Заместительная гормональная терапия при сахарном диабете

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) климактерических нарушений является наиболее эффективным методом лечения в климактерическом периоде.

Начнем с терминологии…

Климактерический период — естественный период, во время которого происходит угасание детородной функции женщины, он завершается менопаузой — прекращением овуляций, менструаций и способности к деторождению.

В климактерическом периоде выделяют следующие фазы: переход к менопаузе (пременопауза), менопауза, перименопауза и постменопауза.

Период жизни женщины от 2 до 6 лет до менопаузы называют пременопаузой, период от начала менопаузы в течение 1—2 лет до и после менопаузы — перименопаузой, последующие годы жизни — постменопаузой. Так же выделяют патологический климакс, наступивший до 40 лет, и поздний климакс, наступивший после 55 лет.

Климактерический синдром (КС) – патологическое состояние, возникающее у части женщин в климактерическом периоде и характеризующееся нервно-психическими, вегетативно-сосудистыми и обменно-трофическими расстройствами.

Подробнее остановимся на симптомах климактерического синдрома:

Нарушение менструального цикла.
Вазомоторные симптомы: «приливы» жара, потливость, ознобы, сердцебиения, головокружения, перепады артериального давления, гиперемия кожи, парестезии. «Приливы» — почти обязательный симптом КС — часто сопровождаются покраснением лица, шеи, верхней половины туловища, сочетаются с ознобом, головокружением, гипертензией. Продолжительность их не более 1-2 мин, редко – до 20-30 мин. Нет зависимости от каких-либо факторов, могут провоцироваться стрессами. Потливость, как при гипогликемии. У больных сахарным диабетом необходимо дифференцировать с гипогликемиями, определяя глюкозу крови. Может сочетаться или сменяться «приливами», но может быть и без них. Чаще отмечается в ночное время, будит женщин, лишает сна. Меньше беспокоит в холодное время года. Парестезии — чувство «ползания мурашек», онемение конечностей — часто сочетаются с «приливами». Приступы болей бывают любого характера, разной длительности, в виде спазмов до 30 мин, любой локализации (в области ceрдца, пpaвогo подреберья ). Могут сниматься седативными препаратами, β-блокаторами, спазмолитиками. Артериальная гипертензия нередко сочетается с «приливами», болями, легко купируется гипотензивными препаратами (часто артериальное давление резко падает, вплоть до гипотонии).
Нейропсихические симптомы: раздражительность, плаксивость, бессонница, снижение настроения, упорные головные боли, носящие характер мигрени, иногда депрессивные состояния, конфликтность дома, на работе, вспыльчивость, нетерпимость, нарушение памяти (за счет снижения концентрации внимания), мнительность. Окончательно проходят не ранее чем через 2—3 мес. на фоне применения ЗГТ.
Вестибулярные нарушения: головокружения, с тошнотой, шумом в ушах, потерей равновесия, падениями. Могут сопровождаться кратковременной потерей сознания с падениями, ушибами и другими травмами. Диагностика довольно сложна. Приступы снимаются седативными препаратами, спазмолитиками. Окончательно проходят на фоне применения ЗГТ.
Диэнцефальные симптомы, имитирующие диэнцефальные, симпатоадреналовые кризы, начинаются чаще ночью или вечером с сердцебиения , повышения артериального давления, изменения цвета кожи (бледность кожи лица и конечностей), резкой слабости, чувства замирания и остановки сердца, страха смерти. Часто сопровождаются ознобом, тремором, головокружением, потливостью. Приступ длится в течение нескольких минут (5—10, до 20 мин), проходит самостоятельно, сменяется полиурией, ознобом. Симптомы полностью проходят на фоне применения ЗГТ.
Кардиоваскулярные нарушения проявляются чаще всего болями в области сердца. Боли интенсивные, длительные, ноющие или колющие. Не провоцируются физическими нагрузками и не усиливаются при них. Постельный режим только акцентирует внимание женщины на боли. Помогают седативные средства, нитроглицерин неэффективен. Нарушения ритма чаще носят характер пароксизмов, не зависят от физической нагрузки, бывают в любое время; чаще это экстрасистолы. Жалобы на одышку — не что иное как чувство нехватки воздуха, которое женщина компенсирует глубокими вдохами. Это чувство нехватки воздуха может появляться в любое время, не зависит от физической нагрузки и проходит при отвлечении внимания больной.
Мочеполовые симптомы: зуд, жжение, боли при половом сношении, сухость влагалища, циститы, недержание мочи. Симптомы КС, связанные с урогенитальными атрофическими процессами, продолжаются годами, выводя из строя пациенток из-за присоединения урогенитальных инфекций. При этом важную роль в развитии мочевых инфекций на фоне возрастного дефицита эстрогенов играют: иммунодефицит и длительная глюкозурия, а также диабетическая висцеральная нейропатия с развитием нейрогенного мочевого пузыря, нарушается уродинамика и постепенно нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для восходящей инфекции. Половое влечение у большинства женщин с наступлением менопаузы снижается, однако у некоторых оно не меняется и даже повышается. В лечении этого состояния помогает заместительная гормональная терапия.
Изменения кожи и придатков: старение и сухость кожи, морщины, потеря эластичности, сухость и выпадение волос, ломкость ногтей. Кожа страдает из-за потери коллагена, и у большинства женщин эти изменения появляются в пременонаузе и резко усиливаются в менопаузе. Есть данные, что спустя три года от начала менопаузы женщина теряет до 30% коллагена и кальция костной ткани. Заместительная гормональная терапия восстанавливает потери кальция и коллагена, на что требуется от 3 до 5 лет.
Обменные нарушения: прогрессирование атеросклероза, ИБС, частые сосудистые катастрофы, инфаркты миокарда, инсульты, остеопороз , остеоартрит. У многих женщин уже в перименопаузе могут развиваться неблагоприятные метаболические изменения, такие как повышение веса, нарушение липидного.

