Актуальные вопросы по сахарному диабету

Важнейшей проблемой современной диабетологии является разработка новых, более эффективных способов профилактики и терапии СД 2 типа, призванных сократить темпы роста численности больных в популяции, а также значительно уменьшить риск развития микро– и макрососудистых осложнений, полиневропатии, увеличить продолжительность жизни больных и минимизировать социально–экономические потери. Опираясь на данные ретроспективного анализа множества крупномасштабных, международных исследований в области диабета, констатируется необходимость эффективного многофакторного управления многочисленными нарушениями, развивающимися при СД 2 типа, что связано с большими объективными и субъективными сложностями. Отмечаются новые акценты и цели коррекции метаболических и сосудистых отклонений, пересматривается понимание роли патогенетических факторов болезни, подчеркивается приоритетность многопланового интервенционного подхода. Современная тактика ведения больных СД 2 типа должна базироваться на глубоком понимании механизмов его развития с целью коррекции ключевых патогенетических дефектов, на достижении раннего, жесткого и, одновременно, безопасного гликемического контроля, а также длительной коррекции метаболических и сосудистых отклонений.

Основным клиническим нарушением, свойственным СД, является гипергликемия, которая приобретает хронический характер и оказывает токсическое, по­вреждающее воздействие на многочисленные тка­ни–мишени. Исследования последних лет показали важнейшую и, возможно, решающую роль вариабельности суточной гипергликемии в развитии патологических изменений не только в микроциркуляторном русле, на уровне капилляров, но и в формировании патологических процессов в магистральных сосудах и миокарде. Необходимо подчеркнуть, что СД 2 типа характеризуется двумя фундаментальными дефектами: инсулинорезистентностью (ИР) на уровне печени, жировой и мышечной тканей и дисфункцией β–клеток поджелудочной железы. Длительно существующая и прогрессирующая ИР составляет патофизиологический фундамент для гиперинсулинемии и последующей декомпенсации секреторной активности β–клеток поджелудочной железы, появления гипергликемии как натощак, так и постпрандиально. Следует отметить, что большое значение имеет скорость и выраженность снижения массы функционирующих β–клеток, это определяет тяжесть заболевания, характер гипергликемии, выбор медикаментозной коррекции. В целом диапазон колебания уровней глюкозы крови зависит от количества и вида пищи, адекватного инсулинсекреторного ответа поджелудочной железы и лишь вторично – от тканевой чувствительности к инсулину. Так, мониторирование суточной гликемии у больных СД 2 типа показало увеличение на 38% постпрандиальных уровней глюкозы в кровотоке после завтрака, обеда и ужина по сравнению с аналогичными показателями в группе здоровых лиц. Причем длительность каждого колебания постпрандиального уровня гликемии составляла более 240 минут, а общая продолжительность около 13 часов за день. Значит, показатели постпрандиальной гипергликемии являются важнейшим компонентом общего метаболизма и оказывают очень существенное влияние на состояние организма.

Значимость уровней глюкозы крови в первую очередь определяется феноменом «глюкозотоксичности», который на сегодняшний день подразделяется на острый и хронический, а его влияние рассматривается ши­ре, чем просто деструктивное воздействие на b–клетки поджелудочной железы. «Глюкозотоксич­ность» ответственна за прогрессирование СД 2 типа, она замыкает порочный круг нарушений, свойственных этому заболеванию. В последнее время очень часто обсуждается роль вариабельности гипергликемического профиля в патогенезе поздних осложнений и повышении сердечно–сосудистой и цереброваскулярной заболеваемости, развитии ишемической болезни сердца. Боль­шинство так называемых сердечно–сосу­дистых факторов риска у больных СД 2 типа напрямую связаны с повышением гликемии натощак и после приема пищи. Гипергликемия вносит существенный вклад в образование атеросклеротических бляшек на всех этапах. Атерогенные изменения липидного профиля напрямую коррелируют с повышением уровней глюкозы крови, они умножаются в постпрандиальном состоянии. Уровни триглицеридов, процессы окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) также тесно связаны с гипергликемией и, в свою очередь, снижаются при ее нормализации. В равной степени отмечается прямая зависимость между выраженностью гипергликемии и повышением факторов свертываемости крови и активности тромбина при СД 2 типа. И, наконец, существуют убедительные доказательства того, что гипергликемия может самостоятельно вызывать эндотелиальную дисфункцию, а также повышать показатели артериального давления как у лиц с нарушенной толерантностью к глюкозе (НТГ), так и у больных СД 2 типа. В последние годы оксидативный стресс и эндотелиальная дисфункция были признаны наиболее значительным патофизиологическим звеном между сердечно–со­судистыми заболеваниями и СД 2 типа. Специфические изменения сосудистой стенки, безусловно, напрямую зависят от длительности и выраженности хронической гипергликемии и ее пиковых значений, а ее адекватный контроль путем коррекции ин­сулиновой секреции и ИР является необходимым условием для предотвращения развития сердечно–сосудистых заболеваний, улучшения прогноза и ка­че­ства жизни больных.

