотором антиатерогенном действии ингибиторов АПФ. Общеизвестно ренопротекторное действие этих препаратов у больных АГ с СД. Этот эффект достигается не только за счет эффективного снижения АД, но и в значительной степени особенностью действия ингибиторов АПФ. Последние оказывают выраженное дилататорное действие на выносящую артериолу клубочков. Таким образом, релаксация афферентной артериолы (за счет снижения АД) и дилатация эфферентной артериолы снижают внутриклубочковое давление. Это препятствует прогрессированию нефропатии у больных АГ с СД. Более того, малые дозы ингибиторов АПФ показаны больным СД даже без АГ. Проведенные нами исследования свидетельствуют, что эналаприл и некоторые другие ингибиторы АПФ уже к 4 – 6 нед терапии приводят к исчезновению протеинурии и микроальбуминурии, нормализации скорости клубочковой фильтрации у больных АГ с ИНСД. Происходит также и нормализация активности ренин-ангиотензин-альдестероновой системы.
Таким образом, предпочтительными антигипертензивными препаратами у больных АГ с СД следует считать антагонисты кальция, преимущественно верапамил, и ингибиторы АПФ. Проведенные нами сравнительные исследования эффективности пролонгированного верапамила и эналаприла показали, что при практически одинаковой антигипертензивной активности обоих препаратов ренопротекторный эффект более выражен у ингибитора АПФ, а положительные влияния на метаболизм – у антагониста кальция. Вероятно, использование комбинации этих препаратов будет оказывать еще более благоприятный эффект у больных АГ с СД. За рубежом уже появились комбинированные препараты, в состав которых входят ингибитор АПФ и верапамил, уже первые результаты показали их высокую эффективность.
И, наконец, каков должен быть контроль эффективности антигипертензивной терапии у больных СД? Естественно, что этим больным наряду с постоянным контролем величины АД необходимо и постоянное наблюдение за уровнем гликемии. Однако и этого недостаточно. Учитывая изложенное, у больных АГ и СД, находящихся на постоянной антигипертензивной терапии, необходимо контролировать уровень общего холестерина и, по возможности, его фракций. Это особенно важно, поскольку и при СД, и при АГ наряду с ангиопатией идет прогрессирование атеросклероза. Важно также контролировать баланс калия в организме. Необходимо у больных АГ и СД в процессе антигипертензивной терапии проводить контроль функционального состояния почек путем определения суточной протеинурии, микроальбуминурии, скорости клубочковой фильтрации, величины почечного кровотока и выделительной функции почек. Это позволяет предотвратить развитие и прогрессирование нефропатии – одного из наиболее частых осложнений у больных АГ с СД. Обязательно также в процессе антигипертензивной терапии оценивать функцию сердца, состояние коронарного и мозгового кровотока.
Таким образом, адекватная, индивидуально подобранная антигипертензивная терапия у больных СД и АГ с последующим эффективным контролем в значительной мере улучшает прогноз заболевания и снижает риск развития серьезных осложнений.
Литература:
1. Аметов А.С., Демидова Т.Ю. Инсулиннезависимый сахарный диабет и артериальная гипертензия: проблемы контроля//Русский медицинский журнал .- 1997;5 (9):583-6.
2. Feener EP, King GL. Vascular dys in diabetes mellitus // Lancet – 1997. – V. 350. – Suppl. 1. – P. 9-13.
3. Reaven GV. Role of insulin resistance in human disease // Diabetes 1988;37:1595-607.
4. Nilsson P. et al. Hyperinsulinaemia and other bolic disturbances in well-controlled hypertensive men and women: an epidemiological study // J. Hypertens 1990;8:953-9.
5. Борьба с артериальной гипертензией // Доклад Комитета экспертов ВОЗ. – Серия технических докладов ВОЗ. – Женева, 1996.
6. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. b-адреноблокаторы. – М., 1996, – 95 с.
7. Зонис Б.Я. Адреноблокирующие средства в диагностике и лечении артериальных гипертензий. – Ростов-на-Дону, 1992 – 125 с.
8. Lithell HO. et al. Insulin sensitivity in newly detected hypertensive patients: influence of captopril and other antihypertensive agents on insulin sensitivity and biological parameters // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1991;15 (Suppl. 5): 46-52.
9. Mattock MB. et al. Glucose intolerance during diuretic therapy // Diabetes 1992;41:736-41.
10. Тюренков И.Н., Тихонов В.П. Средства современной фармакотерапии гипертонической болезни. – М., 1993 – 154 с.
11. Мазур Н.А. Гипертоническая болезнь: индивидуальный подход к выбору терапии // Русский медицинский журнал 1997;5 (9): 588-93.
12. Кушаковский М.С. Гипертоническая болезнь (эссенциальная гипертензия) – СПБ, 1995 – 309 с.
13. Зимин Ю.В. Артериальная гипертония при сахарном диабете: особенности патогенеза и лечение // Кардиология 1997;11:81 – 90.
14. Chtllingsworth MC, Kendall MJ, Wright AB. et al. The effects of verapamil, diltiazem, nifedipine and propranolol on bolic control in hypertensives with non-insulin dependent diabetes mellitus // J. Human Hypertension 1989;3:33.
15. Zonis B, Volkova N, Golubenkova N. The hypertensive therapy effects on lipoprotein bolism by hypertensive patients with non- insulin depended diabetes mellitus // Atherosclerosis 1997;134 (1,2):385.