Из всех выше перечисленных симптомов, вазомоторные симптомы климактерического синдрома у женщин с СД 2 типа выражены слабо (легкая и средняя степень), а на первый план, как правило, выходят жалобы психоэмоционального характера. Наиболее характерными для этих пациенток жалоб являются повышенная потливость, приливы жара и учащенное сердцебиение.На втором месте по значимости у больных с СД 2 типа выходят жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы.

Для женщин, больных СД 2 типа и избыточной массой тела характерно снижение минеральной плотности костной ткани (остеопения).

Важно отметить, что на фоне менопаузы нередко отмечается маскировка симптомов сахарного диабета. Так, симптомы гипогликемии могут быть приняты за приливы, а зуд и жжение во влагалище часто наблюдаются при гипергликемии и не всегда являются следствием менопаузы.

Поскольку в климактерии большинство заболеваний возникает в результате дефицита половых гормонов, то логичным представляется использование ЗГТ. Суть данной терапии – это заменить гормональную функцию яичников у женщин, испытывающих дефицит половых гормонов.

В настоящее время сахарный диабет не является абсолютным противопоказанием к проведению заместительной гормональной терапии.

Заместительная гормональная терапия способствует восстановлению гормонального гомеостаза и оказывает положительное воздействие на компенсацию сахарного диабета.

Перед назначением ЗГТ женщина должна проконсультироваться с лечащим врачом, тщательно провести следующее обследование:

УЗИ органов малого таза;
Исследование молочных желез, маммография;
Онкоцитология цервикальной слизи;
Измерение АД, роста, массы тела, факторов коагуляции, липидного спектра;
Измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA1с);
Измерение уровня сахара крови в течение суток;
Консультация эндокринолога, окулиста, невропатолога, нефролога.

На приеме врач ознакомится с вашим анамнезом и с учетом противопоказаний, назначит лечение.