Итак, современные проблемы управления СД 2 типа приобретают новый характер, ставятся задачи достижения более раннего и жесткого гликемического контроля, снижения постпрандиальных пиков и гипогликемических эпизодов, нормализации вариабельности гликемического профиля, уменьшения ИР. Современное медикаментозное противодиабетическое лечение должно быть не только безопасным и эффективным – оно призвано замедлять темпы прогрессирования заболевания и даже восстанавливать массу функционирующих b–клеток и т.д. Для выполнения поставленных задач предлагаются определенные тактические подходы. Первое – это частый контроль уровня НВА1с (1 раз в 3 месяца) и незамедлительная интенсификация лечения в зависимости от полученного результата. Согласно рекомендациям Американской диабетической ассо­циа­ции и Российского Федерального руководства целевым зна­чением HbA1c для больных СД 2 типа является уровень менее 7%. Однако подчеркивается необходимость индивидуализации целевого значения НВА1с и важность максимального, но безопасного (без эпизодов гипогликемии) приближения его к диапазону нормы (4–6%). Более низкие целевые параметры гликемического контроля могут предназначаться лишь для части пациентов, с небольшой длительностью СД 2 типа, большим ожиданием продолжительности жизни, при отсутствии значимых сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ). Эта категория больных СД 2 типа может получить дополнительные микроваскулярные преимущества от достижения более низкого целевого уровня HbA1c <7%. Другая часть пациентов, в анамнезе которых отмечаются тяжелые или частые гипогликемические реакции, с ограниченными ожиданиями продолжительности жизни, большой длительностью СД, с микро– и макрососудистыми осложнениями, напротив, могут получить пользу от менее жесткого целевого уровня HbA1c – (м.б.>7%). Баланс между по­тен­циальными преимуществами и возможными рисками жесткого гликемического контроля, а также интенсификации лечения должен определяться в каждом конкретном случае. Кроме того, подчеркивается роль самоконтроля показателей глюкозы плазмы натощак (не выше 5,5 ммоль/л) и постпрандиально (ниже 7,5 ммоль/л).

Второе – это ранний переход на комбинированную терапию. Хорошо известно, что первым шагом в лечении СД 2 типа являются мероприятия по изменению образа жизни, направленные на изменение пищевого поведения, повышение уровня физической активности, снижение массы тела. Наряду с этим признана необходимость одновременного присоединения метформина при отсутствии противопоказаний или значимых побочных эффектов. Ставится задача одновременной, ранней коррекции всех патогенетически значимых дефектов СД 2 типа, наравне с метаболическим контролем, с целью снижения темпов прогресса основного заболевания. Вид выбранной противодиабетической монотерапии во многом определяет динамику этих важных аспектов. Так, крупное 5–летнее исследование ADOPT четко изучило все преимущества и недостатки длительной монотерапии различными пероральными, сахароснижающими препаратами (ПСП) – росиглитазоном (Авандия), метформином и глибенкламидом. Оказалось, что в среднем росиглитазон (Авандия) обеспечивал успешный целевой контроль СД 2 типа, согласно уровню НВА1с на 2 года дольше, по сравнению с глибенкламидом и на 1 год по сравнению с метформином. В дополнение к этому были выявлены различия по влиянию указанных препаратов на секреторную активность b–клеток и их чувствительность к глюкозному стимулу. Следует подчеркнуть, что именно этот дефект рассматривается в качестве ключевой причины прогрессирования СД 2 типа и усиления гипергликемии. Темпы снижения функциональных способностей b–клеток на фоне росиглитазона (Авандии) составлял 2% в год, в то время как на фоне терапии метформином этот показатель был 3%, а глибенкламидом – 6% в год. Несомненно, способность сохранять секреторную функцию b–клеток, является очень существенным преимуществом. К сожалению, любые ПСП не обладают способностью воздействовать на все ключевые звенья патогенеза СД 2 типа. Возможности обеспечивать долгосрочный контроль уровня глюкозы в крови на должном уровне ограничены, и возникает потребность в комбинированной терапии.