К противопоказаниям относится:

декомпенсация сахарного диабета;
отсутствие навыков самоконтроля;
диабетической пролиферативная ретинопатия;
диабетическая нефропатия на стадии протеинурии, хроническая почечная недостаточность;
диабетическая макроангиопатия в виде наличия в анамнезе инфаркта миокарда, нарушений мозгового кровоснабжения;
Ожирение III ст. (ИМТ ≥ 40 кг/м 2 .);
Нелеченная АГ;
Злокачественные новообразования органов-мишеней (матка, яичник, молочная железа);
Маточные кровотечения неясного генеза;
Циррозы печени и другие заболевания, сопровождающиеся печеночной или почечной недостаточностью;
Острые тромбозы и тромбофлебиты;
Острые тромбоэмболические состояния и болезни крови;
Известная непереносимость компонентов препарата.

Существует три основных режима заместительной гормональной терапии:

монотерапия эстрогенами или прогестагенами;
комбинированная двухфазная ЗГТ (эстрогены с гестагенами) в циклическом режиме;
комбинированная монофазная ЗГТ (эстрогены с гестагенами) в непрерывном режиме.

В комплекс лечения помимо ЗГТ необходимо включать препараты витамина D и увеличить суточное потребление кальция , особенно лицам старше 70 лет и тем, кто мало бывает на солнце. Способствуют отложению кальция в кости также физические нагрузки, ежедневные прогулки по 1,5—2 км, в то время как курение и алкоголь усугубляют остеопороз. Для предотвращения остеопороза гормональная терапия должна назначаться как можно раньше и продолжаться всю жизнь.

Препарат и режим ЗГТ должен назначать ваш лечащий врач.

Выбор режима заместительной гормональной терапии (краткосрочный или долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае, а проведение заместительной гормональной терапии в долгосрочном режиме показано женщинам, с нормальной массой тела, в состоянии компенсации или субкомпенсации сахарного диабета.

Вы должны помнить, что у женщин, которым проводится гормонотерапия каждые три месяца необходим контроль АД, проведение один раз в год УЗИ органов малого таза и маммографии, определение уровня гликированного гемоглобина, регулярный самоконтроль уровня глюкозы (глюкометром), ИМТ, консультация эндокринолога и офтальмолога, а также целесообразны мини-лекции и групповые беседы о безопасности проводимой ЗГТ.

В более далекой перспективе ЗГТ будут сочетать с препаратами—супрессорами гена старения, что позволит женщинам сохранить физическую и умственную активность до глубокой старости.

Источник

В течение последних 10 лет отмечается значительное увеличение заболеваемости сахарным диабетом. Данная ситуация была названа пандемией ХХI века и, по данным экспертов ВОЗ, связана со значительным ростом числа пациентов, страдающих абдоминальным ожирением.

Рисунок. Патогенез менопаузального метаболического синдрома

В структуре эндокринной патологии сахарный диабет (СД) занимает первое место по распространенности, при этом СД 1 типа встречается у 5-10%, а СД 2 типа – у 90% больных. Ежегодный прирост заболеваемости СД 2 типа составляет 3-5%.

Этот тип диабета характеризуется поздним началом (после 35 лет), мягким течением и отсроченным развитием осложнений. Частота встречаемости СД 2 типа у женщин в возрасте 40 лет и старше составляет 4-5%, в 60-70 лет – до 20 %.

СД 1 типа манифестирует в молодом возрасте, что приводит к более раннему развитию его сосудистых осложнений в виде диабетической ретинопатии, нефропатии, полинейропатии и более тяжелому течению (1, 4).

Неукротимый рост заболеваемости СД связан с увеличением количества пациентов, страдающих избыточным весом и ожирением. Хорошо известен факт, что в основе развития избыточного веса лежит субклинически протекающая инсулинорезистентность, являющаяся основой каскада изменений, приводящих в итоге к развитию диабета.

Увеличение заболеваемости СД в период перименопаузы также имеет свое объяснение. После угасания функции яичников основным источником циркулирующих эстрогенов в организме является эстрон жировой ткани, а практически весь прогестерон имеет надпочечниковое происхождение.

Снижение концентрации эстрадиола, прогестерона и ДЭА и ДЭАС приводит к снижению активности липопротеидлипазы в бедренно-ягодичной области и перераспределению жировой ткани, проявляющемуся замещением мышечной ткани жировой. Все это лежит в основе снижения чувствительности тканей к эндогенному инсулину, развитию относительной гиперандрогении, гиперинсулинемии, снижению продукции ПССГ, повышению концентрации свободного тестостерона.

Эти процессы являются физиологическими, генетически детерминированными и связаны с изменением активности центральных регуляторных систем гипоталамуса и гипофиза и инсулинорезистентностью. С момента прекращения менструаций прибавка в весе в среднем составляет 3-4 кг в год. Однако для пациенток с уже имеющимся нарушением обмена веществ формирование физиологической инсулинорезистентности и снижение продукции протективных гормонов может стать пусковым моментом в развитии менопаузального метаболического синдрома (12, 19).

Менопаузальный метаболический синдром (ММС) – это сочетание различных метаболических нарушений и/или заболеваний, являющихся факторами риска раннего развития атеросклероза и его сердечно-сосудистых осложнений и развивающихся с момента прекращения менструальной функции. Пусковым моментом его развития является первичная инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия. Основным клиническим проявлением ММС является прибавка веса после менопаузы с формированием абдоминально-висцерального ожирения (3). На рисунке представлен примерный механизм развития данного осложнения.

В 2001 году в рамках программы Adult Treatment Panel III (ATP III) были предложены критерии метаболического синдрома (21):

ИМТ более 30 и/или ОТ/ОБ более 0,88 для женщин и более 102 для мужчин;
ТГ более 1,79 ммоль/л;
ХС ЛПВП менее 1 ммоль/л (для мужчин), менее 1,3 ммоль/л для женщин;
АД более 130/85 мм рт. ст.;
гликемия натощак более 6,1 ммоль/л;
микроальбуминурия более 20 мкг/мин.

При наличии любых 3 симптомов из перечисленных выше можно говорить о наличии у пациента метаболического синдрома и риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.

По характеру течения, климактерический синдром (КС) у пациенток с ожирением и СД имеет некоторые особенности. В связи с избытком жировых отложений возрастает объем внегонадно синтезирующихся гормонов (эстрон из андростендиона и эстрадиол из тестостерона), создающих дополнительное «депо эстрогенов». С этим механизмом связано более позднее наступление менопаузы и более мягкое течение КС в сравнении с женщинами, имеющими нормальный вес. У пациенток с СД 2 типа начало климактерия приходится на возраст 47-54 лет; менопауза наступает в 53-55 лет; средняя продолжительность менструальной функции составляет 36-40 лет, а длительность климактерического синдрома – 3,5-4,5 года. У 80% больных выявляется средняя степень тяжести климактерического синдрома. При этом превалируют жалобы вегето-сосудистого характера, а степень тяжести ранних проявлений КС зависит от ИМТ. При ИМТ > 30 кг/м2 выраженность ранних проявлений минимальна (до 3-5 приливов в сутки). У 86% женщин с СД 2 типа на первый план выступают жалобы со стороны урогенитального тракта.

Однако на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль в развитии мочевых инфекций играют и снижение иммунитета, длительная глюкозурия, развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря, которые вызваны существующим СД. На второе место у женщин больных СД 2 типа выходят жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, выявляемые у 70% пациенток (11, 18). Еще одной особенностью является чрезвычайно редкое развитие остеопороза, что также связано с внегонадной продукцией эстрогенов и их протективным действием. Чаще верифицируется лишь остеопения, а степень выраженности остеопороза имеет обратную зависимость от ИМТ (24).

Урогенитальные нарушения встречаются у 90 % женщин с ожирением и СД. Однако наличие острых жалоб со стороны вышеуказанной системы обычно свидетельствует о «диабетическом вульвите», возникающим остро и являющимся маркером декомпенсированного течения диабета (14).

Проблема климактерического синдрома у пациенток с сахарным диабетом и ожирением заключается не только в развитии клинических проявлений эстрогенного дефицита, но и в значительном прогрессировании уже существующих метаболических нарушений, развившихся в связи с хронической гипергликемией, инсулинорезистентностью и абдоминальным ожирением (5, 20).