Третье – это четкое выполнение пациентом рекомендаций врача, систематический прием препаратов без пропусков и перерывов, то, что называют комплаентно­стью. Результаты исследований свидетельствуют о том, что значительная часть больных СД допускает нарушения в приеме ПСП, демонстрируя неудовлетворительный уровень приверженности лечению – от 31 до 60%. По обобщенным данным Cramer J.A. и соавторов, лишь 58% больных СД принимают ПСП регулярно (более 80% дней в году). Кроме этого, достаточно распространенным является полное прекращение медикаментозной терапии по собственной инициативе больного (8–16% случаев). Изучение основных причин невыполнения врачебных рекомендаций показало, что лишь часть из них имеют отношение к пациенту: социальное и финансовое положение, недостаточное понимание важности для здоровья, предубеждения в отношении лечения, и т.д. Другие факторы заключаются в длительном, хроническом течении заболевания, и не­об­ходимости пожизненного лечения, характеристиках ис­пользуемого лекарственного средства, пути введения, сложности режима дозирования, реальных или предполагаемых побочных эффектах и т.д. Следо­ва­тель­но, нужны фиксированные комбинации.

Предлагаемые на сегодняшний день современные алгоритмы ведения больных СД 2 типа учитывают все указанные потребности. Выбор конкретной комбинации медикаментозных средств базируется на оценке выраженности и длительности гипергликемии, уровня НВА1с, наличия диабетических осложнений в органах–ми­шенях. Кроме того, важно учитывать наличие висцерального ожирения, сопутствующие заболевания, возраст, предпочтения и мотивацию больного. На выбор способа лечения влияет переносимость лекарственной терапии, выраженность побочных эффектов, риск развития гипогликемий и соблюдение пищевых рекомендаций. Необходимо помнить и о важности соблюдения сроков (3 месяца) безопасного достижения всех целей терапии СД 2 типа. Все больше это обусловливает раннее применение современных комбинированных препаратов и многофакторное воздействие на сосудистые и метаболические нарушения.

Одним из таких средств, зарегистрированных в России, является Авандамет, представляющий собой фиксированную комбинацию росиглитазона (Авандии) с метформином. Авандамет высоко эффективен и безопасен, может применяться независимо от приема пищи и не вызывает гипогликемических реакций. Авандамет доступен в нескольких дозировках: 1 мг Авандии + 500 мг метформина (1/500 мг), 2 мг Авандии + 500 мг метформина (2/500 мг), 2 мг Авандии + 1000 мг метформина (2/1000 мг) и 4 мг Авандии + 1000 мг метформина (4/1000 мг), что позволит легко подобрать необходимую суточную дозу с учетом индивидуальных особенностей каждого больного. Особенно важно, что по сахароснижающей эффективности, которая в первую очередь оценивалась по уровню НВА1с, Авандамет был абсолютно сопоставим с раздельной комбинацией препаратов сульфонилмочевины и метформина. Однако снижение НВА1с у больных, получавших Авандамет, сопровождалось статистически значимым улучшением функции b–клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствовали биохимические маркеры и расчетные индексы, через 52 недели терапии. Было установлено, что применение Авандамета может позволить добиться целевых уровней НВА1с менее 7% почти у 77% больных, что крайне заманчиво. При этом эпизоды гипогликемии отмечались в пять раз реже при терапии Авандаметом по сравненнию с комбинацией сульфонилмочевины  и метформина. Все основные параметры липидного обмена (уровней триглицеридов, липопротеидов низкой плотности, общего холестерина) могут оставаться без изменения или характеризоваться незначительной динамикой на фоне лечения Авандаметом, однако уровень свободных жирных кислот статистически значимо снижается, что уменьшает выраженность липотоксичного действия. Параметры амбулаторного уровня диастолического артериального давления и важнейших кардиоваскулярных маркеров, таких как высокочувствительный СРБ и РАI–1, статистически достоверно снижались в группе Авандамета, что также благоприятно для сосудистого русла. Особенно следует подчеркнуть необходимость контроля периферических отеков, которые являются достаточно редким побочным эффектом, но показанием для отмены препарата. Перед на­зна­чением Авандамета необходимо тщательно об­сле­довать пациента в отношении сердечной недостаточности и учесть все противопоказания.

Следуя современным международным рекомендациям и выполняя требования по подбору адекватной и эффективной гипогликемизирующей терапии, мы сможем улучшить результаты лечения и добиться лучших отдаленных исходов.

Данная статья опубликована
при финансовой поддержке компании GlaxoSmithKline