У больных СД 1 типа выявляется несколько иная картина проявлений менопаузального синдрома. Во-первых, начало СД 1 типа в молодом возрасте, прогрессирование его осложнений приводят к более раннему наступлению менопаузы: средний возраст наступления менопаузы – 45 лет. Во-вторых, вазомоторные проявления КС у 60% женщин больных СД 1 типа маскируют картину ночных гипогликемических состояний. Поэтому при предъявлении женщиной жалоб на потливость, приливы жара, особенно в ночное время, необходимо проводить дифференциальную диагностику вазомоторных проявлений КС с гипогликемией (23).

На первое место у женщин больных СД 1 типа выступают жалобы со стороны сердечно-сосудистой системы, обусловленные наличием основного заболевания. Одновременно с этим у 97% женщин отмечены нарушения со стороны урогенитального тракта. Это обусловлено наличием «диабетического вульвовагинита», возникающего как следствие декомпенсации основного заболевания и являющегося ранним маркером плохой компенсации углеводного обмена. Кроме того, для пациенток с СД 1 типа характерно развитие остеопороза, так как минеральная плотность костей у этих пациенток не достигает должной к 25 годам, а избыточная масса тела редко сочетается с СД 1 типа (13).

Возможности заместительной гормональной терапии у пациенток с сахарным диабетом и ожирением

В настоящее время СД как заболевание не является абсолютным противопоказанием к проведению ЗГТ. Однако выделены состояния, наличие которых является препятствием для проведения ЗГТ у женщин с СД и ожирением. Среди них (6):

декомпенсация СД и/или отсутствие навыков самоконтроля гликемии;
выраженность сосудистых осложнений СД: (диабетическая ретинопатия III степени (пролиферативная); диабетическая нефропатия (на стадии протеинурии, ХПН);
наличие в анамнезе инфарктов миокарда, нарушений мозгового кровообращения.

Всем пациенткам перед назначением ЗГТ проводится рутинное клинико-лабораторное обследование, которое включает (2, 16, 22):

изучение анамнеза с учетом противопоказаний к проведению ЗГТ;
ультразвуковое исследование органов малого таза;
исследование молочных желез (осмотр и пальпация), маммография;
мазок на онкоцитологию;
измерение АД, ИМТ, отношения ОТ/ОБ;
оценка уровней липидного профиля;
оценка факторов коагуляции;
измерение уровня гликированного гемоглобина (HbA1c%);
исследование показателей гликемического профиля (пероральный глюкозотолерантный тест);
консультация с окулистом, невропатологом, нефрологом.

После подбора препаратов на фоне проводимой терапии необходимо проводить динамическое диспансерное наблюдение, включающее:

контроль уровня АД каждые 3 месяца;
УЗИ органов малого таза и маммография – один раз в год;
определение уровня гликированного гемоглобина (1 раз в 3-5 месяцев);
самоконтроль уровня гликемии;
оценка ИМТ, отношения ОТ/ОБ;
консультация эндокринолога и офтальмолога.

Принципы подбора препарата для ЗГТ у пациенток с СД и ожирением не отличаются от общих. В роли эстрогенного компонента ЗГТ применяются натуральные эстрогены (эстрадиола валерата или 17-β-эстрадиола), средняя суточная доза которых составляет 2 мг. При наличии интактной матки обязательным является применение гестагенного компонента в циклическом или непрерывном режиме (15).

Все используемые для ЗГТ гестагены принято подразделять на 2 основные подгруппы: это натуральный человеческий прогестерон и синтетические производные гестагена – прогестины. Препараты для ЗГТ содержат различные синтетические прогестагены: производные прогестерона (С21-гестагены) и производные тестостерона (С19-гестагены). Поскольку у пациенток с СД всегда присутствует и инсулинорезистентность, и гиперинсулинемия, и гиперандрогения, – препаратами выбора для них являются натуральный прогестерон (микронизированный прогестерон). По влиянию на метаболизм глюкозы и инсулина микронизированный прогестерон признан практически нейтральным средством и не влияет на развитие инсулинорезистентности (17).

Для эстрогенного компонента существует 2 основных пути введения – пероральный и парентеральный. При пероральном введении эстрогены частично превращаются в ЖКТ в эстрон и подвергаются первичному метаболизму в печени, что обусловливает их назначение в сверхфизиологических дозах. При парентеральном введении эстрогены достигают органов-мишеней без первичного метаболизма в печени, что позволяет снизить используемую дозу препарата. Кроме того, парентеральное введение эстрогенов не влияет на показатели толерантности к глюкозе, не оказывает значимого влияния на липидный спектр крови и не влияет на массу тела (8). Необходимо помнить, что эстрогены обладают гипергликемизирующим эффектом, который зависит от дозы и длительности их применения.

Для женщин, больных СД 2 типа и не имеющих избыточного веса или ожирения в период перименопаузы, возможно применение пероральных форм ЗГТ. Препаратами выбора являются Трисеквенс и Фемостон. В фазе постменопаузы для непрерывной комбинированной терапии используются препараты Клиогест, Тиболон.

При использовании монофазных пероральных препаратов с самого начала терапии необходимо увеличить дозу базальных инсулинов на 2-4 ед./сут. При использовании двух- или трехфазных препаратов увеличение доз инсулина проводится лишь в дни, соответствующие приему прогестагенового компонента. Только 30% больных нуждаются в подобной коррекции инсулинотерапии.

У женщин, перенесших гистерэктомию, с целью ЗГТ назначается монотерапия эстрогенами, включающая применение 17-β-эстрадиола в виде геля Эстрожель (Besins Healthcare, Бельгия) и Эстрофем (Novo Nordisk, Дания).

У женщин, больных СД 2 типа в сочетании с ожирением, необходимо использовать парентеральный путь введения половых стероидов.

Эндогенный микронизированный натуральный прогестерон (Утрожестан®, Besins Healthcare, Бельгия) не взаимодействует с эстрогеном и может использоваться как перорально, так и парентерально (интравагинально) (10).

Часто наблюдаемый при ожирении жировой гепатоз печени обусловливает большую эффективность использования трансдермальных эстрогенов в сочетании с натуральным микронизированным прогестероном. Для этих целей полностью подходят комбинации препаратов Эстрожель и Утрожестан®.

Для пациенток с гистерэктомией и климактерическим синдромом проводится: монотерапия эстрогенами – Эстрожель, Эстрофем. При наличии матки необходимым является добавление прогестагенного компонента: Утрожестан® 100 мг во влагалище на ночь + Эстрожель утром в циклическом режиме (1-14 день Эстрожель, с 14-го к Эстрожелю добавляются капсулы Утрожестан® на 10 дней). С 25-го дня прекращается применение препаратов на 5-6 дней, во время которого возникает менструальноподобная реакция.

В периоде постменопаузы используется комбинация: Эстрожель утром + Утрожестан® 100 мг на ночь в непрерывном режиме.

При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у женщин, больных СД в фазе постменопаузы, целесообразно использовать препараты, включающие в свой состав эстриол в виде вагинального крема (1 мг) и свечей (0,5 мг).

У женщин с СД 1 типа ЗГТ чаще всего проводится в краткосрочном режиме (не более 6 месяцев) с целью купирования ранних и средневременных проявлений КС. Однако при необходимости длительного применения ЗГТ для пациенток с СД 1 типа препаратами выбора являются парентеральные формы гормонов (7).

Таким образом, при решении вопроса о целесообразности проведения заместительной гормональной терапии пациенткам с СД и ожирением необходимо учитывать следующие моменты:

назначать препараты в минимально возможной дозировке;
отдавать предпочтение парентеральному (чрескожное, интравагинальное) введению препаратов;
при использовании гестагенного компонента ЗГТ делать выбор в пользу метаболически инертного препарата – микронизированный прогестерон;
у женщин с ИМТ более 40 кг/м2 ЗГТ проводят только после снижения веса как минимум на 10 % от исходного;
на фоне парентерального введения препаратов для ЗГТ не отмечается увеличения веса у пациенток с нормальной исходной массой тела и ожирением.

Источник